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Carvedilol Hexal 12,5 Mg Tabletten

Document: 19.11.2009   Fachinformation (deutsch) change

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Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel



1. Bezeichnung der Arzneimittel


Carvedilol Hexal 3,125 mg Tabletten

Carvedilol Hexal 6,25 mg Tabletten

Carvedilol Hexal 12,5 mg Tabletten

Carvedilol Hexal 25 mg Tabletten

Carvedilol Hexal 50 mg Tabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Carvedilol Hexal 3,125 mg Tabletten

1 Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.


Carvedilol Hexal 6,25 mg Tabletten

1 Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.


Carvedilol Hexal 12,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.


Carvedilol Hexal 25 mg Tabletten

1 Tablette enthält 25 mg Carvedilol.


Carvedilol Hexal 50 mg Tabletten

1 Tablette enthält 50 mg Carvedilol.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Tablette


Carvedilol Hexal 3,125 mg Tabletten

Hellrote, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C1.


Carvedilol Hexal 6,25 mg Tabletten

Gelbe, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C2.


Carvedilol Hexal 12,5 mg Tabletten

Altrosa, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C3.


Carvedilol Hexal 25 mg Tabletten

Weiße, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C4.


Carvedilol Hexal 50 mg Tabletten

Weiße, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C5.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete




4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Carvedilol ist in 5 Stärken erhältlich: 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg und 50 mg.


Essentielle Hypertonie.Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, verwendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung wird empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.


Erwachsene: Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden.


Ältere Patienten: Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis jedoch schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen erhöht werden.


Chronisch stabile Angina pectoris. Erwachsene: Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Dosen.


Ältere Patienten: Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für 2 Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt, welche auch die empfohlene Tageshöchstdosis ist.


Herzinsuffizienz.Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn eingestellt worden sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck > 85 mm Hg (siehe 4.3 "Gegenanzeigen").


Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg für zwei Wochen. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen zuerst auf zweimal täglich 6,25 mg, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten tolerierte Dosis anzustreben.


Die empfohlene Maximaldosis beträgt zweimal täglich 25 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und zweimal täglich 50 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg sollte sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Überwachung erfolgen.


Zu Therapiebeginn oder aufgrund einer Dosiserhöhung kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz auftreten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder hochdosierter Diuretika-Therapie. Dies erfordert üblicherweise keinen Abbruch der Behandlung, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung sollte der Patient von einem Internisten/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Erhöhung der Dosis sollte eine Untersuchung im Hinblick auf potentielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) stattfinden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Dosis von Carvedilol sollte erst erhöht werden, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Bei Bradykardie oder Verzögerung der AV-Überleitung sollte zuerst der Digoxinspiegel überprüft werden. Eine Reduktion der Carvedilol-Dosis oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann gelegentlich notwendig sein. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden.


Falls die Carvedilol-Therapie länger als zwei Wochen unterbrochen wurde, sollte sie mit zweimal täglich 3,125 mg wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise Erhöhung - gemäß obiger Empfehlungen - erfolgen.


Niereninsuffizienz.Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, es gibt jedoch aufgrund der pharmakokinetischen Parameter keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz erforderlich ist.


Mäßige Leberfunktionsstörung.Eine Anpassung der Dosis kann erforderlich sein.


Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre). Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol vor.


Ältere Patienten.Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.


Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").


Art der Anwendung.

Die Einnahme der Tabletten kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Es wird jedoch Patienten mit Herzinsuffizienz empfohlen, die Tabletten mit Nahrung zu sich zu nehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie vermindert wird.



4.3 Gegenanzeigen




4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Warnhinweise zur Beachtung insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Carvedilol sollte grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren gegeben werden. Die Therapie sollte nur begonnen werden, wenn der Patient seit mindestens 4 Wochen auf eine konventionelle Basistherapie eingestellt ist. Dekompensierte Patienten müssen wieder stabilisiert werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Salz- und Volumenmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Basis-Blutdruck sollten etwa 2 Stunden nach der ersten Dosis oder nach einer Dosiserhöhung überwacht werden, da eine Hypotonie auftreten kann. Eine Hypotonie als Folge übermäßiger Vasodilatation wird initial durch eine Reduktion der Diuretika-Dosis behandelt. Bei Weiterbestehen der Symptome kann die Dosis eines eingesetzten ACE-Hemmers reduziert werden. Falls notwendig, kann die Carvedilol-Dosis weiter gesenkt oder zeitweise abgesetzt werden. Die Carvedilol-Dosis sollte erst erhöht werden, wenn die durch die Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Vasodilatation bedingten Symptome unter Kontrolle gebracht worden sind.


Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mm Hg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz wurde unter der Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und diesen Risikofaktoren sollte die Nierenfunktion während der Dosiseinstellung von Carvedilol überwacht werden. Bei signifikanter Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Carvedilol-Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digitalis muss bedacht werden, dass sowohl Digitalis als auch Carvedilol die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängern (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").


Andere Warnhinweise für Carvedilol und Betablocker im Allgemeinen.

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, die nicht unter oraler oder inhalativer Medikation stehen, sollten Carvedilol nicht anwenden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die potentiellen Risiken einer Anwendung. Wird Carvedilol bei diesen Patienten angewendet, müssen sie zu Beginn der Therapie und während der Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Die Carvedilol-Dosis muss reduziert werden, wenn beim Patienten während der Behandlung Zeichen einer Bronchoobstruktion auftreten.


Carvedilol kann die Symptome und Zeichen einer akuten Hypoglykämie maskieren. Bei Patienten, die gleichzeitig an Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz leiden, kann die Anwendung von Carvedilol gelegentlich mit einer Verschlechterung der Blutglucose-Einstellung verbunden sein. Deshalb müssen Diabetiker, die Carvedilol erhalten, mittels regelmäßiger Blutzucker-Kontrollen und gegebenenfalls Einstellung der Antidiabetika-Medikation engmaschig überwacht werden (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").


Carvedilol kann die Symptome und Zeichen einer Hyperthyreose maskieren.


Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt und mit Bradykardie assoziierte Symptome auftreten, sollte die Dosis von Carvedilol reduziert werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol mit Calciumantagonisten wie z. B. Verapamil und Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, müssen Blutdruck und EKG des Patienten überwacht werden. Eine gleichzeitige intravenöse Anwendung sollte vermieden werden (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").


Eine gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die Wirkungen von Carvedilol verstärkt werden können (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").


Kontaktlinsenträger sollten auf die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses hingewiesen werden.


Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie ist Vorsicht geboten, da Betablocker die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können. Die Verschreibung von Betablockern sollte bei Patienten mit Psoriasis mit Vorsicht erfolgen, da die Hautreaktionen verschlimmert werden können.


Aufgrund seiner Eigenschaft als vasodilatorischer Betablocker ist eine Verschlechterung einer peripheren Gefäßerkrankung unwahrscheinlicher als in Zusammenhang mit konventionellen Betablockern. Jedoch liegen bisher nur wenig klinische Erfahrungen in dieser Patientengruppe vor. Das gleiche gilt für Patienten mit Raynaud-Krankheit, jedoch ist eine Verschlechterung der Symptome möglich.


Patienten, die als schlechte Metabolisierer von Debrisoquin bekannt sind, sollten bei Behandlungsbeginn sorgfältig überwacht werden (siehe 5.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften").


Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte Carvedilol nicht an Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch relevanter Obstruktion der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, im Endstadium einer peripheren Arterienerkrankung, unter gleichzeitiger Behandlung mit 1-Rezeptor-Antagonisten oder 2-Rezeptor-Agonisten angewendet werden.


Wegen seiner negativen dromotropen Wirkung sollte Carvedilol mit Vorsicht an Patienten mit einem Herzblock 1. Grades gegeben werden.


Während einer Narkose vermindern Betablocker die Gefahr von Arrhythmien, das Risiko einer Hypotonie kann jedoch auch erhöht sein. Daher ist bei der Anwendung von bestimmten Anästhetika Vorsicht geboten. Aus neueren Studien ergeben sich jedoch Hinweise auf einen Nutzen von Betablockern, eine perioperative Herzmorbidität zu verhindern und das Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen zu senken.


Wie andere Betablocker sollte Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Die Carvedilol-Therapie muss innerhalb von zwei Wochen schrittweise abgesetzt werden, z. B. durch Reduktion der Tagesdosis alle drei Tage auf die Hälfte. Gleichzeitig sollte gegebenenfalls eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um eine Verschlechterung einer Angina pectoris zu verhindern.


Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit den seltenen vererbbaren Problemen einer Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Antiarrhythmika.

Bei Patienten, die Carvedilol und (orales) Diltiazem, Verapamil und/oder Amiodaron einnahmen, wurden in Einzelfällen Erregungsleitungsstörungen, selten mit einer Störung der Hämodynamik beobachtet. Wie bei anderen Betablockern sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp EKG und Blutdruck sorgfältig überwacht werden, da das Risiko einer AV-Überleitungsstörung oder das Risiko eines Herzversagens besteht (synergistischer Effekt). Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Klasse-I-Antiarrhythmika oder (oraler) Amiodaron-Therapie sollte eine sorgfältige Überwachung stattfinden. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern kurz nach Einleitung einer Behandlung mit Betablockern berichtet. Bei einer gleichzeitigen intravenösen Therapie mit Ia- oder Ic-Antiarrhythmika besteht das Risiko eines Herzversagens.


Eine gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidase-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmer) kann zu einem zusätzlichen Abfall der Herzfrequenz führen. Eine Überwachung der Vitalzeichen wird empfohlen.


Dihydropyridine.

Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte engmaschig überwacht werden, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.


Nitrate.

Verstärkte hypotensive Wirkungen.


Herzglykoside.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde bei Hypertonikern eine Erhöhung der Digoxinspiegel im Steady-state von etwa 16 % und bei Digitoxin von etwa 13 % beobachtet. Eine Überwachung der Digoxin-Plasmakonzentrationen wird bei Beginn, nach Absetzen der Therapie oder bei einer Dosisanpassung von Carvedilol empfohlen.


Andere Antihypertonika.

Carvedilol kann die Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Antihypertonika

(z.B. 1-Rezeptor-Antagonisten) und von Arzneimitteln mit antihypertensiven Nebenwirkungen, wie z.B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren und Alkohol, verstärken.


Ciclosporin.

Bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol wird der Plasmaspiegel von Ciclosporin erhöht. Es wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen.


Antidiabetika einschließlich Insulin.

Der blutzuckersenkende Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein. Bei Diabetikern sind regelmäßige Kontrollen der Blutzuckerspiegel erforderlich.


Clonidin.

Bei Abbruch einer Kombinationsbehandlung mit Carvedilol und Clonidin sollte Carvedilol einige Tage vor der allmählichen Reduktion der Clonidin-Dosis abgesetzt werden.


Inhalations-Anästhetika.

Bei einer Anästhesie sollte auf potentielle negativ inotrope und hypotensive Wechselwirkungen zwischen Carvedilol und Anästhetika geachtet werden.


NSAIDs, Östrogene und Kortikosteroide.

Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol wird durch Wasser- und Natriumretention abgeschwächt.


Arzneimittel, die Cytochrom P450-Enzyme induzieren oder hemmen.Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Cytochrom P450-Enzyme induzieren (z. B. Rifampicin und Barbiturate) oder hemmen (z. B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin) müssen während einer gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig überwacht werden, da die Carvedilol-Serumkonzentrationen durch die erstgenannten Mittel gesenkt und durch die Enzymhemmer erhöht werden können.


Sympathomimetika mit alpha-mimetischen und beta-mimetischen Wirkungen.

Risiko einer Hypertonie und überschießenden Bradykardie.


Ergotamine.

Vasokonstriktion erhöht.


Muskelrelaxanzien.

Neuromuskulärer Block verstärkt.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Die Anwendung von Carvedilol während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.


Carvedilol zeigte keine teratogenen Wirkungen in Reproduktionsstudien bei Tieren, jedoch liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Sicherheit bei schwangeren Frauen vor (siehe 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit").


Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen schädigende Nebenwirkungen auftreten (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie). Es besteht für das Neugeborene in der postnatalen Periode ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Carvedilol sollte bei schwangeren Frauen nur eingesetzt werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Feten/das Neugeborene überwiegt. Die Behandlung sollte 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, muss das Neugeborene für die ersten 2-3 Lebenstage überwacht werden.


Carvedilol ist lipophil. Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden; daher sollten Mütter, die Carvedilol erhalten, nicht stillen.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Bei einigen Patienten kann es insbesondere bei Therapiebeginn und Einstellung der Dosis zu verminderter Aufmerksamkeit kommen. Es ist nicht bekannt, dass Carvedilol die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflusst, wenn die Therapie gut kontrolliert wird.




4.8 Nebenwirkungen


Nebenwirkungen treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf.


Berichte über Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz in klinischen Studien auftraten und bei Patienten unter Placebo nicht so häufig gesehen wurden, sind in nachstehender Tabelle aufgeführt.

Sehr häufig

(> 1/10)

Häufig

(> 1/100)

Gelegentlich

(> 1/1000,
< 1/100)

Selten

(< 1/1000)

Störungen des Blut- und Lymph-systems


Leichte Thrombo-zytopenie



Stoffwech-sel- und Ernährungs-störungen

Hypergly-kämie*

Periphe-res Ödem

Hyper-volämie

Flüssig-keitsre-tention




Störungen des Nerven-systems


Schwindel


Synkope

Augenleiden

Sehstö-rungen




Funktions-störungen des Herzens

Bein-ödeme

Brady-kardie



gesamter AV-Block

Verschlech-terung einer Herzin-suffizienz

Funktions-störungen der Nieren und ablei-tenden Harnwege




Verschlech-terung der Nieren-funktion

Funktions-störungen der Gefäße

Ortho-statische Hypotonie




Gastroin-testinale Beschwerden

Übelkeit

Diarrhöe

Erbrechen


Verstopfung





Funktions-störungen der Fort-pflanzungs-organe und der Brust

Ödeme der Genita-lien




Allgemeine Störungen und Reak-tionen an der Appli-kations-stelle

Ödeme





*Hyperglykämie (bei Patienten mit Diabetes mellitus ) (siehe 4.4 " Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").


Bei Patienten mit generalisierter Atherosklerose und/oder eingeschränkter Nierenfunktion sind akutes Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen seltene Nebenwirkungen. Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.

Die Herzkontraktilität kann bei der Dosiseinstellung vermindert sein, dies ist jedoch selten.


Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris

Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris ähnelt dem der Patienten mit Herzinsuffizienz. Jedoch treten die Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris seltener auf.

Sehr häufig

(> 1/10)

Häufig

(> 1/100)

Gelegentlich

(> 1/1000,
< 1/100)

Selten

(< 1/1000)

Sehr selten

(< 1/10000)

Störungen des Blut- und Lymph-systems




Leichte Thrombo-zytopenie

Leukopenie


Stoff-wechsel- und Er-nährungs-störungen


Hypercho-lesterin-ämie


Peripheres Ödem


Psychi-sche Störungen




Schlaf-störungen

Depres-sionen





Störungen des Nerven-systems

Schwin-del*

Kopf-schmer-zen*



Parästhe-sien

Synkopen*


Augen-leiden

Vermin-derter Tränen-fluss




Sehstö-rungen

Augen-reizungen

Funk-tionsstö-rungen des Herzens

Brady-kardie*





Funk-tionsstö-rungen der Gefäße

ortho-statische Hypotonie



peripheres Kreislauf-versagen


Respira-torische, thorakale und mediasti-nale Funk-tionsstö-rungen




Nasenver-stopfung


Gastro-intesti-nale Beschwer-den


Übelkeit

Bauch-schmerzen

Diarrhöe


Verstop-fung

Erbrechen

Mund-trockenheit

Funk-tionsstö-rungen des Bewe-gungs-apparats, des Bindege-webes und der Knochen

Glieder-schmerzen





Funk-tionsstö-rungen der Nieren und ab-leitenden Harnwege




Ver-schlech-terung der Nieren-funktion

Miktions-störungen


Funk-tionsstö-rungen der Fort-pflan-zungs-organe und der Brust





Impotenz

Allge-meine Störungen und Reak-tionen an der Applika-tions-stelle

Müdigkeit*





Unter-suchungen




Erhöhte Serum-trans-aminasen



*Diese Reaktionen treten insbesondere bei Behandlungsbeginn auf.


Sehr seltene Nebenwirkungen bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Krankheit sind Angina pectoris, AV-Block und Verschlechterung der Symptome.


Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen. Bei prädisponierten Patienten wurde häufig eine asthmatische Dyspnoe beobachtet.


Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.Unterschiedliche Hautreaktionen sind selten berichtet worden (z. B. allergisches Exanthem, Urtikaria, Pruritus und Lichen-planus-ähnliche Reaktion). Psoriatische Hautläsionen können auftreten oder bestehende Läsionen können sich verschlechtern.


Insbesondere nicht-selektive Betablocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Kontrolle der Blutglukose kann beeinträchtigt sein. Ebenso sind leichte Störungen des Glukosehaushalts während einer Behandlung mit Carvedilol möglich, jedoch nicht häufig.



4.9 Überdosierung


Symptome.

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle auftreten.


Behandlung.

Neben allgemeinen Maßnahmen muss unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und gegebenenfalls Korrektur der vitalen Parameter erfolgen. Folgende unterstützende Maßnahmen können ergriffen werden:


Atropin: 0,5 - 2 mg intravenös (zur Behandlung schwerer Bradykardie).


Glucagon: initial 1 - 10 mg intravenös, danach - falls nötig - langsame Infusion von 2 - 5 mg/Stunde (zur Aufrechterhaltung der Herz-Kreislauf-Funktion).


Sympathomimetika entsprechend ihrer Wirksamkeit und dem Gewicht des Patienten: Dobutamin, Isoprenalin oder Adrenalin.


Wenn bei einer Überdosierung die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Noradrenalin oder Etilefrin erforderlich. Der Kreislauf des Patienten muss kontinuierlich kontrolliert werden.


Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie eingeleitet werden. Zur Behandlung des Bronchospasmus sollte der Patient Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung des Aerosols auch intravenös) oder Theophyllin intravenös erhalten. Bei Krampfanfällen kann Diazepam als langsame intravenöse Injektion gegeben werden.


Carvedilol ist stark an Proteine gebunden. Daher kann es nicht mittels Dialyse eliminiert werden.


Wichtiger Hinweis!

Bei schwerer Überdosierung mit Schocksymptomatik sollte die unterstützende Behandlung ausreichend lange fortgesetzt werden, da mit einer Verlängerung der Elimination und Rückverteilung von Carvedilol zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab; die unterstützende Behandlung muss bis zur Stabilisierung des Patienten fortgeführt werden.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker

ATC-Code: C07AG02


Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand aufgrund einer selektiven alpha1-Rezeptorenblockade reduziert und das Renin-Angiotensin-System aufgrund der nicht-selektiven Betablockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist vermindert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.


Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propanolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.


Carvedilol ist ein Razemat aus zwei Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere alpha-blockierende Aktivität. Die nicht-selektive beta1- und beta2-Adrenozeptorblockade ist hauptsächlich dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.


Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in In-vitro- und In-vivo-Experimenten im Tiermodell und in vitroin einer Reihe von menschlichen Zelltypen demonstriert.


Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht von einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes begleitet, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Herzschlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im normalen Bereich; daher tritt ein bei Betablockern oft beobachtetes Kältegefühl an den Gliedmaßen nur selten auf. Bei Hypertonikern erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin.


In der Langzeitbehandlung von Patienten mit Angina pectoris zeigte Carvedilol antiischämische und antianginöse Effekte. Hämodynamische Studien zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Stauungsherzinsuffizienz bewirkt Carvedilol günstige Effekte auf hämodynamische Parameter sowie eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und eine Verringerung der Herzgröße. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird durch Carvedilol die Sterblichkeit sowie die Notwendigkeit von Hospitalisierungen aus kardiovaskulären Gründen reduziert.


Carvedilol hat weder eine negative Auswirkung auf die Serumlipidspiegel noch auf Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (high-density Lipoproteine) und LDL (low-density Lipoproteine) bleibt normal.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Allgemeine Beschreibung.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Carvedilol beträgt etwa 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1 Stunde nach der Gabe erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei Patienten, die eine langsame Hydroxylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhten sich die Plasmakonzentrationen von Carvedilol auf das 2-3fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin.


Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, nur die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert erreicht. Carvedilol ist eine sehr lipophile Verbindung. Es wird zu etwa 98 % bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe etwa 60 bis 75 %.


Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Carvedilol beträgt etwa 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei etwa 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Die Hauptausscheidung von Carvedilol erfolgt über die Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.


Carvedilol wird in hohem Ausmaß zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Carvedilol wird in der Leber vornehmlich durch Oxidierung des aromatischen Ringes und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung entstehen am Phenolring drei aktive Metaboliten mit betablockierenden Wirkungen. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatierende Wirkung. Aus präklinischen Studien geht hervor, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine 13fach höhere betablockierende Wirkung hat als Carvedilol. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind jedoch etwa 10fach niedriger als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind hochwirksame Antioxidantien mit einer 30-80fach höheren Wirkung als Carvedilol.


Pharmakokinetische Eigenschaften bei Patienten.

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die Carvedilol-Plasmaspiegel sind bei älteren Patienten etwa um 50 % höher als bei jungen Patienten. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4fach und die Plasmaspiegel 5fach sowie das Verteilungsvolumen dreifach höher als bei Lebergesunden. Bei einigen Hypertonikern mit mäßiger (Kreatininclearance 20-30 ml/min) oder schwerer (Kreatininclearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu Nierengesunden ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von Carvedilol von etwa 40-55 % beobachtet. Die Ergebnisse variierten jedoch sehr stark.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Studien an Ratten und Mäusen zeigten mit Dosen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38-100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) kein karzinogenes Potential of Carvedilol.


In-vitro- oder In-vivo-Studien an Säugetieren oder anderen Tieren zeigten kein mutagenes Potential von Carvedilol.


Nach Gabe hoher Dosen Carvedilol an trächtige Ratten ( 200 mg/kg = das 100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft und Fertilität beobachtet.


Bei Dosen 60 mg/kg ( das 30fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) waren körperliches Wachstum und Entwicklung der Feten verzögert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation des Embryos) trat auf, es kam jedoch zu keinen Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen von 200 mg/kg und 75 mg/kg

(das 38-100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen).



6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Povidon K 30

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)


zusätzlich für Carvedilol HEXAL 3,125 mg Tabletten:

Eisen(III)-oxid (E 172)


zusätzlich für Carvedilol HEXAL 6,25mg Tabletten:

Eisenoxidhydrat (E 172)


zusätzlich für Carvedilol HEXAL 12,5 mg Tabletten:

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisenoxidhydrat (E 172)



6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.



6.3 Dauer der Haltbarkeit


4 Jahre



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Blister (Al/PVC): In der Originalpackung aufbewahren.

Polyethylen(PE-HD)-Behälter und Verschlüsse: In der Originalpackung aufbewahren.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blister (Al/PVC): 30, 50 und 100 Tabletten.


Zusätzlich für Carvedilol HEXAL 6,25 mg/- 12,5 mg/- 25 mg Tabletten:

Polyethylen(PE-HD)-Behälter und Verschlüsse: 100 Tabletten.




6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine speziellen Hinweise.



7. Inhaber der Zulassungen


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com



8. Zulassungsnummern


Carvedilol Hexal 3,125 mg Tabletten

56442.00.00


Carvedilol Hexal 6,25 mg Tabletten

56442.01.00


Carvedilol Hexal 12,5 mg Tabletten

56442.02.00


Carvedilol Hexal 25 mg Tabletten

56442.03.00



Carvedilol Hexal 50 mg Tabletten

56442.04.00



9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


20.Juni 2003



Stand der Information


November 2009