Carvedilol-Corax 25 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
carvedilol-corax® 25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
carvedilol-corax 25 mg Filmtabletten:
Eine Filmtablette enthält 25 mg Carvedilol.
Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten
carvedilol-corax 25 mg Filmtabletten:
weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchrille und aufgeprägter Markierung "25" auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Dieses Arzneimittel ist ein unselektiver ß- und a1-Rezeptorenblocker.
Carvedilol wird angewendet bei Erwachsenen.
- essentielle Hypertonie
- chronisch stabile Angina pectoris
- wenn keine Kontraindikation vorliegt, ist carvedilol-corax bei allen Patienten mit stabiler, symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade, ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs in Kombination mit der Standardtherapie (wie ACE-Hemmern und Diuretika mit oder ohne Digitalis) indiziert.
Hinweis zum Einsatz bei chronischer Herzinsuffizienz:
Die carvedilol-corax Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d.h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit carvedilol-corax zumindest für vier Wochen stabil gewesen sein.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Essentielle Hypertonie
Die Therapie sollte mit 12,5 mg Carvedilol an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach kann mit 25 mg Carvedilol einmal täglich weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen genügt 25 mg Carvedilol pro Tag.
Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 14 Tagen auf 2 x 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, erhöht werden.
Eine Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tagesmenge von 50 mg Carvedilol darf nicht überschritten werden.
Chronisch stabile Angina pectoris
Die Therapie sollte mit 2 x 12,5 mg Carvedilol an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach sollte mit 2 x 25 mg Carvedilol täglich weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen genügen 2 x 25 mg Carvedilol über den Tag verteilt.
Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 14 Tagen auf 2 x 50 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, erhöht werden.
Chronische Herzinsuffizienz
Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg Carvedilol über zwei Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte die Dosis in Intervallen von jeweils mindestens zwei Wochen auf 2 x 6,25 mg Carvedilol, dann 2 x 12,5 mg und danach auf 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag erhöht werden. Dabei sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Die minimal effektive Dosierung beträgt zweimal täglich 6,25 mg Carvedilol. Die maximale Dosierung beträgt in der Regel 2 x 25 mg Carvedilol pro Tag. Nur bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz mit einem Körpergewicht über 85 kg kann unter intensiver Überwachung des Patienten vorsichtig versucht werden, die Dosierung auf maximal 2 x 50 mg Carvedilol pro Tag zu erhöhen.
Die Dosis von carvedilol-corax darf nur erhöht werden, wenn der klinische Zustand zufriedenstellend und stabil ist, d.h. wenn keine Symptome hinsichtlich Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder klinisch relevante Nebenwirkungen -insbesondere solche, die aus einer Vasodilatation (z.B. Blutdruckabfall, Schwindel) resultieren - bestehen. Vor jeder Dosissteigerung sind die Patienten daher insbesondere in Hinblick auf die o.g. Symptome zu untersuchen. Des Weiteren müssen vor allem während der Therapieeinstellung (Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis) häufig und regelmäßig ärztliche Untersuchungen (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) erfolgen. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz-Symptomatik bzw. Nebenwirkungen aufgrund der carvedilol-corax vermittelten Vasodilatation treten oft nur vorübergehend auf und sollten durch eine vorübergehende Reduktion -oder gegebenenfalls Absetzen von carvedilol-corax - behandelt werden. Ist aber die Symptomatik vorrangig durch Flüssigkeitsretention bedingt, kann zunächst die Diuretika-Dosis erhöht werden.
Die erforderliche Erhaltungsdosis muss für jeden Patienten individuell unter strenger ärztlicher Überwachung ermittelt werden. Die Langzeittherapie sollte dann mit der jeweils höchsten vertragenen Dosierung erfolgen.
Falls die Therapie mit carvedilol-corax länger als 2 Wochen unter-brochen wurde, soll die Therapie mit 3,125 mg - zweimal pro Tag über 2 Wochen - wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise individuelle Einstellung - wie oben angegeben - erfolgen.
Dosierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion
Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Herzinsuffizienz allein ist keine Dosisanpassung von carvedilol-corax erforderlich.
Dosierung bei älteren Patienten
- Bei essentieller Hypertonie
Zu Therapiebeginn werden auch für ältere Patienten täglich 12,5 mg Carvedilol empfohlen. Mit dieser Dosierung konnte bei einigen Patienten auch in der Langzeitbehandlung eine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht werden. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens 14 Tagen bis auf die Maximaldosen (Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tageshöchstmenge von 50 mg Carvedilol) erhöht werden.
- Bei chronisch stabiler Angina pectoris
Bei älteren Patienten sollte die Dosis von 2 x 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, nicht überschritten werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von carvedilol-corax bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. carvedilol-corax wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.
Wie bei anderen ß-Rezeptorenblockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Die Tabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
Es wird empfohlen, carvedilol-corax zusammen mit den Mahlzeiten einzunehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird (und somit möglicherweise orthostatische Effekte vermindert werden können). Die Behandlung mit carvedilol-corax ist in der Regel eine Langzeittherapie und soll - wenn möglich -nicht abrupt abgesetzt, sondern über 1 bis 2 Wochen ausschleichend beendet werden.
4.3 Geqenanzeiqen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- kardiogener Schock
- instabile/dekompensierte Herzinsuffizienz
- akute Lungenembolie
- Prinzmetal Angina
- schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mmHg),
- schwere Bradykardie (<50 Schläge pro Minute)
- AV-Block II. oder III. Grades (sofern kein permanenter Schrittmacher eingesetzt wird)
- Sinusknotensyndrom einschließlich sinuatrialer Block
- Cor pulmonale
- Asthma bronchiale oder sonstige Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente (z.B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung)
- unbehandeltes Phäochromozytom
- klinisch relevante Leberfunktionsstörungen
- metabolische Azidose
- gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern (Ausnahme:
MAO-B-Hemmer)
- gleichzeitige i.v. Therapie mit Verapamil, Diltiazem oder anderen
- Antiarrhythmika
- während der Stillzeit.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Hypertonie
carvedilol-corax kann bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-) Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese - falls möglich - gegebenenfalls vor Beginn der carvedilol-corax Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.
Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, soll carvedilol-corax nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, kompletten Schenkelblockbildern, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie gleichzeitiger Therapie mit a-i-Rezeptorantagonisten oder a2-Rezeptoragonisten.
Sollten - in begründeten Ausnahmefällen - carvedilol-corax und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst dann stufenweise abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Behandlung mit carvedilol-corax beendet worden ist.
Chronische (kongestive) Herzinsuffizienz
carvedilol-corax soll grundsätzlich immer zusätzlich zu der Herzinsuffizienz -Standardtherapie - bestehend aus Diuretika, Digitalis, ACE-Hemmern und/oder anderen Vasodilatatoren - eingesetzt werden. Die carvedilol-corax Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d.h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit carvedilol-corax zumindest für vier Wochen stabil sein.
Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA > III), Salz- und /oder Flüssigkeitsmangel (z.B. hochdosierte Diuretika-Therapie), aber auch bei Älteren (> 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck (z.B. systolisch < 100 mmHg) kann es nach Gabe der ersten carvedilol-corax Dosis, aber auch bei Dosissteigerung zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Demzufolge sollen diese Patienten nach Gabe der ersten carvedilol-corax Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung ca. 2 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.
Bei Patienten mit (kongestiver) Herzinsuffizienz kann es während der Auftitrierung der Dosis von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffiziemz oder zu Flüssigkeitsretention kommen. Bei Auftreten solcher Symptome sollte die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis eine klinische Stabilität erreicht ist. Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder, in seltenen Fällen, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen. Solche Vorfälle schließen eine anschließende erfolgreiche Titration von Carvedilol nicht aus. Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollte carvedilol-corax mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden.
Da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken, ist bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden erhöhte Vorsicht geboten.
Nierenfunktion bei (kongestiver) Herzinsuffizienz
Bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzkrankheit oder generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder an Niereninsuffizienz leiden, wurde unter Behandlung mit carvedilol-corax eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Deshalb muss bei Patienten mit diesen Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Einstellung der carvedilol-corax Therapie häufig kontrolliert werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion soll die carvedilol-corax Dosierung reduziert oder gegebenenfalls die Therapie abgesetzt werden.
Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt Bevor eine Behandlung mit Carvedilol begonnen wird,muss der Patient klinisch stabil sein. Außerdem sollte der Patient mindestens während der zurückliegenden 48 Stunden einen ACE-Hemmer erhalten haben und die Dosis dieses
ACE-Hemmers sollte mindestens während der zurück-liegenden 24 Stunden stabil gewesen sein.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann als Folge eines möglichen erhöhten Widerstands der Luftwege Atemnot auftreten. Patienten mit Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente dürfen deshalb nicht mit carvedilol-corax behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Diabetes
Carvedilol sollte bei Patienten mit Diabetes mit Vorsicht angewendet werden, da frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder vermindert sein können. Bei Patienten, die gleichzeitig an Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus leiden, kann die Anwendung von carvedilol-corax mit einer Verschlechterung der Ergebnisse der Blutglucosekontrolle verbunden sein. Deshalb muss bei diesen Patienten die Blutglucose-Konzentration zu Beginn der Behandlung bzw. bei Veränderung der carvedilol-corax Dosierung regelmäßig kontrolliert werden. Die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
Auch bei strengem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich.
Periphere Gefäßerkrankung
carvedilol-corax sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden, da ß-Rezeptirenblocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern können.
Raynaud Krankheit
Carvedilol-corax sollte bei Patienten, die unter peripheren Durchblutungs-störungen leiden (z.B. Raynaud-Krankheit), mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Verstärkung der Symptomatik kommen kann.
Hyperthyreose
carvedilol-corax kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.
Anästhesie und größere Operationen
Wegen der Addition der negativ inotropen Effekte von Carvedilol und einigen Anästhetika ist bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, Vorsicht geboten.
Bradykardie
carvedilol-corax kann eine Bradykardie verursachen. In der Regel sollte die Dosis von carvedilol-corax reduziert werden, wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt.
Überempfindlichkeit
Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Anwendung von ß-blockierenden Substanzen Vorsicht geboten, da sowohl die Empfindlichkeit als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen erhöht werden kann.
Psoriasis
Patienten mit Psoriasis in der Anamnese, verbunden mit einer ß-Blocker-Therapie, sollten carvedilol-corax nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.
Gleichzeitige Anwendung von Calciumkanalblockern
Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung von EKG und Blutdruck erforderlich.
Phäochromozytom
Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender a-Rezeptoren-blockade mit ß-Rezeptorenblockern therapiertwerden.
Obwohl carvedilol-corax sowohl a - als auch ß -blockierende pharmakologische Eigenschaften hat, liegen für dessen Anwendung bei dieser Erkrankung keine Erfahrungen vor. Daher sollte carvedilol-corax bei Patienten mit Verdacht auf Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.
Prinzmetal-Angina
Wirkstoffe mit nicht selektiven ß -blockierenden Eigenschaften können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen provozieren.
Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit carvedilol-corax bei diesen Patienten, obwohl die a -blockierenden Eigenschaften von carvedilol-corax solche Symptome verhindern könnten. Die Anwendung von carvedilol-corax bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen.
Kontaktlinsen
Bei Kontaktlinsenträgern ist die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses in Betracht zu ziehen.
Entzugssyndrom
Eine carvedilol-corax Behandlung sollte nicht plötzlich abgebrochen werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung.
Es empfiehlt sich eine schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen.
Anwendung als Dopingmittel
Die Anwendung von carvedilol-corax kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von carvedilol-corax als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Kinder und Jugendliche
carvedilol-corax wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit nicht empfohlen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
carvedilol-corax ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des p-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom p-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von carvedilol-corax erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von carvedilol-corax durch andere Induktoren und Inhibitoren des p-Glykoproteins verändert werden.
Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von carvedilol-corax stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von (R)- und (S)-Carvedilol führt (siehe Abschnitt 5.2). Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von carvedilol-corax und Digoxin wurde eine Erhöhung des Digoxin-Serumspiegels von ca. 15 % und bei gleichzeitiger Gabe von Digitoxin eine Erhöhung des Digitoxin-Serumspiegels von ca. 13 % gemessen. Sowohl Digoxin als auch carvedilol-corax verzögern die AV-Überleitung. Eine verstärkte Überwachung von Digoxin und Digitoxin (Glykosid-Serumspiegel) wird daher bei Beginn, Dosisänderung und am Ende einer carvedilol-corax-Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Ciclosporin: In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit carvedilol-corax eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen beobachtet.
Es scheint, dass Carvedilol die Resorption von Ciclosporin durch Hemmung der Aktivität des p-Glykoproteins im Darm steigert. Bei etwa 30% der Patienten musste die Ciclosporin-Dosis reduziert werden, um die CiclosporinKonzentration im therapeutischen Bereich zu halten, während bei den anderen keine Anpassung erforderlich war. Zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosporin- Spiegels war eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis bei diesen Patienten um durschnittlich 20% erforderlich. Aufgrund der erheblichen Variabilität der individuellen Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Therapie mit Carvedilol sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin gegebenenfalls anzupassen.
Im Falle einer i.v. Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet.
Cimetidin: Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die systemische Verfügbarkeit von carvedilol-corax erhöhen, da sie über eine Enzymhemmung dessen hepatische Metabolisierung vermindern. Daher wird eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei gleichzeitiger Gabe empfohlen.
Rifampicin: In einer Studie mit 12 Probanden reduzierte die Gabe von Rifampicin den Plasmaspiegel von Carvedilol um ca. 70%, höchstwahrscheinlich durch eine Induktion von P-Glykoprotein, was zu einer verminderten intestinalen Resorption von Carvedilol führt.
Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringerte Amiodaron die Clearance von (S)-Carvedilol wahrscheinlich durch eine Hemmung von CYP2C9. Die mittlere (R)-Carvedilol-Plasmakonzentration veränderte sich nicht. Somit besteht, verursacht durch die erhöhte (S)-Carvedilol-Plasmakonzentration, eine potenzielle Gefahr für eine erhöhte ß -Blockade.
Fluoxetin: Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung des mittleren AUC des R (+)-Enantiomers. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Pharmakodynam ische Wechselwirkungen
Insulin oder orale Antidiabetika: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann durch ß -Rezeptorenblocker verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere Tachykardie). Daher sind bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika anwenden, regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Catecholamin-abbauende Mittel: Patienten, die sowohl Arzneimittel mit ß-blockierenden Eigenschaften als auch ein Arzneimittel einnehmen, das Catecholamine abbauen kann (z.B. Reserpin und MAO-Hemmer), sollten engmaschig auf Zeichen von Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie beobachtet werden.
Digoxin: Die Anwendung von ß-Rezeptorenblockern zusammen mit Digoxin kann zu einer additiven Verlängerung der AV-Überleitung führen.
Verapamil, Diltiazem, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika: Bei
gleichzeitiger Anwendung von carvedilol-corax und oral einzunehmenden Calciumantagonisten, insbesondere vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, oder anderen Antiarrhythmika wie Amiodaron, können sich die kardiodepressiven Wirkungen verstärken. Das Risiko von AV Überleitungsstörungen kann erhöht sein.
Einzelfälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Beeinträchtigung) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Deshalb ist unter diesen Bedingungen eine sorgfältige Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus (EKG) angezeigt (siehe auch Abschnitt 4.4).
Clonidin: Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin, Reserpin, Guanethidin, Methyldopa oder Guanfacin mit ß -Rezeptorenblockern kann eine zusätzliche blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung haben. Wenn die gleichzeitige Anwendung von ß-Rezeptorenblockern und Clonidin beendet werden muss, sollte zuerst der ß -Rezeptorenblocker abgesetzt werden. Die ClonidinTherapie kann dann einige Tage später durch schrittweise Dosisreduzierung beendet werden.
Calciumkanalblocker (siehe Abschnitt 4.4):
Vereinzelte Falle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem angewendet wurden. Wie bei anderen ß-Blockern sollten EKG und Blutdruck überwacht werden, wenn Carvedilol zusammen mit Calcium-Antagonisten vom Verapamiloder Diltiazem-Typ oral verabreicht wird. Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.
Antihypertensiva: Wie auch andere Wirkstoffe mit ß -blockierender Wirkung kann Carvedilol die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (wie z.B. a-i-Rezeptorenblocker) und von Arzneimitteln, die möglicherweise hypotone Nebenwirkungen haben (wie z.B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefäßerweiternde Mittel und Alkohol) verstärken.
Anästhetika: Bei einer Narkose können sich die negativ inotropen Effekte und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einiger Anästhetika und Narkotika addieren. Aus diesem Grund wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
NSAIDs: Die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) und ß -Rezeptorenblockern kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.
ß-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht kardioselektive ß -Rezeptorenblocker wirken dem bronchodilatatorischen Effekt der ß-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für carvedilol-corax liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung und postnatale Entwicklung vor gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.
carvedilol-corax sollte in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen gegen das potenzielle Risiko überwiegt.
ß-Rezeptorenblocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und, Bradykardie, Atemdepression und Hyperthermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Tierexperimentelle Studien gaben keine grundlegenden Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (siehe auch Abschnitt 5.3).
Die Behandlung mit ß-Rezeptorenblockern sollte 72-48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48-72 Lebensstunden überwacht werden.
Stillzeit
Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher wird während einer Behandlung mit Carvedilol Stillen nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Wirkung von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen bei Patienten
durchgeführt. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.
(b) Auflistung der Nebenwirkungen
Das Risiko für die meisten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Carvedilol ist für alle Indikationen vergleichbar. Ausnahmen sind in Unterabschnitt (c) beschrieben.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Luftwege, Harnwegsinfekte.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie Selten: Thrombozytopenie Sehr selten: Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, und Verschlechterung der Blutglucoseregulationsmechanismen (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, depressive Stimmungen
Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit Sehr selten: Psychosen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen Gelegentlich: Präsynkopen, Synkopen, Parästhesien
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen, verminderter Tränenfluss (trockenes Auge), Augenreizungen
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Herzinsuffizienz
Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie und Flüssigkeitsretention Gelegentlich: AV-Block, Angina pectoris
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie
Häufig: Orthostatische Hypotonie, Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten, periphäre Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer intermittierenden Claudicatio und von Raynauds Phänomenen)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten Selten: Verstopfte Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen Gelegentlich: Verstopfung Selten: Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und knötchenflechtenartige Hautläsionen), Alopezie Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Gliederschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen und abnormale Nierenfunktion bei Patienten mit generalisierter Gefäßerkrankung und/oder Niereninsuffizienz Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung)
Häufig: Schmerzen
(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schwindel, Synkopen, Kopfschmerzen und Asthenie sind normalerweise schwach ausgeprägt und treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf.
Bei Patienten mit (kongestiver) Herzinsuffizienz kann während der Auftitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und Flüssig-keitsretention auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl bei Placebo als auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).
Bei Carvedilol-Behandlung chronischer Herzinsuffizienz-Patienten mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzerkrankung und generalisierter Gefäßerkrankung und/oder vorliegender Niereninsuffizienz wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Die Klasse der ß -Rezeptorenblocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern und die Blutglucoseregulationsmechanismen können beeinträchtigt sein.
Carvedilol kann Harninkontinenz bei Frauen verursachen, welche nach Absetzen der Medikation wieder verschwindet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
Symptome der Intoxikation
Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.
Therapie von Intoxikationen
Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.
Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.
Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:
• bei Bradykardie:
Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.
• bei Hypotonie oder Schock:
Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.
Der ß-blockierende Effekt von carvedilol-corax kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.
Bei Bronchospasmus sollten ß-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.
Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.
Wichtiger Hinweis:
Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.
Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: a- und ß-blockierende Substanzen
ATC-Code: C07AG02
Wirkmechanismus
Carvedilol ist eine nichtselektive ß-blockierende Substanz mit vasodilatierenden Eigenschaften. Die Vasodilatation erfolgt primär aufgrund einer selektiven arRezeptorenblockade. Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathiko-
mimetische Aktivität und wirkt membranstabilisierend.
Carvedilol hat antioxidative Eigenschaften und kann die Wirkung freier Sauerstoffradikale hemmen. Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in In-vitro- und in In-vivo-Experimenten im Tiermodell und in-vitro an verschiedenen menschlichen Zelltypen sowie in klinischen Studien demonstriert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Präklinische Untersuchungen weisen darauf hin, dass der 4-Hydroxyphenol-Metabolit eine etwa 13fach stärkere ß-blockierende Wirkung als Carvedilol besitzt. Drei aktive Metaboliten besitzen im Vergleich zu Carvedilol eine schwache vasodilatierende Wirkung, und gegenüber der Muttersubstanz ist ihre Konzentration etwa 10fach geringer. Außerdem weisen zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten ein extrem starkes, etwa 30- bis 80fach gegenüber Carvedilol erhöhtes, antioxidatives Potential auf.
Aufgrund der vasodilatierenden Eigenschaft reduziert Carvedilol den peripheren Gefäßwiderstand, und aufgrund der ß-Blockade wird die Plasma-Renin-Aktivität vermindert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Studien zeigten folgende Ergebnisse für Carvedilol:
Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht von einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes begleitet, und der periphere Blutfluss bleibt erhalten. Die Herzfrequenz wird mäßiggradig gesenkt. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben normalerweise unverändert. Carvedilol erhält das Schlagvolumen und reduziert den totalen peripheren Widerstand.
Carvedilol bewirkt bei Hypertonikern eine Erhöhung der Plasma- NorepinephrinKonzentration.
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wirkt Carvedilol antiischämisch und antianginös. Studien zur hämodynamischen Akutwirkung zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast.
Bei Patienten mit ischämischer oder nicht ischämischer chronischer Herzinsuffizienz reduzierte Carvedilol signifikant die Mortalität und die Hospitalisierungsraten und verbesserte die Symptome und die linksventrikuläre Funktion. Die Wirkung von Carvedilol ist dosisabhängig.
In einer großen internationalen doppelblinden Placebo-kontrollierten multizentrischen Mortalitätsstudie (COPERNICUS), wurde 2289 Patienten mit schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs, welche bereits eine optimierte Standardtherapie (z.B. mit Diuretika, ACE-Hemmern, gegebenenfalls Digitalis und/oder Vasodilatatoren) erhielten, randomisiert entweder Carvedilol (1156 Patienten) oder Placebo (1133 Patienten) verabreicht. Die Patienten litten an einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion mit einer mittleren Ejektionsfraktion von < 20 %. Die Gesamtmortalität bezogen auf 1 Jahr, lag in der Carvedilol-Gruppe mit 12,8 % um 35 % niedriger als in der Placebo-Gruppe mit 19,7 % (p = 0,00013). Der Vorteil in Bezug auf das Überleben von Patienten war unter Carvedilol-Therapie innerhalb aller untersuchter Subpopulationen, wie z.B. Hochrisikopatienten (EF < 20 %, häufige Rehospitalisierung), konsistent. Am plötzlichen Herztod sind in der Carvedilol-Gruppe 41 % Patienten weniger (5,3 % versus 8,9 %) verstorben als in der Placebo-Gruppe.
Die kombinierten sekundären Endpunkte Mortalität oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Reduktion um 31 %), Mortalität oder kardiovaskuläre Hospitalisierung (Reduktion um 27 %) und Mortalität oder Hospitalisierung gleich welcher Ursache (Reduktion um 24 %), lagen in der Carvedilol-Gruppe alle signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (alle p < 0,00004).
Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen während der Studie war in der Carvedilol-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (39,0 % versus 45,4 %). Auch in der Titrationsphase fand sich in der Carvedilol-Gruppe keine häufigere Inzidenz der Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption
Carvedilol wird schnell resorbiert. Bei Carvedilol handelt es sich um ein Substrat des intestinalen Transporters p-Glykoprotein, welcher eine wichtige Rolle bei der Bioverfügbarkeit von bestimmten Arzneimitteln spielt. Die maximale Serumkonzentration wird etwa nach 1 Stunde erreicht.
Verteilung
Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwa 98 bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beim Menschen liegt bei ca. 25 %.
Biotransformation
Beim Menschen wird Carvedilol in der Leber durch Oxidation und Konjugation fast vollständig zu polaren und meist wasserlöslichen Metaboliten umgewandelt, die vor allem biliär ausgeschieden werden. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe von Carvedilol ca. 60 bis 75%. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.
Der oxidative Metabolismus von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird überwiegend durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer hauptsächlich durch CYP2C9 und weniger durch CYP2D6 abgebaut wird. Weitere CYP450 Isoenzyme, die in den Metabolismus involviert sind, sind CYP3A4, CYP2E1 und CYP2C19. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist um ca. das 2-Fache höher als die von S-Carvedilol.
Das R-Enantiomer wird überwiegend durch Hydroxylierung abgebaut.
Bei langsamen Metabolisierern von CYP-2D6 kann es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration vonCarvedilol (vorwiegend des R-Enantiomers) kommen. Dies führt zu einem Antieg der a-blockierenden Wirkung.
Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit ß-blockierenden Wirkungen. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4'-Hydroxyphenol Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die 3 aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Die Konzentrationen der 3 aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind extrem starke Antioxitantien, welche eine 30- bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.
Bei Langsam-Metabolisierern kann die vasodilatierende Wirkkomponente verstärkt werden.
Elimination
Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär.
60 % einer Dosis erscheinen als Metaboliten in den Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form verschiedener Metaboliten über die Niere ausgeschieden.
Linearität/Nicht-Linearität
Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und erreichtem Serumspiegel.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht sich die systemische Verfügbarkeit aufgrund eines verringerten First-pass-Effektes etwa um das 4-fache, und die Plasmaspiegel sind ca. 5-fach höher als bei Lebergesunden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Hypertonie und mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz wurde zwar tendenziell eine Erhöhung der AUC-Werte im Vergleich zu Nierengesunden beobachtet, die Daten variierten aber sehr stark und überlappten deutlich mit denen
Nierengesunder. Die bisherigen Erfahrungen mit Carvedilol bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz ergaben, dass das Ausmaß einer Nierenfunktionseinschränkung in der Regel nur wenig Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol hatte.
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer Studie mit 24 Herzinsuffizienzpatienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als zunächst auf der Basis von Daten gesunder Probanden vermutet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch die Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht signifikant beeinflusst. In einer Studie mit älteren Hypertonie-patienten zeigte sich kein abweichendes Nebenwirkungsprofil im Vergleich mit jüngeren Patienten. In einer anderen Studie, in die ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingeschlossen wurden, ergaben sich keine Unterschiede in Hinblick auf die gemeldeten Nebenwirkungen im Vergleich zu denen, die für jüngere Patienten gemeldet wurden..
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Standardtests ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder tumorerzeugendes Potenzial von Carvedilol.
Carvedilol zeigte in Embryotoxizitätsstudien an Ratte und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Es traten jedoch beim Kaninchen unterhalb maternal toxischer Dosierungen embryo-/fetotoxische Effekte und Fertilitätsstörungen auf.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose Laktose-Monohydrat Crospovidon Povidon K30
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Filmüberzuq:
Hypromellose
Titandioxid
Triethylcitrat
Macrogol 8000
Polydextrose
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
carvedilol-corax 25 mg:
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30° C lagern!
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen!
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
carvedilol-corax 25 mg Filmtabletten:
Blisterpackungen (PVC/Alu)
Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Filmtabletten Unverkäufliches Muster 10 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Entsorgung von nicht verwendeten, die Haltbarkeit überschrittenen Arzneimitteln:
Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung über den Hausmüll ist zu vermeiden. Benutzen Sie die bereitstehenden Sammelbehälter, falls an Ihrem Standort vorhanden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
biomo® pharma GmbH
Josef-Dietzgen-Straße 3
53773 Hennef
Tel.: 0 22 42 / 8740-0
Fax: 0 22 42 / 8740-499
E-Mail: biomo@biomopharma.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
58662.03.00
9. DATUM DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27.01.2004/-19.10.2009
10. STAND DER INFORMATION
06/2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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