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Carvedilol Sandoz 50 Mg Tabletten

Document: 22.12.2011   Fachinformation (deutsch) change

70827.00.00



Fachinformation


1. Bezeichnung der Arzneimittel


Carvedilol Sandoz 3,125 mg Tabletten

Carvedilol Sandoz 6,25 mg Tabletten

Carvedilol Sandoz 12,5 mg Tabletten

Carvedilol Sandoz 25 mg Tabletten

Carvedilol Sandoz 50 mg Tabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Wirkstoff: Carvedilol


Carvedilol Sandoz 3,125 mg:

1 Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.


Carvedilol Sandoz 6,25 mg:

1 Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.


Carvedilol Sandoz 12,5 mg:

1 Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.


Carvedilol Sandoz 25 mg:

1 Tablette enthält 25 mg Carvedilol.


Carvedilol Sandoz 50 mg:

1 Tablette enthält 50 mg Carvedilol.


Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Tabletten


Carvedilol Sandoz 3,125 mg

Hellrote, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C1.


Carvedilol Sandoz 6,25 mg

Gelbe, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C2.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.



Carvedilol Sandoz 12,5 mg

Altrosa, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C3.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


Carvedilol Sandoz 25 mg

Weiße, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C4.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


Carvedilol Sandoz 50 mg

Weiße, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C5.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


- Essentielle Hypertonie

- Chronisch stabile Angina pectoris

- Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Carvedilol ist in 5 Stärken erhältlich: 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg und 50 mg.


Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, verwendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung wird empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.


Erwachsene:

Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden.


Ältere Patienten:

Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis jedoch schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen erhöht werden.


Chronisch stabile Angina pectoris

Erwachsene:

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Dosen.

Ältere Patienten:

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für 2 Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt, welche auch die empfohlene Tageshöchstdosis ist.


Herzinsuffizienz

Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn eingestellt worden sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck > 85 mm Hg (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).


Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg für zwei Wochen. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen zuerst auf zweimal täglich 6,25 mg, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten tolerierte Dosis anzustreben.


Die empfohlene Maximaldosis beträgt zweimal täglich 25 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und zweimal täglich 50 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg sollte sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Überwachung erfolgen.


Zu Therapiebeginn oder aufgrund einer Dosiserhöhung kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz auftreten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder hochdosierter Diuretika-Therapie. Dies erfordert üblicherweise keinen Abbruch der Behandlung, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung sollte der Patient von einem Internisten/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Erhöhung der Dosis sollte eine Untersuchung im Hinblick auf potentielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und
-rhythmus) stattfinden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Dosis von Carvedilol sollte erst erhöht werden, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Bei Bradykardie oder Verzögerung der AV-Überleitung sollte zuerst der Digoxinspiegel überprüft werden. Eine Reduktion der Carvedilol-Dosis oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann gelegentlich notwendig sein. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden.


Falls die Carvedilol-Therapie länger als zwei Wochen unterbrochen wurde, sollte sie mit zweimal täglich 3,125 mg wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise Erhöhung – gemäß obiger Empfehlungen – erfolgen.


Niereninsuffizienz:

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, es gibt jedoch aufgrund der pharmakokinetischen Parameter keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz erforderlich ist.


Mäßige Leberfunktionsstörung:

Eine Anpassung der Dosis kann erforderlich sein.


Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre):

Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol vor.


Ältere Patienten:

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Art der Anwendung:

Die Einnahme der Tabletten kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Es wird jedoch Patienten mit Herzinsuffizienz empfohlen, die Tabletten mit Nahrung zu sich zu nehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie vermindert wird.


4.3 Gegenanzeigen


Carvedilol Sandoz darf nicht eingenommen werden bei:



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Saccharase-Isomaltase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carvedilol Sandoz nicht einnehmen.


Carvedilol Sandoz kann bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-)Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese - falls möglich - gegebenenfalls vor Beginn der Carvedilol Sandoz Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.


Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, soll Carvedilol Sandoz nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, kompletten Schenkelblockbildern, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen sowie gleichzeitiger Therapie mit 1-Rezeptorantagonisten oder 2-Rezeptoragonisten.


Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender -Rezeptorenblockade mit -Rezeptorenblockern therapiert werden. Da für Carvedilol Sandoz keine entsprechenden Therapieerfahrungen vorliegen, sollte es bei Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden.


Sollten - in begründeten Ausnahmefällen - Carvedilol Sandoz und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst dann stufenweise abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Behandlung mit Carvedilol Sandoz beendet worden ist.


Da für die Anwendung von Carvedilol Sandoz bei Patienten mit instabiler Angina pectoris nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte es bei dieser Symptomatik nur mit Vorsicht angewendet werden.


Da nicht auszuschließen ist, dass ein plötzliches Absetzen von Carvedilol Sandoz - insbesondere bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris oder solchen mit ischämiebedingter Herzinsuffizienz - gehäufte und/oder intensivere Angina-pectoris-Anfälle, selten auch Herzinfarkte sowie kurzfristig übermäßige, abrupte Blutdruckanstiege verursachen kann, sollte die Behandlung mit Carvedilol Sandoz nicht abrupt beendet werden. Es empfiehlt sich eine schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen. Falls notwendig, sollte gleichzeitig eine antianginöse Ersatztherapie eingeleitet werden, um einer Verschlechterung der Angina pectoris vorzubeugen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Carvedilol Sandoz soll grundsätzlich immer zusätzlich zu der Herzinsuffizienz-Standardtherapie - bestehend aus Diuretika, Digitalis, ACE-Hemmern und/oder anderen Vasodilatatoren - eingesetzt werden. Die Carvedilol Sandoz Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d.h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedilol Sandoz zumindest für vier Wochen stabil sein.


Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III), Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. hoch dosierte Diuretika-Therapie), aber auch bei Älteren ( 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck (z.B. systolisch < 100 mmHg) kann es nach Gabe der ersten Carvedilol Sandoz Dosis, aber auch bei Dosissteigerung zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Demzufolge sollen diese Patienten nach Gabe der ersten Carvedilol Sandoz Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung ca. 2 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.


Insbesondere zu Therapiebeginn kann es bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Verschlechterung der Symptomatik, insbesondere zu einer verstärkten Flüssigkeitsretention, kommen, sodass zunächst versucht werden kann, die Diuretika-Dosis zu erhöhen. Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Carvedilol Sandoz Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Carvedilol Sandoz (vorübergehend) zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.5).


Da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken, ist bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden erhöhte Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).


Bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzkrankheit oder generalisierten Gefäßerkrankungen oder an Niereninsuffizienz leiden, kann unter Behandlung mit Carvedilol Sandoz eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten, die zumeist reversibel ist. Deshalb muss bei Patienten mit diesen Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Einstellung der Carvedilol Sandoz Therapie häufig kontrolliert werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion soll die Carvedilol Sandoz Dosierung reduziert oder gegebenenfalls die Therapie abgesetzt werden.


Carvedilol Sandoz sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßer­krankungen nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker Symptome von arteriellen Durchblutungs­störungen auslösen oder verschlechtern können. Bei Patienten mit Raynaud-Krankheit kann es zu einer Verstärkung der Symptomatik kommen.


Carvedilol Sandoz kann eine Bradykardie verursachen. In der Regel sollte die Dosis von Carvedilol Sandoz reduziert werden, wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt.


Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollte Carvedilol Sandoz mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol Sandoz und Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und

-rhythmus (EKG, insbesondere bei Verapamil oder Diltiazem) angezeigt, da es verstärkt zu Blutdruckabfall, Bradykardie und/oder Herzrhythmusstörungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).


Bei einer Narkose ist die Addition des negativ inotropen Effektes und der blutdrucksenkenden Wirkung von Carvedilol Sandoz und einigen Anästhetika und Narkotika zu beachten (siehe Abschnitt 4.5).


Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten notwendig, da frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder verzögert werden können. Bei Patienten, die gleichzeitig an Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus leiden, kann die Anwendung von Carvedilol Sandoz mit einer Verschlechterung der Blutglucose-Einstellung verbunden sein (siehe Abschnitt 4.5).Deshalb muss bei diesen Patienten die Blutglucose-Konzentration zu Beginn der Behandlung bzw. bei Veränderung der Carvedilol Sandoz Dosierung regelmäßig kontrolliert werden. Die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.


Auch bei strengem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich.


Carvedilol Sandoz kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.


Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Anwendung von ß-blockierenden Substanzen wegen der Gefahr von überschießenden anaphylaktischen Reaktionen besondere Vorsicht geboten.


Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln mit -blockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.


Bei Kontaktlinsenträgern ist die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses in Betracht zu ziehen.


Die Anwendung von Carvedilol Sandoz kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Carvedilol Sandoz als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des p-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom p-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch andere Induktoren und Inhibitoren des p-Glykoproteins verändert werden.


Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von (R)- und (S)-Carvedilol führt (siehe Abschnitt 5.2). Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.


- Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol Sandoz und Herzglykosiden kann es zu einem stärkeren Abfall der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der AV-Überleitung kommen.


- Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde eine Erhöhung des Digoxin-Serumspiegels um ca. 15 % und bei gleichzeitiger Gabe von Digitoxin eine Erhöhung des Digitoxin-Serumspiegels um ca. 13 % gemessen. Eine verstärkte Überwachung der Glykosid-Serumspiegel wird daher bei Beginn, Dosisänderung und am Ende einer gleichzeitigen Carvedilol-Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).


- Die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (wie z.B. α1-Rezeptorenblocker) oder solcher, die möglicherweise hypotone Nebenwirkungen haben (wie z.B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefäßerweiternde Mittel und Alkohol) kann verstärkt werden.


- Die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol Sandoz und Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Clonidin oder Guanfacin kann eine zusätzliche herzfrequenzsenkende Wirkung haben. Patienten, die Reserpin oder MAO-Hemmer einnehmen, sollten sorgfältig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.


- In zwei Studien -mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Carvedilol Sandoz eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Es scheint, dass Carvedilol die Resorption von Ciclosporin durch Hemmung der Aktivität des p-Glykoproteins im Darm steigert. Zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosprin-Spiegels war eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis um durschnittlich 10 – 20 % erforderlich. Aufgrund der erheblichen Variabilität der individuellen Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Therapie mit Carvedilol sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin gegebenenfalls anzupassen. Im Falle einer i.v.-Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet.


- Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol Sandoz und oral einzunehmenden Calciumantagonisten, insbesondere vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, oder anderen Antiarrhythmika wie Amiodaron, können sich die kardiodepressiven Wirkungen verstärken. Das Risiko von AV-Überleitungsstörungen kann erhöht sein. Deshalb ist unter diesen Bedingungen eine sorgfältige Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus (EKG) angezeigt (siehe auch Abschnitt 4.4).


- Bei einer Narkose können sich die negativ inotropen Effekte und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einiger Anästhetika und Narkotika addieren. Aus diesem Grund wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).


- Die gleichzeitige Gabe von cyclooxygenasehemmenden Arzneimitteln wie z.B. Acetylsalicylsäure, Corticosteroide und β-Rezeptorenblocker kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.


- Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere die Zunahme der Herzfrequenz). Daher sind bei Diabetikern regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).


- Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die systemische Verfügbarkeit von Carvedilol Sandoz erhöhen, da sie über eine Enzymhemmung dessen hepatische Metabolisierung vermindern. Daher wird eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei gleichzeitiger Gabe empfohlen.


- In einer Studie mit 12 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Rifampicin den Plasmaspiegel von Carvedilol und bewirkte eine verringerte blutdrucksenkende Wirkung. Höchstwahrscheinlich durch eine Induktion des p-Glykoproteins, welches zu einer verminderten intestinalen Resorption von Carvedilol führt.


- Bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringerte Amiodaron die Clearance von (S)-Carvedilol wahrscheinlich durch eine Hemmung von CYP2C9. Die mittlere (R)-Carvedilol Plasmakonzentration veränderte sich nicht. Somit besteht, verursacht durch die erhöhte (S)-Carvedilol Plasmakonzentration, eine potenzielle Gefahr für eine erhöhte β-Blockade.


- Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten cross-over Studie mit Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismuses von Carvedilol und einer 77 %igen Erhöhnung des mittleren AUC des R(+)-Enantiomers. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.



4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Für Carvedilol Sandoz liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial (siehe Abschnitt 5.3).


Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hyperthermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Daher sollte Carvedilol Sandoz in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Feten bzw. das Neugeborene rechtfertigt.


Die Behandlung mit Betablockern sollte 72 - 48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48 - 72 Lebensstunden überwacht werden.


Carvedilol ist lipophil. Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden und dort akkumulieren. Es muss daher im Fall einer Behandlung mit Carvedilol Sandoz abgestillt werden. Carvedilol Sandoz ist in der Stillzeit kontraindiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.



4.8 Nebenwirkungen


Nebenwirkungen treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)



Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz


Das mit der Anwendung von Carvedilol verbundene Nebenwirkungsprofil, das bei der Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizenz beobachtet wurde, entspricht dem bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie und der chronischen Angina pectoris Beobachteten. Bitte beachten Sie daher auch die bei dieser Patientengruppe in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen, die unter dem Titel „Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris”aufgelistet sind. Die Inzidenz der Nebenwirkungen ist bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizenz jedoch etwas höher.


Die Erfahrungen aus der Routineanwendung stimmen mit dem aus klinischen Studien bekannten Nebenwirkungsprofil überein. Nach der Markteinführung wurden bei Frauen außerdem Einzelfälle von Harninkontinenz gemeldet. Diese Nebenwirkung war nach Absetzen der Medikation reversibel.


Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei herzinsuffizienten Patienten

Nebenwirkungen, die bei herzinsuffizienten Patienten in klinischen Studien auftraten und bei Patienten unter Placebo weniger häufig gesehen wurden, sind in nachstehender Auflistung aufgeführt.


Blut- und Lymphsystem

Selten: Thrombozytopenie.

Sehr selten: Leukopenie.


Stoffwechsel

Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie und Verschlechterung der Blutglucoseregulationsmechanismen (bei Patienten mit Diabetes mellitus) (siehe Abschnitt 4.4).


Zentrales und peripheres Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel*, Kopfschmerzen* (normalerweise schwach ausgeprägt) und Asthenie (inklusive Erschöpfung).


Augen

Häufig: Sehstörungen.


Herz-Kreislauf-System

Häufig: Bradykardie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Ödeme (inklusive generalisierte Ödeme, Ödeme in den abhängigen Partien, periphere und genitale Ödeme, Beinödeme, Hypervolämie und Flüssigkeitsretention).

Gelegentlich: Synkopen (inklusive Präsynkopen), totaler AV-Block und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz vor allem während der Titrationsphase.


Nieren und ableitende Harnwege

Selten: Bei Patienten mit generalisierter Gefäßerkrankung und/oder Niereninsuffizienz kann es zu abnormaler Nierenfunktion und Nierenversagen kommen (siehe Abschnitt 4.4).


Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen.


Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.

Die Herzkontraktilität kann bei der Dosiseinstellung vermindert sein, dies ist jedoch selten.


*Diese Reaktionen treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf.


Bei Patienten mit Hypertonie und chronisch stabiler Angina pectoris


Das mit der Anwendung von Carvedilol verbundene Nebenwirkungsprofil, das bei der Behandlung der Hypertonie und der chronischen Angina pectoris beobachtet wurde, entspricht dem bei der Behandlung der chronisch stabilen Herzinsuffizienz Beobachteten. Bitte beachten Sie daher auch die bei dieser Patientengruppe in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen, die unter dem Titel „Berichte über Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei herzinsuffizienten Patienten” aufgelistet sind. Die Inzidenz der Nebenwirkungen ist bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris jedoch etwas geringer.


Die Erfahrungen aus der Routineanwendung stimmen mit dem aus klinischen Studien bekannten Nebenwirkungsprofil überein. Nach der Markteinführung wurden bei Frauen außerdem Einzelfälle von Harninkontinenz gemeldet. Diese Nebenwirkung war nach Absetzen der Medikation reversibel.


Berichte aus klinischen Studien über Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris


Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Erhöhung von ALAT, ASAT und Gamma-GT, Thrombozytopenie und Leukopenie.


Psyche

Gelegentlich: Schlafstörungen und Albträume, Depressionen, Halluzinationen und Verwirrtheit.

Sehr selten: Psychosen.


Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Schwindel*, Kopfschmerzen* und Müdigkeit*.

Gelegentlich: Parästhesien.


Augen

Häufig: Verminderter Tränenfluss (besonders bei Kontaktlinsenträgern) und Augenreizungen.

Gelegentlich: Sehstörungen.


Herz-Kreislauf-System

Häufig: Bradykardie* und orthostatische Hypotonie*.

Gelegentlich: Synkopen*, Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten, periphere Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer bestehenden intermittierenden Claudicatio und von Raynauds Phänomenen), AV-Block, Angina-pectoris-Anfälle (inklusive Brustschmerz), Symptome von Herzinsuffizienz und peripheres Ödem.


Respirationstrakt

Häufig: Asthma und Dyspnoe bei prädisponierten Patienten.

Selten: Verstopfte Nase.


Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen und Diarrhö.

Gelegentlich: Verstopfung und Erbrechen.

Selten: Mundtrockenheit.


Bewegungsapparat

Häufig: Gliederschmerzen.


Nieren und ableitende Harnwege

Selten: Miktionsstörungen.


Fortpflanzungsorgane

Gelegentlich: Impotenz.


Haut und Unterhautzellgewebe

Gelegentlich: Hautreaktionen wie allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria und Pruritus. Psoriatische Hautläsionen können auftreten oder bestehende Läsionen können sich verschlechtern.


Allgemein

Sehr selten: Allergische Reaktionen.


Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.


* Diese Reaktionen treten vor allem bei Behandlungsbeginn auf.


Nach der Markteinführung


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Insbesondere nicht selektive Betablocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Blutglucoseregulationsmechanismen können beeinträchtigt sein. Ebenso sind leichte Störungen des Glucosehaushaltes während der Behandlung mit Carvedilol möglich, jedoch nicht häufig.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Es wurden Einzelfälle von Harninkontinenz bei Frauen gemeldet. Diese Nebenwirkung war nach Absetzen der Medikation reversibel.


4.9 Überdosierung


Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.


Therapie von ToxikationenNeben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen,unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.


Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.


Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.


Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:


- bei Bradykardie:

Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.


- bei Hypotonie oder Schock:

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.


Der -blockierende Effekt von Carvedilol Sandoz kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.


Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.


Bei Bronchospasmus sollten ß-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.


Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.


Wichtiger Hinweis:

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.


Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: α- und Beta-Blocker

ATC-Code: C07AG02


Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand aufgrund einer selektiven Alpha1-Rezeptorenblockade reduziert und das Renin-Angiotensin-System aufgrund der nicht-selektiven Betablockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist vermindert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.


Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propanolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.


Carvedilol ist ein Razemat aus zwei Stereoisomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere alpha-blockierende Aktivität. Die nicht-selektive Beta1- und Beta2-Adrenozeptorblockade ist hauptsächlich dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.


Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in

In-vitro- und In-vivo-Experimenten im Tiermodell und in-vitroin einer Reihe von menschlichen Zelltypen demonstriert.


Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht von einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes begleitet, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Herzschlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im normalen Bereich; daher tritt ein bei Betablockern oft beobachtetes Kältegefühl an den Gliedmaßen nur selten auf. Bei Hypertonikern erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin.

In der Langzeitbehandlung von Patienten mit Angina pectoris zeigte Carvedilol antiischämische und antianginöse Effekte. Hämodynamische Studien zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Stauungsherzinsuffizienz bewirkt Carvedilol günstige Effekte auf hämodynamische Parameter sowie eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und eine Verringerung der Herzgröße. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird durch Carvedilol die Sterblichkeit sowie die Notwendigkeit von Hospitalisierungen aus kardiovaskulären Gründen reduziert.


Carvedilol hat weder eine negative Auswirkung auf die Serumlipidspiegel noch auf Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (high-density Lipoproteine) und LDL (low-density Lipoproteine) bleibt normal.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Allgemeine Beschreibung:

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Carvedilol beträgt etwa 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1 Stunde nach der Gabe erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei Patienten, die eine langsame Hydroxylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhten sich die Plasmakonzentrationen von Carvedilol auf das 2-3fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin.


Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, nur die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert erreicht. Carvedilol ist eine sehr lipophile Verbindung. Es wird zu etwa 98 % bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe etwa 60 bis 75 %.


Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Carvedilol beträgt etwa 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei etwa 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Die Hauptausscheidung von Carvedilol erfolgt über die Fäces. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.


Carvedilol wird in hohem Ausmaß zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Carvedilol wird in der Leber vornehmlich durch Oxidierung des aromatischen Ringes und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung entstehen am Phenolring drei aktive Metaboliten mit betablockierenden Wirkungen. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatierende Wirkung. Aus präklinischen Studien geht hervor, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine 13fach höhere betablockierende Wirkung hat als Carvedilol. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind jedoch etwa 10fach niedriger als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind hochwirksame Antioxidantien mit einer 30-80fach höheren Wirkung als Carvedilol.


Pharmakokinetische Eigenschaften bei Patienten:

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die Carvedilol-Plasmaspiegel sind bei älteren Patienten etwa um 50 % höher als bei jungen Patienten. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4fach und die Plasmaspiegel 5fach sowie das Verteilungsvolumen 3fach höher als bei Lebergesunden. Bei einigen Hypertonikern mit mäßiger (Kreatininclearance 20-30 ml/min) oder schwerer (Kreatininclearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu Nierengesunden ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von Carvedilol von etwa 40-55 % beobachtet. Die Ergebnisse variierten jedoch sehr stark.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Studien an Ratten und Mäusen zeigten mit Dosen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38-100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) kein karzinogenes Potential von Carvedilol.


In-vitro- oder In-vivo-Studien an Säugetieren oder anderen Tieren zeigten kein mutagenes Potential von Carvedilol.


Nach Gabe hoher Dosen Carvedilol an trächtige Ratten ( 200 mg/kg = das 100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft und Fertilität beobachtet.


Bei Dosen 60 mg/kg ( das 30fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) waren körperliches Wachstum und Entwicklung der Feten verzögert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation des Embryos) trat auf, es kam jedoch zu keinen Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen von 200 mg/kg und

75 mg/kg (das 38-100fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen).


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Povidon K 30

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)


Für Carvedilol Sandoz 3,125 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid (E 172)


Für Carvedilol Sandoz 6,25 mg zusätzlich:Eisen(III)-hydroxid-oxid(E 172)


Für Carvedilol Sandoz 12,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172),

Eisen(III)-oxid (E 172)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


4 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Blisterpackung im Umkarton aufbewahren!


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackung (Al/PVC)


Carvedilol Sandoz 3,125 mg

OP mit 30 Tabletten


Carvedilol Sandoz 6,25 mg

OP mit 30 und 100 Tabletten


Carvedilol Sandoz 12,5 mg

OP mit 50 und 100 Tabletten


Carvedilol Sandoz 25 mg, Carvedilol Sandoz 50 mg

OP mit 30 , 50 und 100 Tabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.


7. Inhaber der Zulassungen


Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen


8. Zulassungsnummern


Carvedilol Sandoz 3,125 mg: 70827.00.00

Carvedilol Sandoz 6,25 mg:70828.00.00

Carvedilol Sandoz 12,5 mg:70829.00.00

Carvedilol Sandoz 25 mg:70830.00.00

Carvedilol Sandoz 50 mg:70831.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassungen


29.01.2008


10. Stand der Information


Dezember 2011


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


e7dcb9cfacb5842c52ba7243602bbedb.rtf 26/26 Dezember 2011