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Cecenu

F a c h i n f o r m a t i o n


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Cecenu40 mg Kapsel


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine Kapsel Cecenu enthält 40 mg Lomustin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Hartkapsel


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


CECENU wird in Kombinationstherapie eingesetzt:



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Behandlung mit CECENU sollte nur von einem erfahrenen Onkologen vorgenommen werden, wobei eine Überwachung des Blutbildes sowie der Leber- und der Nierenfunktion notwendig ist.


Dosierung


Vor jeder Wiederholung der CECENU-Verabreichung ist ein Blutbild anzufertigen und die Dosierung anzupassen. Eine kumulative Knochenmarktoxizität, besonders für Thrombozyten, kann eine Verlängerung des behandlungsfreien Intervalls notwendig machen.


Die kumulative Gesamtdosis soll 1000 mg Lomustin/m2Körperoberfläche nicht erreichen, da die Gefahr einer Lungenfibrose besteht.


Soweit nicht anders in der Kombinationstherapie verordnet:


70—100 mg/m2Körperoberfläche (= 1,6—2,3 mg/kg Körpergewicht) alle 6 Wochen.


Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren.


Art der Anwendung


Zum Einnehmen.


CECENU soll vorzugsweise abends vor dem Schlafengehen oder drei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.


Eine prophylaktische antiemetische Therapie ist ratsam.


Dauer der Anwendung


Die Anweisungen unter Dosierung sind genauestens zu beachten.


4.3. Gegenanzeigen


kontraindiziert in immunsupprimierten Patienten (siehe Abschnitt 4.5)


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Für Patienten mit Zöliakie sollte aufgrund des Gehaltes an Weizenstärke eine besondere Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.


Die Behandlung mit CECENU® sollte nur von erfahrenen Onkologen vorgenommen werden.


Verzögerte Knochenmarksschädigung, besonders Thrombozytopenie und Leukopenie, die zu Blutungen und ausufernden Infektionen in bereits gefährdeten Patienten beitragen kann, gehört zu den häufigsten und schwersten Nebenwirkungen von Lomustin.


Eine Blutwertkontrolle sollte im wöchentlichen Abstand, bis einschließlich 6 Wochen nach einer Gabe erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). In der empfohlenen Dosis darf CECENU® nicht häufiger als in einem 6-Wochen Turnus gegeben werden.


Patienten müssen ausdrücklich darauf hingewiesen werden, nur die vom Arzt verordnete Dosis einzunehmen. Außerdem muss darauf hingewiesen werden, dass CECENU® als einzelne orale Dosis im Abstand von 6 Wochen eingenommen werden soll.


Die Knochenmarkstoxizität von CECENU® ist kumulativ, daher muss eine Dosisanpassung anhand des Nadirs der vorherigen Dosis erfolgen.


Vorsicht ist geboten bei Patienten, die erniedrigte Thrombozyten- oder Leukozytenwerte aufweisen, des Weiteren bei Patienten mit verminderten Erythrozyten.


Die Lungentoxizität für Lomustin scheint dosisabhängig zu sein (siehe Abschnitt 4.8). Vor Behandlungsbeginn sollte daher eine komplette Lungenuntersuchung durchgeführt werden und während der Behandlung sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Lunge angeraten. Patienten mit einem Ausgangswert von unter 70% der forcierten Vitalkapazität oder des Kohlenmonoxid-Transferfaktors sind besonders gefährdet.


Da Lomustin in Verdacht steht, Leberfunktionsstörungen zu verursachen, wird empfohlen regelmäßige Leberfunktionstests durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8).


Die Nierenfunktion sollte regelmäßig untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8).


Berichten zufolge steht die Langzeitanwendung von Nitrosoharnstoffen möglicherweise mit der Entwicklung sekundärer bösartiger Erkrankungen in Verbindung.


Beim Umgang mit zytostatisch wirksamen Substanzen ist grundsätzlich Vorsicht geboten. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um eine Exposition zu vermeiden; diese beinhalten das Tragen von Schutzhandschuhen und das Händewaschen mit Seife nach der Handhabung solcher Produkte.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Es wurden keine speziellen Studien bezüglich Wechselwirkungen durchgeführt.


Die gleichzeitige Gabe von Antiepileptika oder anderen Chemotherapeutika mit CECENU® kann zu Komplikationen aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen führen. Durch andere Zytostatika kann die Knochenmarktoxizität von CECENU verstärkt werden. Eine Kreuzresistenz mit anderen alkylierenden Substanzen kann derzeit nicht ausgeschlossen werden.


Ein Anstieg der Knochenmarktoxizität kann in Einzelfällen auch bei gleichzeitiger Einnahme von CECENU-Kapseln mit Theophyllin oder mit dem H2-Antihistaminikum Cimetidin erfolgen.


Eine Vorbehandlung mit Phenobarbital kann aufgrund einer beschleunigten Elimination durch die Induktion mikrosomaler Leberenzyme zu einer Verminderung der Antitumorwirkung von CECENU führen.


Bei gleichzeitiger Anwendung der Gelbfiebervakzine mit Lomustin kann es zu schwersten systemischen Impfkomplikationen kommen. Die Anwendung von Lebendvakzinen bei immunsupprimierten Patienten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft:

Über die sichere Anwendung von Lomustin in der Schwangerschaft gibt es keine Informationen. Lomustin wirkt embryotoxisch und teratogen in Ratten und embryotoxisch in Kaninchen in Dosen, die der beim Menschen angewandten Dosis entsprechen.


Lomustin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen, daher sollte Lomustin nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.


Stillzeit:

Aufgrund seines lipophilen Charakters geht Lomustin wahrscheinlich in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf aufgrund des potentiellen Risikos für das Kind nicht gestillt werden. Bei Patientinnen, die stillen möchten, muss eine Nutzen-Risiko-Bewertung bezüglich des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter durchgeführt werden. Anhand dieser Bewertung muss eine Entscheidung über den Abbruch des Stillens oder den Abbruch der Therapie der Mutter getroffen werden.


Fertilität:

Lomustin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Lomustin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Lomustin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine speziellen Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

CECENU-Kapseln können jedoch indirekt durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenhang mit Alkohol.


4.8. Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:


Sehr häufig:

( 1/10)

Häufig:

( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich:

( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten:

( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten:

(< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten:

Sekundäre Malignome, wie sekundäre Leukämien, myelodysplastische Syndrome

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Myelosuppression, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich:

Apathie, Desorientierung, Ataxie, Stottern


Nicht bekannt:

Koordinationsstörungen, Lethargie, Dysarthrie

Augenerkrankungen

Sehr selten:

In Kombination mit einer Strahlentherapie irreversible Schädigung des Sehnervs

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

Interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose


Nicht bekannt:

Lungeninfiltration

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie


Selten:

Diarrhoe, Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Leichte Leberfunktionsstörungen


Gelegentlich:

Erhöhung der Leberenzyme (ASAT, ALAT, LDH, alkalische Phosphatase)


Selten:

Cholestatischer Ikterus, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten:

Alopezie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:

Nierenschäden, Nierenversagen


Nicht bekannt:

Azotaemie, Atrophie der Niere

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Fieber, Infektionen

Untersuchungen

Nicht bekannt:

Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut, Bilirubin im Blut erhöht

Am häufigsten treten Myelosuppression und Übelkeit / Erbrechen auf.


Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Über sekundäre Malignome wie sekundäre Leukämien und myelodysplastische Syndrome, wurde nach Langzeittherapie in Einzelfällen berichtet.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eine verzögerte hämatologische Toxizität ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Lomustin. Sie tritt in der Regel 4-6 Wochen nach der Einnahme auf und ist dosisabhängig. Es kann eine Panzytopenie mit Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie auftreten. Die Thrombozyto­penie tritt in der Regel 4-5 Wochen nach dem Beginn der Therapie auf und hält 1-2 Wochen an. Eine Neutropenie tritt in der Regel nach 5-6 Wochen auf und hält 1-2 Wochen an. Die hämatologische Toxizität kann kumulativ sein und führt im Verlauf der Therapie zu verstärkt reduzierten Leukozyten und Thrombozyten.

Annähernd 65% der Patienten, die eine Dosis von 130 mg/m² erhielten, zeigten im weißen Blutbild Werte von unter 5.000 WBC/mm³. 36% zeigten einen WBC von unter 3.000/mm³. Thrombozytopenie äußert sich generell schwerwiegender als Leukopenie, beides sind jedoch dosislimitierende Nebenwirkungen.


Lomustin kann zu kumulativer Knochenmarksdepression führen, die sich in stärker erniedrigten Werten oder längerer Dauer der Suppression nach wiederholten Dosen äußert.


Über das Auftreten von akuten Leukämien und Knochenmarksdysplasien wurde in Patienten unter Langzeittherapie mit Nitrosoharnstoffen berichtet.


Anämie kann ebenfalls auftreten, ist aber insgesamt nicht so häufig und weniger schwerwiegend, verglichen mit Thrombozytopenie und Leukopenie


Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich mäßige neurologische Symptome, wie Apathie, Desorientierung, Ataxie und Stottern. Meist treten diese Symptome bei Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen oder Bestrahlung auf.


Augenerkrankungen

Sehr selten kann in Kombination mit einer Strahlentherapie eine irreversible Schädigung des Sehnervs auftreten.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungentoxizität, charakterisiert durch pulmonale Infiltration, interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose tritt selten auf. Über das Auftreten von Toxizitäten wurde nach einem Anwendungszeitraum von 6 Monaten oder länger nach Beginn der Therapie, mit kumulativen Dosen über 1.100 mg/m² berichtet. Es gibt einen Bericht über pulmonale Toxizität nach einer kumulativen Dosis von nur 600 mg.


Berichte von Patienten mit intrakranialen Tumoren, die Nitrosoharnstoffe während ihrer Kindheit und im frühen Erwachsenenalter eingenommen haben, beschreiben das Auftreten von Lungenfibrosen bis zu 17 Jahre nach der Therapie.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen treten sehr häufig 3 bis 6 Stunden nach Lomustingabe auf und halten 1-2 Tage an, gefolgt von Anorexie für 2-3 Tage. Bei Verteilung der 6-wöchentlichen Dosis auf 3 Dosen in den ersten Tagen der 6-wöchentlichen Periode können diese Nebenwirkungen milder ausfallen. Normalerweise ist die gastrointestinale Verträglichkeit gut, wenn vorsorglich Antiemetika gegeben werden und wenn der Patient Lomustin auf nüchternen Magen einnimmt. Seltener treten Diarrhoe und Stomatitis auf.


Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig treten milde Leberfunktionsstörungen auf. Gelegentlich wird eine meist vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (SGOT, SGPT, LDH oder Alkalische Phosphatase oder der Blutbilirubinwerte) beobachtet. Selten kommt es zu einem cholestatischen Ikterus oder zu einem Leberversagen.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten tritt eine Alopezie auf.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenschäden, wie Abnahme der Nierengröße und progressive Azotämie wurden in Patienten mit hohen kumulativen Dosen unter Langzeittherapie berichtet. Gelegentlich wurde nach längerer Therapie mit Lomustin über Nierenversagen berichtet. Die kumulative Dosis war in diesen Fällen höher als 1,500 mg/m². Ein Auftreten bei niedrigeren Dosen ist jedoch nicht ausgeschlossen, da es Berichte über Patienten mit Nierenschädigung bei niedrigeren Dosen gibt. Daher sollte eine maximale Lomustindosis von 1,000 mg/m² nicht überschritten werden.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig treten Fieber und Infektionen als Folge der Myelosuppression auf.


4.9 Überdosierung


Es wurde über Überdosierungen von Lomustin mit fatalem Ausgang berichtet.


Überdosierungen von Cecenu®können zu Verstärkungen der Nebenwirkungen führen. Im Vordergrund steht hierbei eine ausgeprägte Myelosuppression, insbesondere Leukopenie und Thrombozytopenie. Weiterhin können Störungen im Gastrointestinaltrakt, Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Anorexie, Lethargie oder Abgeschlagenheit, Leberfunktionsstörungen, Husten oder Atemnot und neurologische Störungen auftreten. In sehr schweren Fällen kann es zu einem Multiorganversagen kommen.

Bei einer Überdosierung ist die Therapie sofort abzusetzen und symptomatische Maßnahmen einzuleiten. Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung.

Als supportive Maßnahme sollte eine Infektionsprophylaxe in Betracht gezogen werden. In schweren Fällen ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich.


5.. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Lomustin ist ein zytostatisch wirksames Nitrosoharnstoffderivat aus der Reihe der alkylierenden Substanzen.


ATC-Code: L01A D02


Der CECENU-Wirkstoff Lomustin zerfällt unter physiologischen Bedingungen in ein Alkyldiazohydroxid und ein Alkylisocyanat. Ersteres wirkt alkylierend auf die Cytosin- und Guaninmoleküle der DNS und führt zu DNS-Zwischenstrangvernetzungen. Das Alkylisocyanat reagiert unter Carbamoylierung mit zelleigenen Proteinen.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


CECENU wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und rasch metabolisiert. Die Abnahme der Chlorethyl-Gruppe im Plasma zeigt einen einphasigen Verlauf mit einer Halbwertszeit von 72 Stunden. Der Cyclohexyl-Rest nimmt biphasisch mit t ½ von 4 Stunden und t ½ von 50 Stunden ab. Der Cyclohexylteil wird zu 60% an Plasmaproteine gebunden. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem CECENU wird die Blut-Hirnschranke überwunden. Ca. 15-30% der gemessenen Radioaktivität im Plasma wird in der cerebrospinalen Flüssigkeit nachgewiesen.

Es wurden erhöhte Konzentrationen an CECENU in der Gallenflüssigkeit, Leber, Lunge und Nieren gefunden. Die Ausscheidung der CECENU-Abbauprodukte erfolgt zum größten Teil über die Niere.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute und chronische Toxizität


Lomustin weist im Tierversuch keine weiteren toxischen Erscheinungen auf, die nicht aus der Klinik bekannt sind.


Reproduktionstoxizität


Lomustin ist im Tierversuch embryotoxisch, teratogen und beeinflusst die Fertilität männlicher Tiere negativ unter Dosen, die ähnlich der humantherapeutischen Dosis sind.


Mutagenität und Kanzerogenität


Für Lomustin konnte ein mutagenes Potential nachgewiesen werden. In Langzeitversuchen an Ratten und Mäusen weist Lomustin ein kanzerogenes Potential auf.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose, Weizenstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, Indigocarmin.


6.2 Inkompatibilitäten


Keine bekannt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Bei sachgemäßer Lagerung ist CECENU drei Jahre lang haltbar.


Nach Ablauf des Verfalldatums soll das Arzneimittel nicht mehr angewendet werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern!


6.5. Art und Inhalt des Behältnisses


OP mit 5 Kapseln

OP mit 20 Kapseln [N1]

OP mit 50 Kapseln [N2]


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. Inhaber der Zulassung


m e d a c

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstrasse 3

20354 Hamburg


Telefon: 04103-8006-0

Telefax: 04103-8006-100


8. Zulassungsnummer


982.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung


26.11.1980 / 30.05.2001


10. Stand der Information


September 2012


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


SPC (D) Cecenu Kapseln, Stand:September 2012 17