Document: 26.03.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 26.03.2014   Fachinformation (deutsch)
• 17.10.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Bezeichnung der Arzneimittel

Carvedilol dura 6,25 mg Filmtabletten Carvedilol dura 12,5 mg Filmtabletten Carvedilol dura 25 mg Filmtabletten

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Carvedilol dura 6,25 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 6,25 mg Carvedilol.

Carvedilol dura 12,5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 12,5 mg Carvedilol.

Carvedilol dura 25 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 25 mg Carvedilol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält 25 mg, 50 mg oder 100mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Darreichungsform

Filmtablette

Carvedilol dura 6,25 mg Filmtabletten:

weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchrille und aufgeprägter Markierung einer Seite.

Carvedilol dura 12,5 mg Filmtabletten:

weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchrille und aufgeprägter Markierung einer Seite.

Carvedilol dura 25 mg Filmtabletten:

weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchrille und aufgeprägter Markierung Seite.

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

Klinische Angaben Anwendungsgebiete

•    Essentielle Hypertonie

•    Chronisch stabile Angina pectoris

Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Carvedilol dura ist in 3 Stärken erhältlich: 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg.

Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung wird empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.

Erwachsene:

Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von mindestens zwei Wochen weiter erhöht werden.

Ältere Patienten:

Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis jedoch schrittweise in Intervallen von mindestens zwei Wochen erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Erwachsene:

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von mindestens zwei Wochen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Dosen (50 mg zweimal täglich).

Ältere Patienten:

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt, welche auch die empfohlene Tageshöchstdosis ist.

Herzinsuffizienz

Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn eingestellt worden sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte >50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck >85 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3).

Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg für zwei Wochen. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen zuerst auf zweimal täglich 6,25 mg, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten tolerierte Dosis anzustreben.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt zweimal täglich 25 mg für Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und zweimal täglich 50 mg für Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg sollte sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Zu Therapiebeginn oder aufgrund einer Dosiserhöhung kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz auftreten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder hochdosierter Diuretika-Therapie. Dies erfordert üblicherweise keinen Abbruch der Behandlung, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung sollte der Patient von einem Internisten/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Erhöhung der Dosis sollte eine Untersuchung im Hinblick auf potentielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) stattfinden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, bis der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Bei Bradykardie oder Verzögerung der AV-Überleitung sollte zuerst der Digoxinspiegel überprüft werden. Eine Reduktion der Carvedilol-Dosis oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann gelegentlich notwendig sein. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der CarvedilolDosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden.

Falls die Carvedilol-Therapie länger als zwei Wochen unterbrochen wurde, sollte sie mit zweimal täglich 3,125 mg wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise Erhöhung - gemäß obiger Empfehlungen - erfolgen.

Niereninsuffizienz

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, es gibt jedoch aufgrund der pharmakokinetischen Parameter keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich ist.

Mäßige Leberfunktionsstörung

Eine Anpassung der Dosis kann erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte die Behandlung mit Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Einnahme der Tabletten kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Es wird jedoch herzinsuffizienten Patienten empfohlen, die Tabletten mit Nahrung zu sich zu nehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie vermindert wird.

Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile.

-    Instabile/dekompensierte Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV der Klassifizierung einer Herzinsuffizienz, die einer intravenösen inotropen Behandlung bedarf.

-    Klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen

-    AV-Block 2. oder 3. Grades (außer bei permanentem Schrittmacher in situ)

-    Schwere Bradykardie (<50 Schläge pro Minute)

-    Sinusknotensyndrom (einschließlich sinuatrialer Block)

-    Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mm Hg)

-    Kardiogener Schock

-    Bronchospasmen oder Asthma in der Krankengeschichte

-    Chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Bronchialobstruktion (siehe 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung")

-    Unbehandeltes Phäochromozytom

-    Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen

-    Gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen")

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz

Carvedilol sollte vornehmlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder anderen Vasodilatatoren gegeben werden. Die Behandlung sollte nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Therapie seit mindestens 4 Wochen stabil eingestellt ist.

Dekompensierte Patienten müssen rekompensiert werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, älteren Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sollten nach Gabe der ersten Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung ca. 2 Stunden überwacht werden, da es zu einem Blutdruckabfall kommen kann.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz kann es während der Dosiseinstellung von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder zu verstärkter Flüssigkeitsretention kommen. In diesem Fall sollte die Diuretika-Dosis erhöht und die Carvedilol-Dosis solange nicht erhöht werden, bis der Patient wieder klinisch stabil ist. Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder in seltenen Fällen die Behandlung mit Carvedilol vorübergehend zu unterbrechen. Dies schließt eine nachfolgende erfolgreiche Dosiseinstellung von Carvedilol nicht aus. Carvedilol sollte mit Vorsicht zusammen mit Digitalisglykosiden angewendet werden, da beide Substanzen die AV-Überleitung verlangsamen (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktion und Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch <100 mm Hg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz wurde unter der Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei herzinsuffizienten Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte die Nierenfunktion während der Dosiseinstellung von Carvedilol überwacht werden.

Bei signifikanter Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Carvedilol-Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Herzinfarkt

Vor Beginn einer Therapie mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil und seit mindestens 48 Stunden mit einem ACE-Hemmer behandelt worden sein. Die Dosis des ACE-Hemmers muss über mindestens 24 unverändert gewesen sein.

AV-Block 1. Grades

Wegen seiner negativ dromotropen Wirkung sollte Carvedilol mit Vorsicht an Patienten mit einem AV-Block 1. Grades gegeben werden.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Carvedilol sollte bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit bronchospastischer Komponente, die nicht unter oraler oder inhalativer Medikation stehen, mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.

Bei Patienten mit Neigung zu Bronchospasmen kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Atemnot kommen. Die Patienten sollten zu Beginn der Therapie und während der Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Die CarvedilolDosis muss reduziert werden, wenn beim Patienten während der Behandlung Zeichen einer Bronchoobstruktion auftreten.

Diabetes

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Carvedilol bei Patienten mit Diabetes, da Carvedilol die frühen Zeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren oder mindern kann. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die gleichzeitig an Diabetes leiden, kann die Anwendung von Carvedilol mit einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung verbunden sein.

Periphere Gefäßerkrankungen

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome einer Gefäßerkrankung auslösen oder verschlechtern können.

Raynaud-Syndrom

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (z.B. RaynaudSyndrom) mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Symptome verschlechtern können.

Hyperthyreose

Carvedilol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Narkose und große Operationen

Aufgrund der synergistischen negativ-inotropen Effekte von Carvedilol und Narkosemitteln ist bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, Vorsicht geboten.

Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt, sollte die Dosis von Carvedilol reduziert werden.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie ist bei der Anwendung von Carvedilol Vorsicht geboten, da Betablocker die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen steigern können.

Psoriasis

Patienten mit Psoriasis in Verbindung mit Betablockern in der Anamnese sollten Carvedilol nur nach Abwägung des Nutzens gegen das Risiko anwenden.

Gleichzeitige Anwendung von Calciumantagonisten

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol mit Calciumantagonisten vom Verapamiloder Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, müssen Blutdruck und EKG des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Phäochromozytom

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom sollte die Therapie mit einer alpha -blockierenden Substanz begonnen werden, bevor eine beta - blockierende Substanz eingesetzt wird. Obwohl Carvedilol sowohl alpha - als auch beta - blockierende Eigenschaften aufweist, liegen keine Erfahrungen zu seinem Einsatz unter diesen Bedingungen vor. Daher sollte Carvedilol nur mit Vorsicht verwendet werden bei Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie an einem Phäochromozytom leiden.

Prinzmetal Angina

Substanzen mit unselektiven beta - blockierenden Eigenschaften können Brustschmerzen bei Patienten mit Prinzmetal Angina auslösen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten vor, obwohl die alpha - blockierende Eigenschaft von Carvedilol solche Symptome verhindern könnte. Dennoch sollte Carvedilol nur mit Vorsicht verwendet werden, bei Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie an einer Prinzmetal Angina leiden.

Metabolische Azidose

Carvedilol sollte in Patienten mit metabolischer Azidose nur mit Vorsicht verwendet werden.

Kontaktlinsen

Kontaktlinsenträger sollten auf die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses hingewiesen werden.

Absetzsymptome

Die Behandlung mit Carvedilol sollte nicht abrupt abgesetzt werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Carvedilol muss schrittweise abgesetzt werden (über einen Zeitraum von 2 Wochen).

Schlechte Metabolisierer von Debrisoquin

Patienten, die als schlechte Metabolisierer von Debrisoquin bekannt sind, sollten bei Behandlungsbeginn sorgfältig überwacht werden (siehe 5.2).

Sonstige

Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte Carvedilol nicht an Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch relevanter Obstruktion der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, im

Endstadium einer peripheren Arterienerkrankung, unter gleichzeitiger Behandlung mit alphai-Rezeptorantagonisten oder alpha2-Rezeptoragonisten angewendet werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carvedilol dura nicht einnehmen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des p-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom p-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch andere Induktoren und Inhibitoren des p-Glykoproteins verändert werden.

Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von (R)- und (S)-Carvedilol führt. Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Cytochrom P450-Enyzme induzieren oder hemmen, müssen während der gelichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig überwacht werden. Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin sind die Serumspiegel von Digoxin um ca. 15% erhöht. Carvedilol und Digoxin verlangsamen die AV-Überleitung. Eine verstärkte Überwachung der Digoxinspiegel wird daher bei Beginn und Ende der Behandlung mit Carvedilol und bei einer Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin und Cimetidin:

Rifampicin reduzierte die Plasmakonzentration von Carvedilol um ca. 70%, wahrscheinlich durch Induktion von P-Glykoprotein, die zu einer Verringerung der Aufnahme von Carvedilol im Darm führt. Cimetidin erhöhte die AUC um ca. 30%, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Cmax. Besondere Vorsicht ist daher bei Patienten geboten, die Induktoren (wie z.B. Rifampicin) oder Inhibitoren (wie z.B. Cimetidin) mischfunktioneller Oxidasen erhalten, da diese die Serumspiegel von Carvedilol mindern bzw. erhöhen können.

Gemessen am relativ geringen Einfluss von Cimetidin auf die Blutspiegel von Carvedilol ist die Wahrscheinlichkeit klinisch bedeutender Wechselwirkungen sehr gering.

Ciclosporin

Bei 21 nierentransplantierten Patienten mit chronischer Gefäßabstoßung wurden nach Beginn der Behandlung mit Carvedilol mäßige Anstiege der mittleren Talspiegel von Carvedilol beobachtet. Bei etwa 30% der Patienten musste die Ciclosporin-Dosis gesenkt werden, um die Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs zu halten, während bei den verbleibenden Patienten keine Dosisanpassung erforderlich war. Die CiclosporinDosis wurde bei diesen Patienten um durchschnittlich etwa 20% gesenkt. Aufgrund der starken interindividuellen Unterschiede hinsichtlich der erforderlichen Dosisanpassungen wird empfohlen, die Ciclosporin-Spiegel nach Beginn der Behandlung mit Carvedilol engmaschig zu überwachen und die Ciclosporin-Dosis ggf. anzupassen.

Amiodaron:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol, vermutlich durch Inhibition von CYP2C9. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol war nicht verändert. Folglich besteht ein potenzielles Risiko für erhöhte ß-Blockade, die durch eine Steigerung der Plasmakonzentratio von S-Carvedilol verursacht wird.

Fluoxetin:

In einer randomisierten Cross-Over Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz führte die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu stereoselektiver Inhibition des Carvedilol-Stoffwechsels mit einer Erhöhung in der durchschnittlichen AUC des R(+) Enantiomers um 77%. Es wurden jedoch keine Unterschiede bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Digoxin:

Die kombinierte Anwendung von Beta-Blockern und Digoxin kann zu einer additiven Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen.

Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin mit Substanzen mit ß-blockierender Wirkung kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Bei Beendigung der gleichzeitigen Behandlung mit Betablockern und Clonidin sollte der Betablocker zuerst abgesetzt werden. Die Behandlung mit Clonidin kann dann einige Tage später durch schrittweise Senkung der Dosis abgesetzt werden.

Antiarrhythmika und Calciumantagonisten:

In Kombination mit Carvedilol können diese Arzneimittel das Risiko für AV-Überleitungsstörungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Einzelfälle von Leitungsstörungen (selten mit hämodynamischen Auswirkungen) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem, Verapamil und/oder Amiodaron beobachtet.

Wie auch bei anderen Betablockern, müssen bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Carvedilol mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp Blutdruck und EKG des Patienten überwacht werden, da das Risiko von AV-Überleitungsstörungen und Herzinsuffizienz erhöht sind (synergistischer Effekt). Intravenöse Gabe von Verapamil in Patienten unter Betablocker-Behandlung kann zu schwerer Hypotonie und AV-Block führen. Engmaschige Überwachung ist erforderlich, wenn Carvedilol und entweder Antiarrhythmika der Klasse I oder Amiodaron (oral) gleichzeitig gegeben werden. Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern wurden kurz nach Beginn einer Betablocker-Behandlung bei Patienten, die Amiodaron erhalten haben, berichtet.

Antihypertensiva:

Wie andere Betablocker kann auch Carvedilol die Wirkung anderer, gleichzeitig angewendeter blutdrucksenkender Arzneimittel (z.B. ai-Rezeptorantagonisten) oder gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die Hypotonie als Nebenwirkung haben können, wie z.B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren und Alkohol, verstärken.

Während einer Narkose ist sorgfältig auf die synergistischen negativ-inotropen und blutdrucksenkenden Effekte von Carvedilol und Narkosemitteln zu achten.

Anästhetika:

Auf die synergistische negativ inotrope und blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und Anästhetika muss während der Anästhesie besonders achtgegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin oder blutzuckersenkende Mittel

Betablocker können die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln verstärken. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere Tachykardie). Daher sind bei Patienten, die mit Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln behandelt werden, regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Substanzen, welche die Verfügbarkeit von Katecholamin mindern:

Patienten, die gleichzeitig Betablocker und Substanzen anwenden, welche die Verfügbarkeit von Katecholamin mindern (z.B Reserpin, Monoaminoxidase-Hemmer), sollten engmaschig hinsichtlich des Auftretens von Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie überwacht werden.

NSAR, Östrogene und Kortikosteroide

Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSARs) und beta-adrenergen Blockern kann zu einem erhöhten Blutdruck und geringerer Blutdruckkontrolle führen.

Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol wird durch Wasser- und Natriumretention abgeschwächt.

Nitrate

Verstärkter blutdrucksenkender Effekt.

Ergotamin

Vasokonstriktion erhöht.

Muskelrelaxanzien Neuromuskulärer Block verstärkt.

Sympathomimetika mit alpha-mimetischer und beta-mimetischer Wirkung:

Risiko von Hypotonie und schwerer Bradykardie.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren:

Nicht-kardioselektive Betablocker hemmen die bronchodilatierende Wirkung von beta-agonistischen Bronchodilatatoren. Sorgfältige Überwachung der Patienten wird emfpohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor.

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Carvedilol sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Die Behandlung sollte 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin abgesetzt werden. Ist dies nicht möglich, muss das Neugeborene in den ersten 2-3 Lebenstagen überwacht werden.

Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen auftreten (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie). Es besteht für das Neugeborene in der postnatalen Periode ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine substantiellen Hinweise auf teratogene Wirkungen von Carvedilol (siehe Abschnitt 5.3).

In tierexperimentellen Studien wurden Carvedilol oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol auch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Behandlung mit Carvedilol sollte deshalb nicht gestillt werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da die Patienten unterschiedlich auf die Behandlung mit Carvedilol reagieren (z.B. mit Schwindel oder Müdigkeit), kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt eingeschränkt sein. Dies gilt vor allem zu Beginn der Behandlung, nach Dosiserhöhungen, bei einem Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol.

Nebenwirkungen

(a)    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.

(b)    Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Das Risiko für die meisten Nebenwirkungen ist bei allen Indikationen ähnlich. Ausnahmen sind in Abschnitt c aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig > 1/10

Häufig    >    1/100 und <    1/10

Gelegentlich    >    1/1.000 und    < 1/100

Selten    >    1/10.000 und < 1/1.000

Sehr selten    <    1/10.000

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anäemie

Selten: Thrombozytopenie

Sehr selten: Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, gestörte Blutzuckereinstellung (Hyperglykämie und Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, depressive Stimmung

Gelegentlich: Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerz Gelegentlich: Präsynkope, Synkope, Parästhesien

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, verminderter Tränenfluss (trockenes Auge), Augenreizungen

Herzerkrankungen Sehr häufig: Herzinsuffizienz

Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsüberlastung Gelegentlich: AV-Block, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie

Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefäßerkrankungen, Verschlechterung einer Claudicatio intermittens und des Raynaud-Syndroms)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten Selten: Verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen Gelegentlich: Verstopfung Sehr selten: Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhte Werte der Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und der Gamma-Glutamyltransferase (g-GT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen wie allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus und psoriatische und knötchenflechtenähnliche Hautläsionen, Haarausfall

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Stevens-JohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Gliederschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit generalisierter Atherosklerose und/oder bestehender Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig: Genitalödeme Gelegentlich: Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Asthenie (Müdigkeit)

Häufig: Schmerzen

(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Kraftlosigkeit sind leicht und treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz kann es während der Dosiseinstellung von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder zu verstärkter Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung, die sowohl bei Patienten auftrat, die ein Placebo erhielten, als auch bei den Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden (14,5% bzw. 15,4% bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Herzinfarkt

Bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz wurde unter der Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Als Arzneimittelklasse können Betablocker zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus, zur Verschlechterung eines manifestierten Diabetes und zur Beeinträchtigung des Blutzuckerregulation führen.

Carvedilol kann zu Harninkontinenz bei Frauen führen, die nach Absetzen der Medikation nachlässt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Behandlung

Neben allgemeinen Maßnahmen muss unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und gegebenenfalls Korrektur der vitalen Parameter erfolgen.

Atropin kann zur Behandlung der schweren Bradykardie eingesetzt werden, während zur Aufrechterhaltung der Herzfunktion die intravenöse Gabe von Glucagon oder die Gabe von Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin) empfohlen wird. Ist ein positiv-inotroper Effekt erforderlich, sind Phosphodiesterase- (PDE-)Hemmer in Erwägung zu ziehen.

Wenn bei einer Überdosierung die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Noradrenalin erforderlich. Der Kreislauf des Patienten muss kontinuierlich kontrolliert werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie eingeleitet werden.

Bei Bronchospasmus sollte der Patient Beta-Sympathomimetika (als Aerosol oder intravenös) oder langsam intravenös injiziertes oder infundiertes Theophyllin erhalten.

Bei Krampfanfällen können Diazepam oder Clonazepam als langsame intravenöse Injektion gegeben werden.

Carvedilol ist stark an Proteine gebunden. Daher kann es nicht mittels Dialyse eliminiert werden.

Bei schwerer Überdosierung mit Schocksymptomatik sollte die unterstützende Behandlung ausreichend lange fortgesetzt werden, d.h. bis der Patient stabil ist, da mit einer Verlängerung der Elimination und Rückverteilung von Carvedilol zu rechnen ist.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand aufgrund einer selektiven alpha1-Rezeptorenblockade reduziert und das Renin-Angiotensin-System aufgrund der nicht-selektiven Betablockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist vermindert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.

Carvedilol ist ein Razemat aus zwei Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere alpha-blockierende Aktivität. Die nicht-selektive beta1- und beta2-Adrenozeptorblockade ist hauptsächlich dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.

Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in in vitro- und in vivo-Experimenten im Tiermodell und in vitro in einer Reihe von menschlichen Zelltypen demonstriert.

Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht von einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes begleitet, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Herzschlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im normalen Bereich; daher tritt ein bei Betablockern oft beobachtetes Kältegefühl in den Gliedmaßen nur selten auf. Bei Hypertonikern erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin.

In der Langzeitbehandlung von Patienten mit Angina zeigte Carvedilol antiischämische und antianginöse Effekte. Hämodynamische Studien zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Stauungsherzinsuffizienz bewirkt Carvedilol günstige Effekte auf hämodynamische Parameter sowie eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und Dimensionen.

Carvedilol hat weder eine negative Auswirkung auf die Serumlipidspiegel noch auf Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (high-density Lipoproteine) und LDL (low-density Lipoproteine) bleibt normal.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Carvedilol beträgt etwa 25%. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1 Stunde nach der Gabe erreicht Bei Patienten, die eine langsame Hydroxylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhten sich die Plasmakonzentrationen von Carvedilol auf das 2- bis 3fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin. Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, nur die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert erreicht.

Verteilung

Carvedilol ist eine sehr lipophile Verbindung. Es wird zu etwa 98 bis 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg.

Biotransformation

Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe etwa 60 bis 75%.

Carvedilol wird in hohem Ausmaß zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Carvedilol wird in der Leber vornehmlich durch Oxidierung des aromatischen Ringes und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierenden Wirkungen. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven

Metaboliten eine schwache vasodilatierende Wirkung. Aus präklinischen Studien geht hervor, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine 13fach höhere betablockierende Wirkung hat als Carvedilol. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind jedoch etwa 10fach niedriger als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten sind hochwirksame Antioxidantien mit einer 30- bis 80fach höheren Wirkung als Carvedilol.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Carvedilol beträgt etwa 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei etwa 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Die Hauptausscheidung von Carvedilol erfolgt über die Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.

Linearität

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und Plasmakonzentration. Eigenschaften bei Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die CarvedilolPlasmaspiegel sind bei älteren Patienten etwa um 50% höher als bei jungen Patienten. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4fach und die Spitzenplasmaspiegel 5fach sowie das Verteilungsvolumen 3fach höher als bei Lebergesunden. Bei einigen Hypertonikern mit mäßiger (Kreatininclearance 20 bis 30 ml/min) oder schwerer (Kreatininclearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu Nierengesunden ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von Carvedilol von etwa 40 bis 55% beobachtet. Die Ergebnisse variierten jedoch sehr stark.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien an Ratten und Mäusen zeigten mit Dosen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38-bis 100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) kein karzinogenes Potential von Carvedilol.

In vitro- oder in wvo-Studien an Säugetieren oder anderen Tieren zeigten kein mutagenes Potential von Carvedilol.

Nach Gabe hoher Dosen Carvedilol an trächtige Ratten (> 200 mg/kg = > das 100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) wurden unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft und Fertilität beobachtet. Bei Dosen > 60 mg/kg (> das 30fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) waren körperliches Wachstum und Entwicklung der Feten verzögert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation des Embryos) trat auf, es kam jedoch zu keinen Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38- bis 100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen).

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat

64206 Darmstadt

Zulassungsnummern

Carvedilol dura 6,25 mg Filmtabletten: 58634.01.00 Carvedilol dura 12,5 mg Filmtabletten: 58634.02.00 Carvedilol dura 25 mg Filmtabletten: 58634.03.00

Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

27.01.2004/19.10.2007

Stand der Information

Oktober 2013 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

11.