Carvedilol Aurobindo 6,25 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg Filmtabletten Carvedilol Aurobindo 6,25 mg Filmtabletten Carvedilol Aurobindo 12,5 mg Filmtabletten Carvedilol Aurobindo 25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 28,625 mg LactoseMonohydrat und 0,625 mg Sucrose.
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 57,25 mg LactoseMonohydrat und 1,250 mg Sucrose.
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 114,5 mg LactoseMonohydrat und 2,5 mg Sucrose.
Carvedilol Aurobindo 25 mg Filmtabletten Jede Tablette enthält 25 mg Carvedilol.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 229 mg LactoseMonohydrat und 5 mg Sucrose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg Filmtabletten
Weiße bis grauweiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „E" auf der einen Seite und „01" auf der anderen Seite.
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg Filmtabletten
Weiße bis grauweiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „F57" auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg Filmtabletten
Weiße bis grauweiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „F58" auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Carvedilol Aurobindo 25 mg Filmtabletten
Weiße bis grauweiße, ovale Filmtabletten mit der Prägung „F59" auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- Essenzielle Hypertonie
- Chronisch stabile Angina pectoris
- Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Dosierung
Essenzielle Hypertonie
Carvedilol Aurobindo kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, vor allem Thiaziddiuretika, angewendet werden. Es wird eine einmal tägliche Dosierung empfohlen, wobei die empfohlene maximale Einzeldosis 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg beträgt.
Erwachsene:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in Abständen von mindestens zwei Wochen weiter erhöht werden.
Ältere Patienten:
Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie ist 12,5 mg einmal täglich, die auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein kann.
Falls das therapeutische Ansprechen bei dieser Dosis jedoch nicht ausreichend ist, kann die Dosis schrittweise in Abständen von mindestens zwei Wochen erhöht werden.
Chronisch stabile Angina pectoris
Es wird eine zweimal tägliche Dosierung empfohlen.
Erwachsene:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in Abständen von mindestens zwei Wochen in seltenen Fällen bis auf die empfohlene Maximaldosis von 100 mg täglich in zwei getrennten Gaben (zweimal täglich) erhöht werden.
Ältere Patienten:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt, die der empfohlenen Tageshöchstdosis entspricht.
Herzinsuffizienz
Bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz wird Carvedilol Aurobindo zusätzlich zur herkömmlichen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren verabreicht. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Veränderung in der NYHA-Klasse, kein Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss für mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn stabil geblieben sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, eine Herzfrequenz von > 50 Schlägen/Minute und einen systolischen Blutdruck von > 85 mm Hg aufweisen (siehe Abschnitt 4.3).
Die Anfangsdosis beträgt 3,125 mg zweimal täglich für zwei Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, kann die Dosis langsam in Abständen von mindestens zwei Wochen auf 6,25 mg zweimal täglich, dann auf 12,5 mg zweimal täglich und schließlich auf 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosis sollte bis auf die höchste verträgliche Dosis erhöht werden.
Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg beträgt die empfohlene Höchstdosis 25 mg zweimal täglich und für Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg 50 mg zweimal täglich, falls es sich nicht um eine schwere Herzinsuffizienz handelt. Eine Dosiserhöhung auf 50 mg zweimal täglich sollte vorsichtig und unter engmaschiger ärztlicher Überwachung des Patienten erfolgen.
Zu Beginn der Behandlung oder infolge einer Dosiserhöhung kann es insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter hochdosierter Diuretikatherapie zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptomatik der Herzinsuffizienz kommen. Dies erfordert üblicherweise keinen Therapieabbruch, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Der Patient sollte nach Therapiebeginn oder bei Erhöhung der Dosis für zwei Stunden von einem Arzt/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Dosiserhöhung sollte eine Untersuchung auf mögliche Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer übermäßigen Vasodilatation erfolgen (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus). Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Diuretikumdosis behandelt und die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, solange der Patient nicht stabilisiert ist. Bei Auftreten einer Bradykardie oder einer Verlängerung der AV-Erregungsleitung sollte zunächst der Digoxinspiegel kontrolliert werden. Gelegentlich kann es notwendig sein, die Dosis von Carvedilol zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend ganz abzusetzen. Selbst in diesen Fällen kann die Erhöhung der Dosis von Carvedilol oft erfolgreich fortgesetzt werden.
Während der Dosiserhöhung sollten Nierenfunktion, Thrombozyten und Glucose (bei nicht insulinpflichtigem und/oder insulinpflichtigem Diabetes mellitus) regelmäßig kontrolliert werden. Nach Abschluss der Dosiserhöhung kann die Häufigkeit der Kontrollen jedoch reduziert werden.
Falls Carvedilol länger als zwei Wochen abgesetzt wurde, sollte die Therapie wieder mit 3,125 mg zweimal täglich begonnen und entsprechend den oben genannten Empfehlungen schrittweise erhöht werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz:
Die Dosis muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Die pharmakokinetischen Parameter ergeben jedoch keine Hinweise, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich ist.
Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion:
Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren):
Die Anwendung von Carvedilol wird bei Kindern und Jugendlichen aufgrund unzureichender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol nicht empfohlen.
Ältere Patienten:
Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkungen von Carvedilol reagieren und sollten daher sorgfältiger überwacht werden.
Wie bei anderen Betablockern sollte Carvedilol besonders bei Patienten mit Koronarerkrankungen schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Die Tabletten sollen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Es wird empfohlen, dass Patienten mit Herzinsuffizienz Carvedilol mit einer Mahlzeit einnehmen, damit es langsamer resorbiert und somit das Risiko einer orthostatischen Hypotonie reduziert wird.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV mit ausgeprägter Flüssigkeitsretention oder Flüssigkeitsüberlastung, die eine intravenöse inotrope Therapie erfordert
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Bronchialobstruktion (siehe Abschnitt 4.4)
- Klinisch relevante Leberfunktionsstörung
- Asthma bronchiale
- AV-Block Grad II oder III (sofern kein permanenter Schrittmacher in situ vorhanden ist)
- Schwere Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute)
- Sick-Sinus-Syndrom (einschließlich sinuatrialem Block)
- Kardiogener Schock
- Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mm Hg)
- Prinzmetal-Angina
- Unbehandeltes Phäochromozytom
- Metabolische Azidose
- Schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen
- Gleichzeitige intravenöse Therapie mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise, die speziell bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu berücksichtigen sind Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sollte Carvedilol grundsätzlich zusammen mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren verabreicht werden. Die Einleitung der Therapie sollte unter Überwachung durch einen Klinikarzt erfolgen. Die Behandlung sollte nur begonnen werden, wenn der Patient mindestens 4 Wochen stabil auf eine herkömmliche Basistherapie eingestellt war. Da es zu einer Hypotonie kommen kann, sollten Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck nach der ersten Dosis oder nach einer Dosiserhöhung etwa 2 Stunden überwacht werden. Eine durch übermäßige Vasodilatation ausgelöste Hypotonie wird zunächst mit einer Reduktion der Diuretikumdosis behandelt. Bei Weiterbestehen der Symptome kann die Dosierung des
ACE-Hemmers verringert werden. Bei Beginn der Therapie mit Carvedilol oder während einer Erhöhung der Dosis von Carvedilol kann es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder zu Flüssigkeitsretention kommen. In solchen Fällen sollte die Diuretikumdosis erhöht werden. Manchmal kann es jedoch notwendig sein, die Dosis von Carvedilol zu reduzieren oder Carvedilol ganz abzusetzen. Die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, bevor die Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Hypotonie infolge der Vasodilatation unter Kontrolle sind.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mm Hg), ischämischer Herzkrankheit, generalisierter Atherosklerose und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz wurde unter der Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und diesen Risikofaktoren sollte die Nierenfunktion während der Dosiserhöhung von Carvedilol überwacht werden. Bei einer signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Dosis von Carvedilol verringert oder die Therapie abgebrochen werden.
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die mit Digitalis behandelt werden, sollte Carvedilol mit Vorsicht angewendet werden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5).
Weitere Warnhinweise zu Carvedilol und Betablockern im Allgemeinen Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina können Arzneimittel mit nicht selektiver betablockierender Wirkung Schmerzen im Brustkorb auslösen. Für Carvedilol liegen keine klinischen Erfahrungen bei solchen Patienten vor, die alphablockierende Wirkung von Carvedilol könnte jedoch möglicherweise derartige Symptome verhindern. Dennoch ist bei der Gabe von Carvedilol an Patienten mit Verdacht auf eine Prinzmetal-Angina Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung und Neigung zu Bronchospasmen, die nicht mit oralen oder inhalativen Arzneimitteln behandelt werden, sollte Carvedilol nur dann angewendet werden, wenn die erwartete Besserung das mögliche Risiko überwiegt. Die Patienten sollten in der Anfangsphase engmaschig überwacht und die Dosiserhöhung sowie die Dosis von Carvedilol im Falle von Bronchospasmen reduziert werden.
Carvedilol kann die Symptome und Anzeichen einer akuten Hypoglykämie maskieren.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann es unter der Anwendung von Carvedilol gelegentlich zu einer Störung der Blutzuckerkontrolle kommen. Daher ist bei Diabetikern, die Carvedilol erhalten, besonders während der Dosiserhöhung eine engmaschige Überwachung in Form von regelmäßigen Blutzuckermessungen und gegebenenfalls einer Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Die Blutzuckerspiegel sollten auch nach einer längeren Fastenperiode engmaschig überwacht werden.
Carvedilol kann die Merkmale (Symptome und Anzeichen) einer Thyreotoxikose maskieren.
Carvedilol kann eine Bradykardie auslösen. Wenn die Pulsrate unter 55 Schläge pro Minute abfällt und Symptome einer Bradykardie auftreten, sollte die Dosis von Carvedilol verringert werden.
Wenn Carvedilol gleichzeitig mit Calciumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem oder mit anderen Antiarrhythmika, besonders mit Amiodaron, angewendet wird, müssen
Blutdruck und EKG des Patienten überwacht werden. Eine gleichzeitige intravenöse Verabreichung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Eine gleichzeitige Anwendung von Cimetidin darf nur mit Vorsicht erfolgen, da die Wirkung von Carvedilol verstärkt werden kann (siehe Abschnitt 4.5).
Kontaktlinsenträger sollten auf eine mögliche Verminderung der Sekretion von Tränenflüssigkeit hingewiesen werden.
Bei der Gabe von Carvedilol an Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese und an Patienten, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, ist besondere Vorsicht erforderlich, da Betablocker sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können. Vorsicht ist auch bei der Verordnung von Betablockern an Patienten mit Psoriasis geboten, da die Hautreaktionen verstärkt werden können.
Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome der Erkrankung verschlimmern können. Gleiches gilt auch für Patienten mit Raynaud-Syndrom, da es zu einer Verschlechterung oder Exazerbation der Symptome kommen kann.
Patienten, von denen bekannt ist, dass sie schlechte Metabolisierer von Debrisoquin sind, sollten zu Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte Carvedilol bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch relevanter Obstruktion der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, peripherer arterieller Durchblutungsstörung im Endstadium sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Alpha-1-Rezeptor-Antagonisten oder Alpha-2-Rezeptor-Agonisten nicht angewendet werden.
Bei Patienten mit Phäochromozytom sollte zunächst eine Behandlung mit Alphablockern begonnen werden, bevor ein Betablocker eingesetzt wird. Carvedilol entfaltet zwar eine Alpha- und Betablockade, aber es liegen bei dieser Erkrankung nicht genügend Erfahrungen vor, so dass bei entsprechenden Patienten Vorsicht geboten ist.
Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung sollte Carvedilol bei Patienten mit einem Herzblock ersten Grades mit Vorsicht angewendet werden.
Betablocker reduzieren zwar das Risiko von Arrhythmien bei der Anästhesie, gleichzeitig kann aber das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Daher ist bei der Anwendung bestimmter Anästhetika Vorsicht geboten. Neuere Studien lassen jedoch auf einen Nutzen von Betablockern bei der Prävention perioperativer kardialer Morbidität sowie bei der Reduktion der Inzidenz von kardiovaskulären Komplikationen schließen.
Wie andere Betablocker sollte auch Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt vor allem für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Die Therapie mit Carvedilol muss schrittweise innerhalb von zwei Wochen abgesetzt werden, z.B. durch Reduktion der täglichen Dosis auf die Hälfte alle drei Tage. Bei Bedarf sollte gleichzeitig mit einer Ersatztherapie begonnen werden, um eine Exazerbation der Angina pectoris zu vermeiden.
Carvedilol Aurobindo enthält Lactose-Monohydrat und Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Fructose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel,
Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Die Anwendung von Carvedilol Aurobindo kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Carvedilol Aurobindo als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antiarrhythmika
Einzelfälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer beeinträchtigten Hämodynamik) wurden berichtet, wenn orales Carvedilol und orales Diltiazem, Verapamil und/oder Amiodaron gleichzeitig eingenommen wurden. Wie bei anderen Betablockern sollten wegen des Risikos einer AV-Überleitungsstörung oder eines Herzversagens EKG und Blutdruck engmaschig überwacht werden, wenn gleichzeitig Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ verabreicht werden (synergistische Wirkung). Eine engmaschige Überwachung sollte auch bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol mit Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde kurz nach Beginn der Behandlung mit einem Betablocker über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Bei gleichzeitiger intravenöser Therapie mit Klasse-Ia- und -Ic-Antiarrhythmika besteht das Risiko eines Herzversagens.
Die gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminooxidase-Hemmern (ausgenommen MAO-B-Hemmer) kann zu einer zusätzlichen Abnahme der Herzfrequenz und zu Hypotonie führen. Eine Überwachung der Vitalparameter wird empfohlen.
Dihydropyridine
Die gleichzeitige Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.
Nitrate
Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung.
Herzglykoside
Eine Erhöhung der Steady-state-Spiegel von Digoxin um etwa 16% sowie von Digitoxin um etwa 13% wurde bei Patienten mit Hypertonie in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von Carvedilol und Digoxin beobachtet. Die Überwachung der Plasmaspiegel von Digoxin wird zu Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Carvedilol sowie bei Dosisanpassungen empfohlen.
Andere blutdrucksenkende Arzneimittel
Carvedilol kann die Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Antihypertonika (z.B. Alpha-1-Rezeptor-Antagonisten) und von Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva, gefäßerweiternden Arzneimitteln und Alkohol verstärken.
Ciclosporin
Bei 21 Nierentransplantationspatienten mit chronischer Gefäßabstoßung wurden nach Beginn der Behandlung mit Carvedilol mäßige Anstiege der mittleren Talspiegel von Ciclosporin beobachtet. Bei etwa 30% der Patienten musste die Ciclosporindosis verringert werden, um die Ciclosporinkonzentration im therapeutischen Bereich zu halten, während bei den übrigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig war. Die Ciclosporindosis wurde bei diesen Patienten im Durchschnitt um 20% reduziert.
Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität der erforderlichen Dosisanpassung wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Einleitung einer Behandlung mit Carvedilol engmaschig zu überwachen und die Ciclosporindosis gegebenenfalls anzupassen.
Antidiabetika einschließlich Insulin
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert werden. Bei Diabetikern ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels erforderlich.
Clonidin
Falls sowohl Carvedilol als auch Clonidin abgesetzt werden sollen, sollte Carvedilol einige Tage vor dem schrittweisen Absetzen von Clonidin abgesetzt werden.
Inhalationsanästhetika
Bei der Anästhesie ist aufgrund der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkung von Carvedilol und bestimmten Anästhetika Vorsicht geboten.
NSAR, Östrogene und Corticosteroide
Die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol ist aufgrund von Wasser- und Natriumretention abgeschwächt.
Arzneimittel, die Cvtochrom-P450-Enzvme induzieren oder hemmen Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren (z.B. Rifampicin und Barbiturate) oder hemmen (z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin) müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig überwacht werden, da die Serumkonzentration von Carvedilol durch die Enzyminduktoren verringert und durch die Enzyminhibitoren erhöht werden kann.
Rifampicin reduzierte die Plasmakonzentrationen von Carvedilol um etwa 70%.
Cimetidin erhöhte die AUC um etwa 30%, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax. Vorsicht kann bei Patienten geboten sein, die mit Induktoren mischfunktioneller Oxidasen wie z.B. Rifampicin behandelt werden, da die Serumspiegel von Carvedilol verringert werden können, bzw. bei Patienten, die mit Inhibitoren mischfunktioneller Oxidasen wie z.B. Cimetidin behandelt werden, da die Serumspiegel von Carvedilol erhöht werden können. Aufgrund der relativ geringen Auswirkung von Cimetidin auf die Blutspiegel von Carvedilol ist die Wahrscheinlichkeit einer klinisch relevanten Wechselwirkung jedoch minimal.
Sympathomimetika mit alphamimetischen und betamimetischen Wirkungen Risiko für Hypertonie und übermäßige Bradykardie.
Ergotamin
Verstärkte Vasokonstriktion.
Muskelrelaxanzien
Verstärkte neuromuskuläre Blockade.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Betablocker vermindern die Durchblutung der Plazenta, was zu Tod- und Frühgeburten führen kann. Außerdem können beim Fetus und beim Neugeborenen Nebenwirkungen (vor allem Hypoglykämie, Hypotonie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie) auftreten. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Herz- und Lungenkomplikationen beim Neugeborenen in der postnatalen Phase. Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist (d. h., wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus/das Neugeborene überwiegt). Die Behandlung sollte 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Falls dies nicht möglich ist, muss das Neugeborene in den ersten 2-3 Tagen nach der Geburt überwacht werden.
Stillzeit
Carvedilol ist lipophil und entsprechend den Ergebnissen aus Studien an laktierenden Tieren gehen Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch über. Daher sollten Mütter, die Carvedilol einnehmen, nicht stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel hat nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei manchen Personen kann die Aufmerksamkeit verringert sein, vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Anpassung der Dosis.
4.8 Nebenwirkungen
(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie nicht dosisabhängig.
(b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Das Risiko für die meisten mit Carvedilol verbundenen Nebenwirkungen ist bei allen Anwendungsgebieten ähnlich. Ausnahmen werden unter Punkt (c) beschrieben.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege,
Harnwegsinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie
Selten: Thrombozytopenie
Sehr selten: Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, gestörte Blutzuckereinstellung
(Hyperglykämie und Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, depressive Verstimmung
Gelegentlich: Schlafstörungen, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen Gelegentlich: Präsynkope, Synkope, Parästhesie
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen, verminderte Tränensekretion (trockenes Auge),
Augenreizung
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Herzinsuffizienz
Häufig: Bradykardie, Ödem, Hypervolämie, Flüssigkeitsüberlastung
Gelegentlich: AV-Block, Angina pectoris
Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie
Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte
Extremitäten, periphere Gefäßerkrankungen, Verschlechterung einer Claudicatio intermittens und des Raynaud-Syndroms)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten
Selten: Verstopfte Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen
Selten: Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Erhöhte Werte der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Aspartat-
Aminotransferase (AST) und der Gamma-Glutamyltransferase (GGT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus und psoriatische und Lichen-planus-ähnliche Hautläsionen und vermehrtes Schwitzen), Alopezie
Sehr selten: Schwere unerwünschte Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Gliederschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit diffuser
Gefäßerkrankung und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen
Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Asthenie (Müdigkeit)
Häufig: Schmerzen
(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind üblicherweise leicht ausgeprägt und treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf.
Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz kann es während der Erhöhung der Dosis von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder zu Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4).
Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung, die sowohl bei den mit Placebo behandelten Patienten auftrat als auch bei den Patienten, die Carvedilol erhielten (14,5% bzw. 15,4% bei Patienten mit Funktionsstörung des linken Ventrikels nach akutem Myokardinfarkt).
Unter der Behandlung mit Carvedilol wurde bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser Gefäßerkrankung und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Als Arzneimittelklasse können Betablocker zur Manifestation eines latenten Diabetes, zur Verschlechterung eines manifesten Diabetes und zur Hemmung der Blutzuckergegenregulation führen.
Carvedilol kann zu Harninkontinenz bei Frauen führen, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwindet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Bei einer Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Außerdem können Atemprobleme, Bronchospasmus, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfälle auftreten.
Behandlung
Zusätzlich zu allgemeinen unterstützenden Maßnahmen müssen die Vitalparameter unter intensivmedizinischen Bedingungen überwacht und, falls erforderlich, korrigiert werden.
Bei exzessiver Bradykardie kann Atropin angewendet werden, während zur Unterstützung der ventrikulären Funktion Glucagon oder Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin) empfohlen werden. Falls eine positiv inotrope Wirkung erforderlich ist, sind Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer in Betracht zu ziehen. Falls bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation im Vordergrund steht, sollten unter kontinuierlicher Kreislaufüberwachung Norfenefrin oder Noradrenalin verabreicht werden. Bei arzneimittelresistenter Bradykardie ist eine Schrittmachertherapie einzuleiten.
Zur Behandlung von Bronchospasmen sollten Betasympathomimetika (als Aerosol oder intravenös) oder Aminophyllin als langsame Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Krampfanfällen wird die langsame intravenöse Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.
Carvedilol ist in hohem Maße an Proteine gebunden. Daher kann es nicht durch Dialyse entfernt werden.
Bei schwerer Überdosierung mit Schocksymptomatik muss die unterstützende Behandlung über eine ausreichend lange Zeitspanne fortgesetzt werden, d. h., bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, da mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit und einer Umverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, ATC-Code: C07AG02
Carvedilol ist ein vasodilatatorischer, nicht selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive Alpha-1-Rezeptorenblockade senkt und aufgrund der nicht selektiven Betablockade das Renin-Angiotensin-System unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität wird vermindert und eine Flüssigkeitsretention ist selten.
Carvedilol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.
Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren. In Tiermodellen zeigten beide Enantiomere eine Alpha-Adrenorezeptoren-blockierende Wirkung. Die nicht selektive Beta1- und Beta2-Adrenozeptorenblockade ist hauptsächlich dem S(-)Enantiomer zuzuschreiben.
Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurden in In-vitro- und In-v/vo-Tierstudien sowie in vitro an einer Reihe humaner Zelltypen nachgewiesen.
Bei hypertensiven Patienten geht die Blutdrucksenkung nicht wie bei reinen Betablockern mit einer gleichzeitigen Zunahme des peripheren Gefäßwiderstands einher. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Nierendurchblutung und Nierenfunktion und auch die periphere Durchblutung bleiben im normalen Bereich. Daher treten kalte Extremitäten, die oft bei der Anwendung von Betablockern beobachtet werden, nur selten auf. Bei hypertensiven Patienten erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin.
Bei längerfristiger Behandlung von Patienten mit Angina pectoris wurde beobachtet, dass Carvedilol eine anti-ischämische Wirkung hat und Schmerzen lindert. Hämodynamische Studien haben gezeigt, dass Carvedilol die ventrikuläre Vor- und Nachlast verringert. Bei Patienten mit Funktionsstörung des linken Ventrikels oder dekompensierter Herzinsuffizienz hat Carvedilol einen günstigen Einfluss auf die Hämodynamik, die linksventrikuläre Auswurffraktion und die Größe des linken Ventrikels.
Carvedilol hat keinen negativen Einfluss auf das Serumlipidprofil oder die Elektrolyte.
Das Verhältnis von HDL (High-Density-Lipoproteine) zu LDL (Low-Density-Lipoproteine) bleibt normal.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Carvedilol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Bei gesunden Probanden wird die maximale Serumkonzentration etwa 1 Stunde nach der Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beträgt beim Menschen etwa 25%.
Zwischen Dosis und Serumkonzentration von Carvedilol besteht eine lineare Beziehung. Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit oder die maximale Serumkonzentration, verlängert aber die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration.
Verteilung
Carvedilol ist stark lipophil. Es wird zu etwa 98 bis 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg und nimmt bei Patienten mit Leberzirrhose zu.
Biotransformation
Beim Menschen und den untersuchten Tierspezies wird Carvedilol umfassend zu mehreren Metaboliten umgewandelt, die vorwiegend biliär ausgeschieden werden. Der First-pass-Effekt nach oraler Gabe liegt bei etwa 60-75%. Der enterohepatische Kreislauf der Muttersubstanz wurde bei Tieren nachgewiesen.
Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronisierung umfassend metabolisiert. Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring ergeben 3 aktive Metaboliten mit betablockierender Wirkung.
Laut den präklinischen Studien ist die betablockierende Wirkung des Metaboliten 4-Hydroxyphenol etwa 13-mal stärker als die von Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die drei aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Beim Menschen sind die Konzentrationen der Metaboliten etwa 10-mal geringer als die der Muttersubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten sind extrem starke Antioxidantien mit einer 30-80-mal stärkeren Wirkung als Carvedilol.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol beträgt etwa 6 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei etwa 500-700 ml/min. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle und die Ausscheidung überwiegend über die Fäzes. Ein kleinerer Anteil wird in Form verschiedener Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientenpopulationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei einigen Hypertonikern mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurde im Vergleich zu Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol um 40-55% beobachtet. Die Plasmaspitzenkonzentrationen nahmen bei Patienten mit Niereninsuffizienz ebenfalls im Mittel um 10-20% zu. Bei den Ergebnissen bestand jedoch eine große Variabilität. Da Carvedilol primär über die Fäzes ausgeschieden wird, ist eine signifikante Kumulation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unwahrscheinlich.
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Carvedilol anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die systemische Bioverfügbarkeit von Carvedilol aufgrund des verminderten First-pass-Effekts um 80% erhöht. Deshalb ist Carvedilol bei Patienten mit klinisch manifester Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei älteren Patienten
Das Alter hatte bei Patienten mit Hypertonie einen statistisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol. In einer Studie mit älteren Hypertonikern zeigte sich kein Unterschied zwischen dem Nebenwirkungsprofil dieser Altersgruppe und dem jüngerer Patienten. In einer weiteren Studie mit älteren Patienten mit koronarer Herzkrankheit ergab sich kein Unterschied in den berichteten Nebenwirkungen im Vergleich zu jenen, die von jüngeren Patienten angegeben wurden.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.
Patienten mit Diabetes mellitus
Bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes wurde kein Einfluss von Carvedilol auf den Blutzucker (im Nüchternzustand und postprandial) und das glykolisierte Hämoglobin A1 beobachtet. Eine Änderung der Dosis der Antidiabetika war nicht erforderlich.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hatte Carvedilol keinen statistisch signifikanten Einfluss auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit veränderter Insulinempfindlichkeit (Syndrom X) erhöhte Carvedilol die Insulinempfindlichkeit. Die gleichen Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes beobachtet.
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer Studie mit 24 Herzinsuffizienzpatienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als auf Basis von Daten gesunder Probanden geschätzt wurde. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
Für Carvedilol wurde kein mutagenes oder karzinogenes Potenzial nachgewiesen.
Hohe Dosen von Carvedilol beeinträchtigten bei Ratten die Fertilität und beeinflussten die Trächtigkeit (vermehrte Resorptionen). Vermindertes fetales Gewicht und verzögerte Skelettentwicklung wurden bei Ratten ebenfalls beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen kam es zu Embryotoxizität (erhöhtem Postimplantationsverlust).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon (Typ A)
Crospovidon (Typ B)
Povidon K-30 Sucrose
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Macrogol 400 Polysorbat 80 Titandioxid (E 171)
Hypromellose
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung aus PVC/PE/PVDC-Aluminium Packungsgrößen:
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg: 30 Filmtabletten Carvedilol Aurobindo 6,25 mg: 30, 50 und 100 Filmtabletten Carvedilol Aurobindo 12,5 mg: 30, 50 und 100 Filmtabletten Carvedilol Aurobindo 25 mg: 30, 50 und 100 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aurobindo Pharma GmbH Carl-von-Linde-Straße 38 85716 Unterschleißheim Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg: 87014.00.00 Carvedilol Aurobindo 6,25 mg: 87015.00.00 Carvedilol Aurobindo 12,5 mg: 87016.00.00 Carvedilol Aurobindo 25 mg: 87017.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
10.10.2012
10. STAND DER INFORMATION
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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