1. Bezeichnung der Arzneimittel

Carvedilol Atid 3,125 mg Tabletten

Carvedilol Atid 6,25 mg Tabletten

Carvedilol Atid 12,5 mg Tabletten

Carvedilol Atid 25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Carvedilol

Carvedilol Atid 3,125 mg

1 Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.

Carvedilol Atid 6,25 mg

1 Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.

Carvedilol Atid 12,5 mg

1 Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.

Carvedilol Atid 25 mg

1 Tablette enthält 25 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Carvedilol Atid 3,125 mg

marmorierte, rosa, flache, runde, symmetrische Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm

Carvedilol Atid 6,25 mg

weiße bis fast weiße, flache, halbierbare, runde, symmetrische einheitlich gefärbte Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm

Carvedilol Atid 12,5 mg

weiße bis fast weiße, flache, halbierbare, runde, symmetrische, einheitlich gefärbte Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm

Carvedilol Atid 25 mg

weiße bis fast weiße, flache, halbierbare, runde, symmetrische, einheitlich gefärbte Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Carvedilol Atid 3,125 mg

Carvedilol Atid 6,25 mg

Stabile chronische Herzinsuffizienz aller Schweregrade, ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs - zusätzlich zu Diuretika und ACE-Hemmern und optional Digitalis.

Carvedilol Atid 12,5 mg

Carvedilol Atid 25 mg

• essentielle Hypertonie

• chronisch stabile Angina pectoris

• stabile chronische Herzinsuffizienz aller Schweregrade, ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs - zusätzlich zu Diuretika und ACE-Hemmern und optional Digitalis

__________________________________________Die für Carvedilol Atid gemachten Angaben gelten für Carvedilol Atid 3,125 mg / 6,25 mg / 12,5 mg / 25 mg.

Hinweis (zum Einsatz bei chronischer Herz­insuffizienz):

Die Carvedilol Atid 3,125 mg Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d. h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedilol Atid 3,125 mg zumindest für vier Wochen stabil gewesen sein.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Essentielle Hypertonie

Die Therapie sollte mit 12,5 mg Carvedilol an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach kann mit 25 mg Carvedilol einmal täglich weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen genügt 25 mg Carvedilol pro Tag.

Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 14 Tagen auf 2 x 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, erhöht werden.

Eine Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tages­menge von 50 mg Carvedilol darf nicht über­schritten werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Die Therapie sollte mit 2 x 12,5 mg Carvedilol an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach sollte mit 2 x 25 mg Carvedilol täglich weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen genügen 2 x 25 mg Carvedilol über den Tag verteilt. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 14 Tagen auf 2 x 50 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, erhöht werden.

Chronische Herzinsuffizienz

Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg Carvedilol über zwei Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte die Dosis in Intervallen von jeweils mindestens zwei Wochen auf 2 x 6,25 mg Carvedilol, dann 2 x 12,5 mg und danach auf 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag erhöht werden. Dabei sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Die minimal effektive Dosierung beträgt zweimal täglich 6,25 mg Carvedilol. Die maximale Dosierung beträgt in der Regel 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag. Nur bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz mit einem Körper­gewicht über 85 kg kann unter intensiver Überwachung des Patienten vorsichtig versucht werden, die Dosierung auf maximal 2 x 50 mg Carvedilol pro Tag zu erhöhen.

Die Dosis von Carvedilol Atid darf nur erhöht werden, wenn der klinische Zustand zufrieden stellend und stabil ist, d. h. wenn keine Symptome hinsichtlich Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder klinisch relevante Nebenwirkungen - insbesondere solche, die aus einer Vasodilatation (z. B. Blutdruckabfall, Schwindel) resultieren - bestehen. Vor jeder Dosissteigerung sind die Patienten daher insbesondere im Hinblick auf die o. g. Symptome zu untersuchen. Des Weiteren müssen vor allem während der Therapieeinstellung (Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis) häufig und regelmäßig ärztliche Untersuchungen (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) erfolgen. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz-Symptomatik bzw. Nebenwirkungen aufgrund der durch Carvedilol Atid vermittelten Vasodilatation treten oft nur vorübergehend auf und sollten durch eine vorübergehende Reduktion - oder gegebenenfalls Absetzen von Carvedilol Atid - behandelt werden. Ist aber die Symptomatik vorrangig durch Flüssigkeitsretention bedingt, kann zunächst die Diuretika-Dosis erhöht werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis muss für jeden Patienten individuell unter strenger ärztlicher Überwachung ermittelt werden. Die Langzeittherapie sollte dann mit der jeweils höchsten vertragenen Dosierung erfolgen.

Falls die Therapie mit Carvedilol Atid länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, soll die Therapie mit 3,125 mg - zweimal pro Tag über 2 Wochen - wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise individuelle Einstellung - wie oben angegeben - erfolgen.

Dosierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Herzinsuffizienz allein ist keine Dosisanpassung von Carvedilol Atid erforderlich.

Dosierung bei älteren Patienten

Bei essentieller Hypertonie

Zu Therapiebeginn werden auch für ältere Patienten täglich 12,5 mg Carvedilol empfohlen. Mit dieser Dosierung konnte bei einigen Patienten auch in der Langzeitbehandlung eine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht werden. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens 14 Tagen bis auf die Maximaldosen (Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tageshöchstmenge von 50 mg Carvedilol) erhöht werden.

Bei chronisch stabiler Angina pectoris

Bei älteren Patienten sollte die Dosis von 2 x 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, nicht überschritten werden.

Allgemeine Hinweise zur Anwendung

Die Tabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Es wird empfohlen, Carvedilol Atid zusammen mit den Mahlzeiten einzunehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird (und somit möglicherweise orthostatische Effekte vermindert werden können). Die Behandlung mit Carvedilol Atid ist in der Regel eine Langzeittherapie und soll - wenn möglich - nicht abrupt abgesetzt, sondern über 1 bis 2 Wochen ausschleichend beendet werden.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen vor. Carvedilol Atid sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Carvedilol Atid darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Carvedi­lol bzw. den sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels

• kardiogenem Schock

• dekompensierter Herzinsuffizienz

• akuter Lungenembolie

• Prinzmetal Angina

• Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg),

• Bradykardie (Patienten, die wegen Herzinsuffizienz mit Carvedilol Atid behandelt werden, sollten eine Ruheherzfrequenz 65/min haben)

• AV-Block II. oder III. Grades, Sinus­knotensyndrom, sinuatrialem Block (Ausnahme: Schrittmacher-Therapie)

• Cor pulmonale

• Asthma bronchiale oder sonstigen Atemwegserkrankungen mit broncho­spastischer Komponente (z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung)

• unbehandeltem Phäochromozytom

• klinisch relevanten Leberfunktionsstö­rungen

• metabolischer Azidose

• gleichzeitiger Therapie mit MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)

• gleichzeitiger i.v. Therapie mit Verapa­mil, Diltiazem oder anderen Antiarrhyth­mika

• während der Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Carvedilol Atid kann bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-) Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese - falls möglich - gegebenenfalls vor Beginn der Carvedilol Atid Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.

Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, soll Carvedilol Atid nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, kompletten Schenkelblockbildern, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie gleichzeitiger Therapie mit ₁-Rezeptor-antagonisten oder ₂-Rezeptoragonisten.

Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender -Rezeptorenblockade mit -Rezeptorenblockern therapiert werden. Da für Carvedilol Atid keine entsprechenden Therapieerfahrungen vorliegen, sollte es bei Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden.

Sollten - in begründeten Ausnahmefällen - Carvedilol Atid und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst dann stufenweise abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Behandlung mit Carvedilol Atid beendet worden ist.

Da für die Anwendung von Carvedilol Atid bei Patienten mit instabiler Angina pectoris nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte es bei dieser Symptomatik nur mit Vorsicht angewendet werden.

Da nicht auszuschließen ist, dass ein plötzliches Absetzen von Carvedilol Atid - insbesondere bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris oder solchen mit ischämiebedingter Herzinsuffizienz - gehäufte und/oder intensivere Angina-pectoris-Anfälle, selten auch Herzinfarkte sowie kurzfristig übermäßige, abrupte Blutdruckanstiege verursachen kann, sollte die Behandlung mit Carvedilol Atid nicht abrupt beendet werden. Es empfiehlt sich eine schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen. Falls notwendig, sollte gleichzeitig eine antianginöse Ersatztherapie eingeleitet werden, um einer Verschlechterung der Angina pectoris vorzubeugen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Carvedilol Atid soll grundsätzlich immer zusätzlich zu der Herzinsuffizienz-Standardtherapie - bestehend aus Diuretika, Digitalis, ACE-Hemmern und/oder anderen Vasodilatatoren - eingesetzt werden. Die Carvedilol Atid Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d. h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedilol Atid zumindest für vier Wochen stabil sein.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III), Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. hoch dosierte Diuretika-Therapie), aber auch bei Älteren ( 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck (z. B. systolisch < 100 mmHg) kann es nach Gabe der ersten Carvedilol Atid Dosis, aber auch bei Dosissteigerung zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Demzufolge sollen diese Patienten nach Gabe der ersten Carvedilol Atid Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung ca. 2 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Insbesondere zu Therapiebeginn kann es bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Verschlechterung der Symptomatik, insbesondere zu einer verstärkten Flüssigkeitsretention, kommen, sodass zunächst versucht werden kann, die Diuretika-Dosis zu erhöhen. Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Carvedilol Atid Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Carvedilol Atid (vorübergehend) zu unterbrechen.

Da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken, ist bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden erhöhte Vorsicht geboten.

Bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzkrankheit oder generalisierten Gefäßerkrankungen oder an Niereninsuffizienz leiden, kann unter Behandlung mit Carvedilol Atid eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten, die zumeist reversibel ist. Deshalb muss bei Patienten mit diesen Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Einstellung der Carvedilol Atid Therapie häufig kontrolliert werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion soll die Carvedilol Atid Dosierung reduziert oder gegebenenfalls die Therapie abgesetzt werden.

Carvedilol Atid sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern können. Bei Patienten mit Raynaud-Krankheit kann es zu einer Verstärkung der Symptomatik kommen.

Carvedilol Atid kann eine Bradykardie verursachen. In der Regel sollte die Dosis von Carvedilol Atid reduziert werden, wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt.

Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollte Carvedilol Atid mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol Atid und Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus (EKG, insbesondere bei Verapamil oder Diltiazem) angezeigt, da es verstärkt zu Blutdruckabfall, Bradykardie und/oder Herzrhythmusstörungen kommen kann.

Bei einer Narkose ist die Addition des negativ inotropen Effektes und der blutdrucksenkenden Wirkung von Carvedilol Atid und einigen Anästhetika und Narkotika zu beachten.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten notwendig, da frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder verzögert werden können. Bei Patienten, die gleichzeitig an Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus leiden, kann die Anwendung von Carvedilol Atid mit einer Verschlechterung der Blutglucose-Einstellung verbunden sein. Deshalb muss bei diesen Patienten die Blutglucose-Konzentration zu Beginn der Behandlung bzw. bei Veränderung der Carvedilol Atid Dosierung regelmäßig kontrolliert werden. Die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Auch bei strengem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich.

Carvedilol Atid kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Anwendung von ß-blockierenden Substanzen wegen der Gefahr von überschießenden anaphylaktischen Reaktionen besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln mit -blockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Kontaktlinsenträgern ist die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses in Betracht zu ziehen.

Die Anwendung von Carvedilol Atid 3,125 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für Carvedilol Atid liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential (siehe Abschnitt 5.3).

Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hyperthermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Daher sollte Carvedilol Atid in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potentiale Risiko für den Feten bzw. das Neugeborene rechtfertigt.

Die Behandlung mit Betablockern sollte 72 - 48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48 - 72 Lebensstunden überwacht werden.

Carvedilol ist lipophil. Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden und dort akkumulieren. Es muss daher im Fall einer Behandlung mit Carvedilol Atid abgestillt werden. Carvedilol Atid ist in der Stillzeit kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 10 %

Häufig: ≥ 1 %, < 10 %

Gelegentlich: ≥ 0,1 %, < 1 %

Selten: ≥ 0,01 %, < 0,1 %

Sehr selten: < 0,01 %,

einschließlich Einzelfälle

Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz

Das mit der Anwendung von Carvedilol verbundene Nebenwirkungsprofil, das bei der Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz beobachtet wurde, entspricht dem bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie und der chronischen Angina pectoris Beobachteten. Bitte beachten Sie daher auch die bei dieser Patientengruppe in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen, die unter dem Titel “Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris” aufgelistet sind. Die Inzidenz der Nebenwirkungen ist bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz jedoch etwas höher.

Die Erfahrungen aus der Routineanwendung stimmen mit dem aus klinischen Studien bekannten Nebenwirkungsprofil überein.

Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei herzinsuffizienten Patienten

Nebenwirkungen, die bei herzinsuffizienten Patienten in klinischen Studien auftraten und bei Patienten unter Placebo weniger häufig gesehen wurden, sind in nachstehender Auflistung aufgeführt.

Blut- und Lymphsystem

Selten: Thrombozytopenie.

Sehr selten: Leukopenie.

Stoffwechsel

Häufig: Gewichtszunahme, Hyper­cholesterinämie, Hypergly­kämie, Hypoglykämie und Verschlechterung der Blut­glucoseregulationsmecha­nismen (bei Patienten mit Diabetes mellitus) (siehe Abschnitt 4.4).

Zentrales und peripheres Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel*,

Kopfschmerzen* (norma­lerweise schwach ausge­prägt) und Asthenie (inklu­sive Erschöpfung).

Augen

Häufig: Sehstörungen.

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Bradykardie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Ödeme (inklusive genera­lisierte Ödeme, Ödeme in den abhängigen Partien, periphere und genitale Ödeme, Beinödeme, Hypervolämie und Flüssigkeitsretention).

Gelegentlich: Synkopen (inklusive Prä­synkopen), totaler AV-Block und Verschlechte­rung einer Herzinsuffizienz vor allem während der Titrationsphase.

Nieren und ableitende Harnwege

Selten: Bei Patienten mit generali­sierter Gefäßerkrankung und/oder Niereninsuffizienz kann es zu abnormaler Nierenfunktion und Nieren­versagen kommen.

Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Diarrhöe und Erbrechen.

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herz­insuffizienz ist die Häufigkeit der Neben­wirkungen nicht dosisabhängig.

Die Herzkontraktilität kann bei der Dosis­einstellung vermindert sein, dies ist jedoch selten.

*Diese Reaktionen treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten mit Hypertonie und chronisch stabiler Angina pectoris

Das mit der Anwendung von Carvedilol verbundene Nebenwirkungsprofil, das bei der Behandlung der Hypertonie und der chronischen Angina pectoris beobachtet wurde, entspricht dem bei der Behandlung der chronisch stabilen Herzinsuffizienz Beobachteten. Bitte beachten Sie daher auch die bei dieser Patientengruppe in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen, die unter dem Titel “Berichte über Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei herzinsuffizienten Patienten” aufgelistet sind. Die Inzidenz der Nebenwirkungen ist bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris jedoch etwas geringer.

Die Erfahrungen aus der Routineanwendung stimmen mit dem aus klinischen Studien bekannten Nebenwirkungsprofil überein.

Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Erhöhung von ALAT, ASAT und Gamma-GT, Thrombozytopenie und Leukopenie.

Psyche

Gelegentlich: Schlafstörungen und Alp­träume, Depressionen, Halluzinationen und Ver­wirrtheit.

Sehr selten: Psychosen.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Schwindel*,

Kopfschmerzen* und Mü­digkeit*.

Gelegentlich: Parästhesien.

Augen

Häufig: Verminderter Tränenfluss (besonders bei Kontakt­linsenträgern) und Augen­reizungen.

Gelegentlich: Sehstörungen.

Herz-Kreislauf-System

Häufig: Bradykardie* und orthosta­tische Hypotonie*.

Gelegentlich: Synkopen*, Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten, peri­phere Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer bestehenden intermittierenden Claudica­tio und von Raynauds Phänomenen), AV-Block, Angina-pectoris-Anfälle (in­klusive Brustschmerz), Symptome von Herzinsuffi­zienz und peripheres Ödem.

Respirationstrakt

Häufig: Asthma und Dyspnoe bei prädisponierten Patienten.

Selten: verstopfte Nase.

Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen und Diarrhöe.

Gelegentlich: Verstopfung und Erbre­chen.

Selten: Mundtrockenheit.

Bewegungsapparat

Häufig: Gliederschmerzen.

Nieren und ableitende Harnwege

Selten: Miktionsstörungen.

Fortpflanzungsorgane

Gelegentlich: Impotenz.

Haut und Unterhautzellgewebe

Gelegentlich: Hautreaktionen wie allergi­sches Exanthem, Derma­titis, Urtikaria und Pruritus. Psoriatische Hautläsionen können auftreten oder be­stehende Läsionen können sich verschlechtern.

Allgemein:

Sehr selten: allergische Reaktionen.

Insbesondere nicht-selektive Betablocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Blutglu­coseregulationsmechanismen können beein­trächtigt sein. Ebenso sind leichte Störungen des Glucosehaushaltes während der Behandlung mit Carvedilol möglich, jedoch nicht häufig.

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzin­suffizienz ist die Häufigkeit der Neben­wirkungen nicht dosisabhängig.

*Diese Reaktionen treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie kardiogenem Schock und Herz­stillstand kommen. Zusätzlich können Atem­beschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generali­sierte Krampfanfälle auftreten.

Therapie von Intoxikationen

Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.

Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.

Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

bei Bradykardie:

Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapie­refraktärer Bradykardie sollte eine Schritt­macher-Therapie erfolgen.

bei Hypotonie oder Schock:

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der -blockierende Effekt von Carvedilol Atid kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z. B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z. B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.

Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei konti­nuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.

Bei Bronchospasmus sollten ß-Sympatho­mimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die lang­same i.v. Gabe von Diazepam oder Clona­zepam.

Wichtiger Hinweis:

Bei schweren Intoxikationen mit Schock­symptomatik ist die Behandlung mit Gegen­mitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminations­halbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbin­dung, nicht dialysiert wird.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Alpha- und Betablocker

ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist eine nichtselektive -blockie­rende Substanz mit vasodilatierenden Eigen­schaften. Die Vasodilatation erfolgt primär aufgrund einer selektiven ₁-Rezeptoren­blockade. Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität und wirkt membranstabilisierend.

Carvedilol hat antioxidative Eigenschaften und kann die Wirkung freier Sauerstoff­radikale hemmen. Die antioxidativen Eigen­schaften von Carvedilol und seiner Metabo­liten wurden in In-vitro- und in In-vivo-Experimenten im Tiermodell und in-vitro an verschiedenen menschlichen Zelltypen sowie in klinischen Studien demonstriert.

Präklinische Untersuchungen weisen darauf hin, dass der 4-Hydroxyphenol-Metabolit eine etwa 13fach stärkere -blockierende Wirkung als Carvedilol besitzt. Drei aktive Metaboliten besitzen im Vergleich zu Carvedilol eine schwache vasodilatierende Wirkung, und gegenüber der Muttersubstanz ist ihre Konzentration etwa 10fach geringer. Außerdem weisen zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten ein extrem starkes, etwa 30- bis 80fach gegenüber Carvedilol erhöhtes, antioxidatives Potential auf.

Aufgrund der vasodilatierenden Eigenschaft reduziert Carvedilol den peripheren Gefäß­widerstand, und aufgrund der -Blockade wird die Plasma-Renin-Aktivität vermindert.

Klinische Studien zeigten folgende Ergebnisse für Carvedilol:

Bei hypertonen Patienten wird die Blutdruck­senkung nicht von einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes begleitet, und der periphere Blutfluss bleibt erhalten. Die Herzfrequenz wird mäßiggradig gesenkt. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben normalerweise unverändert. Carvedilol erhält das Schlagvolumen und reduziert den totalen peripheren Widerstand.

Carvedilol bewirkt bei Hypertonikern eine Erhöhung der Plasma-Norepinephrin-Kon­zentration.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wirkt Carvedilol antiischämisch und antiangi­nös. Studien zur hämodynamischen Akut­wirkung zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast.

Bei Patienten mit symptomatischer Herzin­suffizienz bewirkte Carvedilol günstige Effekte auf hämodynamische Parameter sowie eine Verbesserung der linksven­trikulären Ejektionsfraktion und eine Verringerung der Herzgröße. Des Weiteren bewirkte Carvedilol bei Patienten mit gering und mäßig ausgeprägter Herzinsuffizienz (entsprechend NYHA II und NYHA III), die aus ischämischer oder dilatativer Kardiomyo­pathie resultiert war, eine Verbesserung der Herzinsuffizienz-Symptomatik sowie eine Reduktion der Notwendigkeit von Hospitali­sierungen und tendenziell eine Zunahme der Überlebenszeit.

In einer großen internationalen doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Mor­talitätsstudie (COPERNICUS), wurde 2289 Patienten mit schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs, welche bereits eine optimierte Standardtherapie (z. B. mit Diure­tika, ACE-Hemmern, gegebenenfalls Digitalis und/oder Vasodilatatoren) erhielten, randomi­siert entweder Carvedilol (1156 Patienten) oder Placebo (1133 Patienten) verabreicht. Die Patienten litten an einer linksven­trikulären systolischen Dysfunktion mit einer mittleren Ejektionsfraktion von < 20 %. Die Gesamtmortalität bezogen auf 1 Jahr, lag in der Carvedilol-Gruppe mit 12,8 % um 35 % niedriger als in der Placebo-Gruppe mit 19,7 % (p = 0,00013). Der Vorteil in Bezug auf das Überleben von Patienten war unter Carvedilol-Therapie innerhalb aller unter­suchter Subpopulationen, wie z. B. Hoch­risikopatienten (EF < 20 %, häufige Rehospi­talisierung), konsistent. Am plötzlichen Herz­tod sind in der Carvedilol-Gruppe 41 % Patienten weniger (5,3 % versus 8,9 %) verstorben als in der Placebo-Gruppe.

Die kombinierten sekundären Endpunkte Mortalität oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Reduktion um 31 %), Mortalität oder kardiovaskuläre Hospitalisie­rung (Reduktion um 27 %) und Mortalität oder Hospitalisierung gleich welcher Ursache (Reduktion um 24 %), lagen in der Carvedilol-Gruppe alle signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (alle p < 0,00004).

Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen während der Studie war in der Carvedilol-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (39,0 % versus 45,4 %). Auch in der Titrationsphase fand sich in der Carvedilol-Gruppe keine häufigere Inzidenz der Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Carvedilol wird schnell resorbiert. Die maximale Serumkonzentration wird etwa nach 1 Stunde erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und erreichtem Serumspiegel. Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwa 98 bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungs­volumen beträgt etwa 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beim Menschen liegt bei ca. 25 %.

Metabolismus

Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig zu polaren und meist wasser­löslichen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe von Carvedilol ca. 60 bis 75 %. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit betablockierenden Wirkungen. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4´-Hydroxyphenol Metaboliten ca. 13mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die 3 aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Die Konzentratio­nen der 3 aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycar­bazol-Metaboliten von Carvedilol sind extrem starke Antioxitantien, welche eine 30- bis 80mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.

Bei Langsam-Metabolisierern kann die vasodilatierende Wirkkomponente verstärkt werden.

Elimination

Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär.

60 % einer Dosis erscheinen als Metaboliten in den Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form verschiedener Metaboliten über die Niere ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientenpopulationen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber­funktion erhöht sich die systemische Verfüg­barkeit aufgrund eines verringerten First-pass-Effektes etwa um das 4fache, und die Plasmaspiegel sind ca. 5fach höher als bei Lebergesunden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Hypertonie und mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz wurde zwar tendenziell eine Erhöhung der AUC-Werte im Vergleich zu Nierengesunden beobachtet, die Daten variierten aber sehr stark und über­lappten deutlich mit denen Nierengesunder. Die bisherigen Erfahrungen mit Carvedilol bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz ergaben, dass das Aus­maß einer Nierenfunktionseinschränkung in der Regel nur wenig Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol hatte.

Pädiatrische Patienten

Zur Pharmakokinetik bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Geriatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht beeinflusst. In einer Studie mit älteren Hypertoniepatienten zeigte sich kein abwei­chendes Nebenwirkungsprofil.

Die Carvedilol-Plasmaspiegel sind bei älteren Patienten etwa um 50% höher als bei jungen Patienten.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beim Menschen liegt bei ca. 25 %. Sie wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, nur die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert erreicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Standardtests ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder tumorerzeugendes Potenzial von Carvedilol.

Carvedilol zeigte in Embryotoxizitätsstudien an Ratte und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Es traten jedoch beim Kaninchen unterhalb maternal toxischer Dosierungen embryo-/fetotoxische Effekte und Fertilitäts­störungen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carvedilol Atid 3,125 mg

Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Eisen(III)oxid (E 172)

Carvedilol Atid 6,25 mg

Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid

Carvedilol Atid 12,5 mg

Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid

Carvedilol Atid 25 mg

Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung und trocken lagern.

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC Aluminium Blisterpackungen

Carvedilol Atid 3,125 mg

28 (N1), 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3)

Carvedilol Atid 6,25 mg

14 (N1), 28 (N1), 30 (N1), 50 (N2), 56 (N2), 100 (N3)

Carvedilol Atid 12,5 mg

28 (N1), 30 (N1), 50 (N2), 56 (N2), 100 (N3)

Carvedilol Atid 25 mg

30 (N1), 50 (N2), 56 (N2), 100 (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

DEXCEL^® PHARMA GmbH

Röntgenstraße 1

D - 63755 Alzenau

Tel.: (0 60 23) 94 80 - 0

Fax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. Zulassungsnummern

Carvedilol Atid 3,125 mg

64510.00.00

Carvedilol Atid 6,25 mg

64511.00.00

Carvedilol Atid 12,5 mg

64512.00.00

Carvedilol Atid 25 mg

64513.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Carvedilol Atid 3,125 mg

11. April 2007

Carvedilol Atid 6,25 mg

11. April 2007

Carvedilol Atid 12,5 mg

11. April 2007

Carvedilol Atid 25 mg

11. April 2007

10. Stand der Information

März 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig