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Carvedilol Stada 25 Mg Tabletten

Document: 19.11.2010   Fachinformation (deutsch) change


Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)



1. Bezeichnung des Arzneimittels


Carvedilol STADA® 3,125 mg Tabletten

Carvedilol STADA®6,25 mg Tabletten

Carvedilol STADA®12,5 mg Tabletten

Carvedilol STADA® 25 mg Tabletten



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Carvedilol STADA® 3,125 mg Tabletten

1 Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile: 1 Tablette enthält 75,375 mg Lactose-Monohydrat und 5,00 mg Sucrose.


Carvedilol STADA® 6,25 mg Tabletten

1 Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile: 1 Tablette enthält 72,25 mg Lactose-Monohydrat und 5,00 mg Sucrose.


Carvedilol STADA® 12,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile: 1 Tablette enthält 144,50 mg Lactose-Monohydrat und 10,00 mg Sucrose.


Carvedilol STADA® 25 mg Tabletten

1 Tablette enthält 25 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile: 1 Tablette enthält 85,00 mg Lactose-Monohydrat und 60,00 mg Sucrose.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Tablette


Carvedilol STADA® 3,125 mg Tabletten

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit abgeschrägter Kante.


Carvedilol STADA® 6,25 mg Tabletten

Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette, mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „S2“ auf der anderen Seite.


Carvedilol STADA® 12,5 mg Tabletten

Ovale, leicht bikonvexe, weiße Tablette, mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „S3“ auf der anderen Seite.


Carvedilol STADA® 25 mg Tabletten

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit abgeschrägter Kante und einseitiger Bruchkerbe.


Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Carvedilol STADA® ist in 4 Stärken erhältlich: Carvedilol STADA® 3,125 mg, -6,25 mg, -12,5 mg und -25 mg Tabletten.


Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere Thiaziddiuretika, eingesetzt werden. Es wird eine 1-mal tägliche Einnahme empfohlen, wobei die maximale Einzeldosis 25 mg und die Tageshöchstdosis 50 mg beträgt.


Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1-mal täglich 12,5 mg während der ersten beiden Behandlungstage. Danach wird die Therapie mit 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen erhöht werden.


Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie beträgt 1-mal täglich 12,5 mg. Diese Dosierung ist möglicherweise für die Weiterbehandlung ausreichend. Wird jedoch mit dieser Dosierung kein adäquates therapeutisches Ansprechen erzielt, kann die Dosierung schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen erhöht werden.


Chronisch stabile Angina pectoris

Es wird eine 2-mal tägliche Einnahme empfohlen.


Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2-mal täglich 12,5 mg während der ersten beiden Behandlungstage. Danach ist die Behandlung mit 2-mal täglich 25 mg fortzuführen. Falls erforderlich, kann die Dosis schrittweise in mindestens 2-wöchigen Abständen bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 100 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen (2-mal täglich), erhöht werden.


Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2-mal täglich 12,5 mg während der ersten beiden Behandlungstage. Danach wird die Behandlung mit der empfohlenen Höchstdosis von 2-mal täglich 25 mg fortgesetzt.


Herzinsuffizienz

Carvedilol wird zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zur üblichen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern/AIIRA, Digitalis und/oder Vasodilatatoren angewendet. Die zu behandelnden Patienten sollten klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine stationäre Behandlung aufgrund der Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss mindestens 4 Wochen stabil sein vor Beginn der Carvedilol-Therapie. Darüber hinaus sollten die Patienten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte höher als 50 Schläge/min und der systolische Blutdruck über 85 mmHg sein (siehe Abschnitt 4.3).


Die Anfangsdosis beträgt 2-mal täglich 3,125 mg für 2 Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte sie langsam in mindestens 2-wöchigen Abständen bis auf 2-mal täglich 6,25 mg, dann bis auf 2-mal täglich 12,5 mg und schließlich bis auf 2-mal täglich 25 mg erhöht werden. Es sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden.


Die empfohlene Höchstdosis beträgt bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 85 kg 2-mal täglich 25 mg, bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 85 kg - vorausgesetzt es liegt keine schwere Herzinsuffizienz vor - 2-mal täglich 50 mg. Eine Dosiserhöhung auf 2-mal täglich 50 mg sollte vorsichtig und unter intensiver Überwachung des Patienten erfolgen.


Bei Therapiebeginn oder nach Dosiserhöhung, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter Hochdosisbehandlung mit Diuretika, kann es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptomatik der Herzinsuffizienz kommen. Dies erfordert für gewöhnlich nicht das Absetzen der Therapie, aber die Dosis sollte nicht erhöht werden. Der Patient sollte für 2 Stunden nach Therapiebeginn oder Dosiserhöhung von einem Arzt/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Dosiserhöhung ist durch ärztliche Untersuchung zu prüfen, ob Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer exzessiven Vasodilatation (z.B. Veränderung von Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus) vorliegen.


Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt. Die Dosis von Carvedilol sollte erst erhöht werden, wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Falls Bradykardie auftritt oder im Falle einer Verzögerung der AV-Überleitung, sollte zunächst der Digoxin-Spiegel überwacht werden. Es kann gelegentlich notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend ganz abzusetzen. Sogar in diesen Fällen ist oft eine Weiterführung der Dosisanpassung möglich.


Während der Dosisanpassung müssen regelmäßig Nierenfunktion, Thrombozyten und Glukose (bei Insulin-abhängigem als auch bei Insulin-unabhängigem Diabetes mellitus) kontrolliert werden. Die Häufigkeit dieser Kontrollen kann nach Abschluss der Dosisanpassung reduziert werden.


Falls die Carvedilol-Therapie für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit 2-mal täglich 3,125 mg erfolgen und schrittweise den o.g. Empfehlungen entsprechend erhöht werden.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden, aber basierend auf pharmakokinetischen Parametern gibt es keine Hinweise, dass bei niereninsuffizienten Patienten mit Herzinsuffizienz eine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich ist.


Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.


Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht ausreichend belegt.


Ältere Patienten

Ältere Patienten reagieren möglicherweise auf die Carvedilol-Wirkungen empfindlicher und sollten sorgfältiger überwacht werden.


Wie andere Betablocker sollte Carvedilol insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).


Art der Anwendung

Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme muss nicht mit den Mahlzeiten erfolgen. Herzinsuffizienz-Patienten sollten Carvedilol jedoch mit einer Mahlzeit einnehmen, da dadurch die Resorption verlangsamt und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie geringer ist.


4.3 Gegenanzeigen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Chronische Herzinsuffizienz

Bei chronischer Herzinsuffizienz sollte Carvedilol grundsätzlich als Zusatztherapeutikum zu einer bestehenden Therapie mit Diuretika, ACE-Hemmern/AIIRA, Digitalis und/oder Vasodilatatoren gegeben werden. Die Einleitung der Therapie sollte durch einen Klinikarzt überwacht werden. Die Therapie soll nur begonnen werden, wenn der Patient unter konventioneller Basistherapie seit mindestens 4 Wochen stabil ist. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, mit Salz- und Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sollten nach der ersten Dosis oder nach einer Dosiserhöhung für ca. 2 Stunden überwacht werden, da Hypotonie auftreten kann.


Bei Blutdruckabfall infolge exzessiver Vasodilation wird zunächst das Diuretikum reduziert. Falls die Symptome fortbestehen, kann gegebenenfalls die Dosis des ACE-Hemmers/AIIRA reduziert werden. Bei Therapiebeginn oder während einer Dosiserhöhung mit Carvedilol kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention auftreten. In diesen Fällen soll die Dosis des Diuretikums erhöht werden. Es kann jedoch gelegentlich notwendig werden, Carvedilol zu reduzieren oder abzusetzen. Die Carvedilol-Dosis sollte erst erhöht werden, wenn die Symptome aufgrund der Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder die durch die Vasodilatation verursachte Hypotonie kontrolliert sind.


Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die mit Digitalis behandelt werden, sollte Carvedilol vorsichtig angewendet werden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5).


Nierenfunktion bei chronischer Herzinsuffizienz

Unter Behandlung mit Carvedilol wurde bei herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und/oder vorbestehender Niereninsuffizienz eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei herzinsuffizienten Patienten, bei denen diese Risikofaktoren gegeben sind, muss während der Dosisanpassung von Carvedilol die Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden. Bei deutlicher Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Dosis von Carvedilol reduziert oder die Therapie abgesetzt werden.


Linksherzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt

Vor dem Beginn der Behandlung mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein und sollte über die letzten mindestens 48 Stunden einen ACE-Inhibitor erhalten haben. Die Dosierung des ACE-Inhibitors sollte über die letzten mindestens 24 Stunden stabil gewesen sein.


Chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung (COPD)

Carvedilol sollte bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD) mit einer bronchospastischen Komponente, die nicht mit oralen oder inhalativen Arzneimitteln behandelt werden, vorsichtig angewendet werden, und nur, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken übersteigt.

Bei Patienten mit einer Tendenz zu Bronchospasmen kann es aufgrund einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstands zu Atemnot kommen. Diese Patienten müssen während der Therapieeinleitung und Dosisanpassung sorgfältig überwacht werden, und die Carvedilol-Dosis ist zu reduzieren, wenn während der Behandlung Anzeichen von Bronchospasmen beobachtet werden.


Diabetes

Die Symptome einer akuten Hypoglykämie können durch Carvedilol maskiert werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann sich gelegentlich unter Einnahme von Carvedilol die Glukosetoleranz verschlechtern. Bei Diabetikern muss daher unter Behandlung mit Carvedilol, insbesondere während der Dosisanpassung, regelmäßig der Blutzucker kontrolliert und gegebenenfalls die blutzuckersenkende Therapie angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5). Der Blutzuckerspiegel sollte auch nach langem Fasten kontrolliert werden.


Periphere Gefäßerkrankung

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verstärken können.


Raynaud-Syndrom

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. Raynaud-Syndrom) vorsichtig angewendet werden, da es zu einer Verschlechterung der Symptome kommen kann.


Hyperthyreose

Carvedilol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.


Anästhesie und große operative Eingriffe

Bei Patienten, die sich einem allgemeinchirurgischen Eingriff unterziehen, ist Vorsicht geboten, da sich die negativ-inotropen Wirkungen von Carvedilol und Anästhetika gegenseitig verstärken können.

Betablocker reduzieren zwar einerseits während einer Anästhesie das Risiko für Arrhythmien, können aber andererseits das Hypotonierisiko erhöhen. Daher sollte die Anwendung bestimmter Anästhetika vorsichtig erfolgen. Neuere Studien lassen jedoch einen positiven Beitrag von Betablockern bei der Prävention der perioperativen kardialen Morbidität und der Reduktion der Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen vermuten.


Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Falls die Herzfrequenz auf weniger als 55 Schläge/min absinkt und bradykardiebedingte Symptome auftreten, sollte die Carvedilol-Dosis reduziert werden.


Überempfindlichkeit

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Hyposensibilisierungstherapie muss Carvedilol vorsichtig angewendet werden, da Betablocker sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen verstärken können.


Psoriasis

Patienten mit einer Vorgeschichte von Psoriasis in Verbindung mit Betablocker-Therapie sollten Carvedilol nur nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einnehmen.


Gleichzeitige Anwendung mit Calciumantagonisten

Wenn Carvedilol gleichzeitig mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika angewendet wird, müssen Blutdruck und EKG des Patienten sorgfältig überwacht werden.


Phäochromozytom

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom sollte vor jeder Anwendung eines Betablockers eine Therapie mit einem Alphablocker begonnen werden. Obwohl Carvedilol eine sowohl alpha- als auch betablockierende Wirkung ausübt, liegen für eine Behandlung bei dieser Grunderkrankung unzureichende Erfahrungen vor, und deshalb sollte die Anwendung bei diesen Patienten vorsichtig erfolgen.


Prinzmetal-Angina

Wirkstoffe mit nicht-selektiver Betablocker-Wirkung können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina zu Schmerzen im Brustkorb führen. Es gibt keine klinische Erfahrung mit Carvedilol bei diesen Patienten, wenn auch die Alphablocker-Wirkung von Carvedilol solche Symptome möglicherweise verhindern könnte. Bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina sollte die Anwendung von Carvedilol dennoch vorsichtig erfolgen.


Kontaktlinsen

Kontaktlinsenträger sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses besteht.


Entzugssyndrom

Wie andere Betablocker darf Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Das Absetzen der Behandlung mit Carvedilol muss schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen erfolgen, beispielsweise indem die jeweilige Tagesdosis alle 3 Tage halbiert wird. Falls notwendig, sollte gleichzeitig eine antianginöse Ersatztherapie eingeleitet werden, um einer Verschlechterung der Angina pectoris vorzubeugen.


Weitere Warnhinweise

Die gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin sollte nur vorsichtig erfolgen, da es die Wirkungen von Carvedilol verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).


Patienten die als langsame Metabolisierer von Debrisoquin gelten, sollten während der Therapieeinleitung streng überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).


Wegen unzureichender klinischer Erfahrung sollte Carvedilol bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, orthostatischer Hypotonie, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch relevanter Stenose der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, peripherer arterieller Gefäßerkrankung im Endstadium oder bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Alpha-1-Blocker oder Alpha-2-Rezeptor-Agonisten nicht angewendet werden.


Wegen seiner negativen dromotropen Wirkung sollte Carvedilol bei einem AV-Block 1. Grades vorsichtig gegeben werden.


Die Anwendung von Carvedilol STADA® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Carvedilol STADA® als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.


Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Carvedilol STADA® nicht einnehmen.


Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Carvedilol STADA® nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Digoxin und Digitoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde bei Hypertonikern eine Erhöhung des Digoxin-Spiegels um ca. 15% und bei gleichzeitiger Anwendung von Digitoxin eine Erhöhung des Digitoxin-Spiegels um ca. 13% gemessen. Eine verstärkte Überwachung der Glykosid-Plasmaspiegel wird daher bei Beginn, Dosisänderung und am Ende einer gleichzeitigen Therapie mit Carvedilol empfohlen.


Insulin oder orale Antidiabetika

Der blutzuckersenkende Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt werden. Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein. Bei Diabetikern muss der Blutglukosespiegel regelmäßig kontrolliert werden.


Induktoren und Inhibitoren des Lebermetabolismus

Rifampicin reduzierte die Plasmakonzentrationen von Carvedilol um etwa 70%; Cimetidin führte zu einer Erhöhung des AUC-Wertes um etwa 30%, jedoch zu keiner Veränderung des Cmax-Wertes. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Cytochrom P450 Enzyme induzieren (z.B. Rifampicin und Barbiturate) oder hemmen (z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin), müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol genau überwacht werden, da Enzyminduktoren eine Abnahme und Enzyminhibitoren einen Anstieg der Carvedilol-Serumkonzentration bewirken können.


Allerdings ist aufgrund des relativ geringen Effektes von Cimetidin auf den Carvedilolspiegel die Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung minimal.


Zentral wirksame Antihypertensiva oder MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminooxidase-Hemmern (wie z.B. Moclobemid oder Phenelzin, mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern) kann zu einer zusätzlichen Abnahme der Herzfrequenz führen. Die Vitalfunktionen sollten überwacht werden.


Ciclosporin

Nach Einleitung einer Carvedilol-Therapie bei 21 Nierentransplantations-Patienten mit Transplantatvaskulopathie wurde ein mäßiger Anstieg des mittleren Ciclosporin-Talspiegels beobachtet. Bei etwa 30% der Patienten musste die Ciclosporindosierung verringert werden, um die Ciclosporinkonzentration im therapeutischen Bereich zu halten, während bei den übrigen keine Dosisanpassung notwendig war. Die Ciclosporindosis wurde bei diesen Patienten im Durchschnitt um 20% reduziert. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität der erforderlichen Dosisanpassung wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentration nach Einleitung einer Carvedilol-Therapie eng zu überwachen und die Ciclosporindosierung nach Bedarf anzupassen.


Verapamil, Diltiazem oder andere Antiarrhythmika

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Carvedilol kann das Risiko für AV-Überleitungsstörungen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).


Pharmakodynamische Wechselwirkungen


Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Wirkstoffen mit Betablocker-Eigenschaften kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Wirkstoffen mit Betablocker-Eigenschaften und Clonidin beendet werden soll, sollte der Betablocker zuerst abgesetzt werden. Die Clonidin-Behandlung kann dann einige Tage später durch schrittweise Dosisverminderung beendet werden.


Diltiazem oder Verapamil (siehe Abschnitt 4.4)

Einzelfälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit Störungen der Hämodynamik) wurden beobachtet bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Diltiazem. Wie bei anderen Wirkstoffen mit Betablocker-Eigenschaften wird empfohlen, EKG und Blutdruck zu überwachen, wenn Carvedilol oral gleichzeitig mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp verabreicht werden soll.


Dihydropyridine

Die Anwendung von Dihydropyridinen (wie Amlodipin, Felodipin oder Nifedipin) und Carvedilol sollte unter engmaschiger Kontrolle erfolgen, da über Herzversagen und schwere Hypotonie berichtet wurde.


Antiarrhythmika

Eine engmaschige Kontrolle sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika erfolgen. Es wurde über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern kurz nach Einleitung der Betablockertherapie bei Patienten unter Amiodaron berichtet. Bei gleichzeitiger i.v.-Therapie mit Klasse Ia- oder Ic-Antiarrhythmika besteht ein Risiko für Herzversagen.


Andere Antihypertensiva

Carvedilol kann die Wirkung von anderen gleichzeitig angewendeten Antihypertensiva (z.B. Alpha-1-Rezeptorantagonisten), von Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbituraten, Phenothiazinen, tricyclischen Antidepressiva, Vasodilatatoren sowie Alkohol oder von Arzneimitteln mit Hypotonie als Teil des Nebenwirkungsprofils verstärken.


Bei einer Narkose muss besonders berücksichtigt werden, dass sich die negativ-inotropen und die blutdrucksenkenden Wirkungen von Carvedilol und Anästhetika addieren können.


Nitrate

Verstärkte hypotensive Wirkung.


Anästhetika

Bei einer Narkose ist Vorsicht geboten, da sich die negativ-inotropen und die blutdrucksenkenden Wirkungen von Carvedilol und bestimmten Anästhetika addieren können.


Muskelrelaxanzien

Verstärkung der neuromuskulären Blockade.


NSAR, Estrogene und Kortikosteroide

Die antihypertensive Wirku ng von Carvedilol wird durch Salz- und Wasserretention vermindert.


Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen

Es besteht ein Risiko für Hypertonie und exzessive Bradykardie.


Ergotamin

Verstärkte Vasokonstriktion.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor.


Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.


Betablocker vermindern die Plazentaperfusion, was zum intrauterinen Tod des Feten oder zu einer Fehl- oder Frühgeburt führen kann. Außerdem können beim Feten und beim Neugeborenen Nebenwirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen. Daher soll Carvedilol in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Feten bzw. das Neugeborene rechtfertigt. Die Behandlung sollte 2-3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 2-3 Lebenstage überwacht werden.


Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Carvedilol nicht zu stillen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit der Patienten zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund von individuell unterschiedlichen Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Verkehrstüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen oder die Fähigkeit, ohne sicheren Halt zu arbeiten, beeinträchtigt sein. Dies gilt besonders für den Therapiebeginn, nach Dosiserhöhungen, bei einer Therapieumstellung und in Verbindung mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht Dosis-abhängig.


(b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Risiko für die meisten mit Carvedilol verbundenen Nebenwirkungen ist bei allen Anwendungsgebieten gleich. Ausnahmen werden im Unterpunkt (c) aufgeführt.

Sehr häufig

(> 1/10)

Häufig

(> 1/100 bis
< 1/10)

Gelegentlich

(> 1/1.000 bis
< 1/100)

Selten

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen


Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen




Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems


Anämie


Thrombozytopenie

Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems





Überempfindlichkeit (allergische Reaktion)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen


Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, gestörte Blutzuckereinstellung (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit bereits vorhandenem Diabetes




Psychiatrische Erkrankungen


Depression, depressive Verstimmung

Schlafstörungen



Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerz

.

Präsynkope, Synkope, Parästhesien




Augenerkrankungen


Sehstörungen, verringerter Tränenfluss (trockenes Auge), Augenreizung




Herzerkrankungen

.Herzinsuffizienz

Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsüberlastung

AV-Block, Angina pectoris



Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefäßkrankheit, Exazerbation von Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom)




Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums


Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten


Verstopfte Nase


Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts


Übelkeit, Durchfall, Er-brechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen




Leber- und Gallenerkrankungen





Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes



Hautreaktionen (z. B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriasiforme und Lichen-planus-ähnliche Hautläsionen), Alopezie



Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen


Schmerzen in den Extremitäten




Erkrankungen der Nieren und Harnwege


Niereninsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit diffuser Gefäßkrankheit und/oder vor-bestehender Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen



Harninkontinenz bei Frauen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse



Erektile Dysfunktion



Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (Müdigkeit)

Schmerzen





(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerz und Asthenie sind für gewöhnlich schwach ausgeprägt und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.


Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann während einer Erhöhung der Carvedilol-Dosis eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und eine Flüssigkeitsretention auftreten (siehe Abschnitt 4.4).


Eine Herzinsuffizienz ist ein häufig berichtetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo als auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5% bzw. 15,4%, bei Patienten mit Funktionsstörung des linken Ventrikels nach akutem Myokardinfarkt).


Unter Behandlung mit Carvedilol wurde bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser Gefäßkrankheit und/oder vorbestehender Niereninsuffizienz eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).


Die Wirkstoffklasse der Beta-Adrenorezeptorenblocker kann einen latenten Diabetes mellitus manifest werden lassen, zur Verschlechterung eines manifesten Diabetes führen und die Blutzuckergegenregulation hemmen.


Carvedilol kann bei Frauen zu Harninkontinenz führen, die nach Absetzen des Medikaments wieder verschwindet.


4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Bei einer Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Weiterhin können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfällen auftreten.


Therapie einer Intoxikation

Zusätzlich zu allgemeinen unterstützenden Maßnahmen muss , falls notwendig, unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der Vitalparameter erfolgen.


Atropin kann bei exzessiver Bradykardie angewendet werden, während zur Aufrechterhaltung der Ventrikelfunktion i.v. Glukagon oder Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin) empfohlen werden. Falls ein positiv inotroper Effekt erforderlich ist, sollten Phosphodiesterase-Hemmer in Erwägung gezogen werden. Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation im Vordergrund steht, sollte dem Patienten unter ständiger Kreislaufüberwachung Norfenefrin oder Noradrenalin verabreicht werden. Falls der Patient eine arzneimittelresistente Bradykardie entwickelt, ist eine Schrittmachertherapie einzuleiten.


Bei Bronchospasmus sollte dem Patienten ein Beta-Sympathomimetikum (als Aerosol oder intravenös) gegeben werden, oder es kann intravenös Aminophyllin als langsame Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Krämpfen wird die langsame intravenöse Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.


Bei Schockzustand des Patienten nach schwerer Überdosierung müssen die supportiven Maßnahmen ausreichend lange fortgeführt werden, d. h. so lange, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, weil unter diesen Bedingungen mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Umverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten des Körpers zu rechnen ist.


Carvedilol ist in hohem Maße an Proteine gebunden, daher kann es durch Dialyse nicht eliminiert werden.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten

ATC-Code: C07AG02


Carvedilol ist ein vasodilatierend wirkender nicht-selektiver Betablocker mit antioxidativen Eigenschaften. Die Vasodilatation ist nachweislich vorwiegend der Alpha1-Rezeptorblockade zuzuschreiben. Die durch Carvedilol bewirkte Vasodilatation senkt den peripheren Widerstand, die Betablockade kontrolliert das Renin-Angiotensin-System. Die Plasma-Reninaktivität ist vermindert. Flüssigkeitsakkumulation kommt nur selten vor.


Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.


Carvedilol ist ein Racemat aus 2 Stereoisomeren. In tierexperimentellen Modellen zeigten beide Enantiomere eine alpha-adrenerge Rezeptorblockade. Die nicht-selektive Blockade adrenerger Beta1- und Beta2-Rezeptoren ist vor allem dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.


Carvedilol ist als hochwirksames Antioxidans ein Absorber freier Sauerstoffradikale. Die Antioxidanzienwirkung von Carvedilol und seinen Metaboliten wurde im Tierexperiment in vitro und in vivo sowie in vielen Humanzelltypen in vitro nachgewiesen.


Klinische Studien haben gezeigt, dass die durch Carvedilol verursachte Vasodilatation und Betablockade beim Patienten die folgenden Wirkungen hat: Bei Hypertonikern sinkt der Blutdruck, aber anders als unter Substanzen mit reiner betablockierender Wirkung steigt der periphere Widerstand nicht an. Die Herzfrequenz ist leicht vermindert. Nierendurchblutung und -funktion bleiben normal; dasselbe gilt für die periphere Durchblutung, sodass ein Kältegefühl in den Extremitäten, wie dies eine häufige Nebenwirkung von Betablockern ist, nur selten vorkommt.


Als Langzeittherapie der Angina pectoris bewirkt Carvedilol nachweislich eine Verminderung der Myokardischämie und eine Linderung der Schmerzen. Hämodynamik-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol sowohl die ventrikuläre Vorlast als auch die Nachtlast verringert. Carvedilol hat daher bei Patienten mit Linksherzfunktionsstörungen oder Herzinsuffizienz eine günstige Wirkung auf die Hämodynamik sowie auf die Auswurffraktion und die Größe des linken Ventrikels. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden durch Carvedilol die Mortalität und die Notwendigkeit der stationären Behandlung kardiovaskulärer Probleme verringert.


Carvedilol hat keine nachteiligen Auswirkungen auf das Serumlipidprofil oder die Elektrolytbilanz. Das Verhältnis von HDL (Lipoproteine hoher Dichte) zu LDL (Lipoproteine niedriger Dichte) bleibt normal.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Angaben

Die absolute Bioverfügbarkeit von Carvedilol beträgt ca. 25%. Maximale Konzentrationen im Serum werden innerhalb ungefähr einer Stunde erreicht. Die Serumkonzentration verhält sich dosislinear. Bei Patienten, die eine langsame Hydroxylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhte sich die Plasmakonzentration von Carvedilol auf das 2- bis 3-fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin. Nahrungsaufnahme hat keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit, die Maximalkonzentrationen im Plasma werden allerdings erst später erreicht. Carvedilol ist eine stark lipophile Substanz, die zu ungefähr 98-99% an Plasmaproteine gebunden ist. Das Verteilungsvolumen beträgt circa 2 l/kg, es ist bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht. Der Effekt der First-pass-Metabolisierung nach oraler Anwendung macht circa 60-75% aus. In tierexperimentellen Studien zeigte sich ein enterohepatischer Kreislauf der nicht verstoffwechselten Substanz.


Die Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol liegt im Bereich von 6-10 Stunden. Die Plasma-Clearance beträgt 590 ml/min. Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle. Carvedilol wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Niere ausgeschieden.


Studien bei Tier und Mensch ergaben, dass Carvedilol größtenteils zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt wird, die vorwiegend über die Galle eliminiert werden. Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidation des aromatischen Rings und Glukuronidierung metabolisiert. Desmethylierung und Hydroxylierung im Phenolring führen zu drei aktiven Metaboliten, die Betarezeptoren blockieren. Präklinische Studien ergaben, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine um das 13fache stärkere Betablockade zeigt als Carvedilol. Im Vergleich mit Carvedilol wirken diese drei aktiven Metaboliten nur schwach vasodilatierend. Beim Menschen liegen die Metaboliten in einer ungefähr 10-mal niedrigeren Konzentration vor als die Muttersubstanz Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazolmetaboliten von Carvedilol sind hochpotente Antioxidanzien, deren Antioxidanzienwirkung um 30- bis 80-mal stärker ist als diejenige von Carvedilol.


Besondere Patientengruppen

Das Alter hat Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carvedilol. Die Carvedilol-Plasmakonzentration ist bei älteren Patienten um circa 50% höher als bei jungen Patienten.


In einer Studie war bei Patienten mit Leberzirrhose die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-mal höher als bei Lebergesunden, die maximalen Plasmakonzentrationen betrugen das 5-fache der Werte und das Verteilungsvolumen war 3-mal höher als bei gesunden Probanden.


Bei einigen Patienten mit mittelgradiger (Kreatininclearance 20-30 ml/min) bzw. hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 20 ml/min) fanden sich, im Vergleich zu Patienten mit unbeeinträchtigter Nierenfunktion, um circa 40-55% erhöhte Carvedilol-Plasmakonzentrationen.


Diese Ergebnisse wiesen allerdings eine erhebliche Schwankungsbreite auf.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien, in denen Dosierungen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38- bis 100-fache der beim Menschen gebräuchlichen Maximaldosis) verabreicht wurden, fanden sich bei Ratten und Mäusen keinerlei karzinogene Wirkungen von Carvedilol.


Bei Säugetieren und anderen Tieren wurden in vitro und in vivo keine mutagenen Effekte von Carvedilol gefunden.


Bei hochdosierter Gabe von Carvedilol (200 mg/kg = mindestens das 100-fache der humantherapeutischen Maximaldosis) wurden bei schwangeren Ratten Nebenwirkungen auf die Trächtigkeit und Fertilität beobachtet. Unter Dosierungen 60 mg/kg (mindestens das 30fache der humantherapeutischen Maximaldosis) fanden sich Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen bei den Feten.


Bei Ratten bzw. Kaninchen, die 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg erhielten (das 38- bis 100-fache der maximalen humantherapeutischen Tagesdosis), trat Embryotoxizität auf (erhöhte Sterblichkeit nach der Embryonennidation), aber keine Missbildungen.



6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur), Povidon K 25, hochdisperses Siliciumdioxid, Sucrose.


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Aluminium-Blister.


Carvedilol STADA® 3,125 mg Tabletten

Originalpackung mit 28 (N1) Tabletten.


Carvedilol STADA® 6,25 mg Tabletten

Originalpackung mit 14 (N1), 28 (N1), 30 (N1), 50 (N2), 98 (N3) und 100 (N3) Tabletten.


Carvedilol STADA® 12,5 mg Tabletten

Originalpackung mit 28 (N1), 30 (N1), 50 (N2), 98 (N3) und 100 (N3) Tabletten.


Carvedilol STADA® 25 mg Tabletten

Originalpackung mit 28 (N1), 30 (N1), 50 (N2), 98 (N3) und 100 (N3) Tabletten.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel- oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



7. Inhaber der Zulassung


STADApharm GmbH

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-259

Internet: http://www.stada.de



8. Zulassungsnummern


57248.00.00

57248.01.00

57248.02.00

57248.03.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


02.04.2004



10. Stand der Information


November 2010



11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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Carvedilol STADA Tabletten STADApharm SPC/FI