Fachinformation

Cedur^®, Cedur^®retard

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Cedur, 200 mg Filmtablette

Cedur retard, 400 mg Retardtablette

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Zusammensetzung

Cedur

1 Filmtablette enthält 200 mg Bezafibrat.

Cedur retard

1 Retardtablette enthält 400 mg Bezafibrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Retardtablette enthält 51,0 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Cedur:Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „G6“ auf einer Seite.

Cedur retard: Retardtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Retardtablette mit der Prägung „D9“ auf einer Seite.

4. Klinische ANGaben

4.1 Anwendungsgebiete

Cedur / Cedur retard ist angezeigt als unterstützende Behandlung neben einer Diät oder anderen nicht-medikamentösen Therapien (z. B sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen:

- schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte

- gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die vor der medikamentösen Behandlung eingeleiteten diätetischen Maßnahmen sollten

während der Therapie beibehalten werden.

Cedur retard:

1 x täglich 1 Retardtablette (morgens oder abends).

Hinweis:

Bei Niereninsuffizienz (Serumkreatininwerte > 1,5 mg/dl bzw. eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) darf Cedur retard nicht angewendet werden. Hierfür stehen Cedur Filmtabletten mit niedrigerem Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Cedur:

3 x täglich 1 Filmtablette – jeweils 1 Filmtablette morgens, mittags und abends.

Bei magenempfindlichen Patienten kann einschleichend dosiert werden:

Man beginnt mit 1 Filmtablette Cedur täglich, erhöht nach 3 bis 4 Tagen auf 2 Filmtabletten pro Tag und nach weiteren 3 bis 4 Tagen auf 3 Filmtabletten pro Tag.

Bei gutem therapeutischem Erfolg kann – insbesondere bei Patienten mit Hypertriglyzeridämie – eine Dosisreduktion auf 2-mal 1 Filmtablette Cedur (je 1 Filmtablette morgens und abends) versucht werden.

Die Filmtabletten bzw. die Retardtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei eingeschränkter Nierenfunktion können unter Berücksichtigung einer strengen Indikationsstellung Cedur Filmtabletten angewendet werden. Hierbei muss die Dosis reduziert und dem Serumkreatininspiegel bzw. der verminderten Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Dosierungstabelle). Die Nierenfunktion ist regelmäßig zu kontrollieren; auf eine ausreichende und regelmäßige Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.

Dosierungstabelle

Serumkreatinin	Kreatinin-Clearance	Dosierung von Cedur (200 mg)	Dosierung von Cedur retard (400 mg)
bis 1,5 mg/dl bis 135 µmol/l	über 60 ml/min	3 Filmtabletten/Tag	1 Retardtablette/Tag
1,6 – 2,5 mg/dl 136 – 225 µmol/l	60 – 40 ml/min	2 Filmtabletten/Tag	kontraindiziert
2,6 – 6 mg/dl 226 – 530 µmol/l	40 – 15 ml/min	1 Filmtablette/Tag alle 1 bis 2 Tage	kontraindiziert
über 6 mg/dl über 530 µmol/l	weniger als 15 ml/min	kontraindiziert	kontraindiziert

Ältere Patienten:

Insbesondere bei älteren Patienten sollte zur Dosisfindung die Kreatinin-Clearance ermittelt werden (siehe Dosierungstabelle). Da die Kreatinin-Clearance bei über 70-jährigen Patienten für gewöhnlich unter 60 ml/min liegt, sollte Cedur retard diesen Patienten nicht verordnet werden.

Erwachsene:

Bei Erwachsenen kann die Kreatinin-Clearance unter Berücksichtigung des Serumkreatinins, des Körpergewichtes und des Alters nach folgender Gleichung (Cockroft und Gault) berechnet werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min) = (140 – Alter [Jahre] x Körpergewicht [kg])

72 x Serumkreatinin [mg/dl]

Zur Berechnung der Kreatinin-Clearance bei Frauen wird der anhand der Formel nach Cockroft und Gault ermittelte Wert mit dem Faktor 0,85 multipliziert.

Bei deutlicher Hypalbuminämie(wie z. B. beim nephrotischen Syndrom) muss die Dosis weiter reduziert werden. Als allgemeine Richtlinie wird eine Dosierung von 1 Filmtablette Cedur jeden 3. Tag empfohlen. Um Überdosierungen und dadurch bedingte Rhabdomyolysen zu vermeiden, sind zur genauen Dosisfindung Bestimmungen des Plasmaspiegels von Bezafibrat ratsam. Aufgrund seines hohen Wirkstoffgehaltes ist Cedur retardin diesem Fall kontraindiziert.

Bei Dialyse-Patienten sind Cedur und Cedur retard kontraindiziert.

Patienten mit Lebererkrankungen:

Außer bei Fettleber, die häufiges Begleitsyndrom bei Hypertriglyzeridämie ist, sind Cedur, Filmtabletten und Cedur retard, Retardtabletten bei allen Lebererkrankungen kontraindiziert.

Kinder:

Bei Kindern ist die Dosierung von Bezafibrat nicht hinreichend untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

• Lebererkrankungen (mit Ausnahme der Fettleber, die häufiges Begleitsyndrom bei Hypertriglyzeridämie ist);

• Gallenblasenerkrankungen mit und ohne Cholelithiasis (da die Möglichkeit einer Leberbeteiligung nicht ausgeschlossen werden kann);

• bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter einer Behandlung mit Fibraten;

• Patienten unter Dialyse;

• Kombinationstherapie mit HMG-CoA-Reduktasehemmern bei Patienten mit Erkrankungen, die das Myopathierisiko erhöhen, z. B. eingeschränkte Nierenfunktion, schwere Infektionen, Wunden, Operationen, Störungen im Hormon- oder Elektrolythaushalt;

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Cedurzusätzlich:

Cedur retard zusätzlich:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ein erhöhter Lipidspiegel gilt neben Hypertonie und Nikotinabusus als einer der wesentlichen Risikofaktoren für die Entstehung und das Fortschreiten einer Arteriosklerose und ihrer Folgeerkrankungen (koronare Herzkrankheit, zerebrale und periphere Durchblutungsstörungen).

Am Anfang jeder Behandlung einer Hyperlipidämie stehen immer eine Ernährungsberatung und die Identifizierung und Korrektur von Risikofaktoren. In vielen Fällen sind Fettstoffwechselstörungen durch diätetische Maßnahmen, Gewichtsreduktion, vermehrte körperliche Aktivität und ausreichende Behandlung gleichzeitig bestehender anderer Stoffwechselerkrankungen günstig zu beeinflussen. Diese vor der medikamentösen Behandlung eingeleiteten Maßnahmen sollten während der Behandlung mit Cedur und Cedur retard beibehalten werden.

Bei der Diagnosestellung ist zu berücksichtigen, dass der Blutlipidspiegel von verschiedenen Faktoren, wie Tageszeit, Abstand vom Zeitpunkt der Einnahme und Beschaffenheit der letzten Mahlzeit, Alkoholgenuss und Stresssituation, abhängig ist.

Da Östrogene zu einem Anstieg der Lipidwerte führen können, muss die Verordnung von Cedur und Cedur retard an Patienten, welche Östrogene oder östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, auf einer individuellen Basis kritisch überdacht werden.

Niere:

Bei Patienten mit Hypalbuminämie, z. B. mit nephrotischem Syndrom und Patienten mit Niereninsuffizienz, sollte Cedur retard durch Bezafibrat in niedrigerer Dosierung (Cedur) ersetzt werden und die Nierenfunktion sollte regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz kann es zu akutem Nierenversagen kommen, wenn die Dosierungsanweisungen, welche auf den ermittelten Serumkreatininwerten oder der Kreatinin-Clearance basieren, nicht strikt befolgt werden.

Da die medikamentöse Therapie der Hyperlipidämie meistens eine Langzeitbehandlung bedeutet, muss die Entscheidung zur Einleitung einer solchen Therapie im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Muskulatur:

Bei der Anwendung von Fibraten und anderen Lipidsenkern wurde über Myotoxizität und in seltenen Fällen über Rhabdomyolyse berichtet. Bei Patienten mit Hypalbuminämie und Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte ist die Inzidenz von Myotoxizität erhöht. Diffuse Myalgien, Myositis, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche und/oder ein erheblicher Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) (Anstieg über das Zehnfache des Normwertes) deuten auf eine Myotoxizität hin. Das Arzneimittel ist in diesen Fällen abzusetzen.

Das Risiko einer Myotoxizität kann sich erhöhen, wenn dieses Arzneimittel mit einem anderen Fibrat oder einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) kombiniert wird. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit einer Grunderkrankung, die das Myopathierisiko erhöht (siehe Abschnitt 4.3), oder wenn bereits Muskelerkrankungen bestehen. Daher sollte die Kombination von Bezafibrat mit einem Statin auf Patienten mit schwerer kombinierter Hyperlipidämie und hohem kardiovaskulärem Risiko, bei denen bislang noch keine Muskelerkrankungen oder andere das Myopathierisiko erhöhende Grunderkrankungen aufgetreten sind, beschränkt werden. Diese Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht eingesetzt werden und die Patienten sollten streng auf eine mögliche Myotoxizität hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Leber:

Wie bei anderen lipidsenkenden Arzneimitteln wurde unter der Therapie mit Bezafibrat bei einigen Patienten über einen Anstieg der Transaminasen berichtet. In der Mehrzahl der beobachteten Fälle war der Anstieg vorübergehend, geringfügig und asymptomatisch. Es wird empfohlen, die Transaminasespiegel während des ersten Behandlungsjahres in 3-monatigen Intervallen zu überprüfen.

Patienten, bei denen ein erhöhter Transaminasespiegel festgestellt wird, sollten sorgfältig überwacht werden. Steigen SGOT und SGPT auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes an, ist die Behandlung abzubrechen.

Bauchspeicheldrüse:

Wie bei anderen Fibraten wurde unter der Behandlung mit Bezafibrat über das Auftreten von Pankreatitis berichtet. Bei Patienten mit einer schweren Hypertriglyzeridämie kann dies auf eine nicht ausreichende Wirksamkeit des Arzneimittels, eine direkte Arzneimittelwirkung oder auf einen Sekundäreffekt zurückzuführen sein, der über eine Cholelithiasis mit Verschluss des Ductus choledochus vermittelt wird.

Galle:

Bezafibrat verändert die Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit. In Einzelfällen wurde über die Bildung von Gallensteinen berichtet. Ob - wie bei anderen Medikamenten mit gleichartigem Wirkungsmechanismus beobachtet - auch unter Langzeitbehandlung mit Bezafibrat vermehrt Gallensteine auftreten, bzw. ob unter Bezafibrat vorhandene Gallensteine an Größe zunehmen können, ist umstritten.

Kinder:

Bei Kindern sollte die Indikation für eine Behandlung mit Bezafibrat besonders streng gestellt werden, da über die Langzeitverträglichkeit bei Kindern wenig bekannt ist.

Cedur retard:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Cedur retard nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bezafibrat soll wie andere Fibrate wegen der Gefahr einer Rhabdomyolyse nicht mit HMG-CoA-Reduktasehemmernkombiniert werden.

Bezafibrat darf nicht gleichzeitig mit Perhexilinhydrogenmaleat (Gefahr der Ausbildung einer akuten, möglicherweise letalen Hepatitis) eingenommen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Colestyraminund Cedur bzw. Cedur retard ist zwischen der Einnahme beider Arzneimittel ein Abstand von mindestens 2 Stunden einzuhalten, da die Resorption von Bezafibrat durch Colestyramin beeinträchtigt wird.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten unter immunsuppressiver Therapiebei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serumkreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der Laborparameter ist Cedur bzw. Cedur retard gegebenenfalls abzusetzen.

Bezafibrat kann die Wirkung der Antikoagulanzienvom Cumarin-Typ verstärken. Deshalb sollte zu Beginn einer Therapie mit Bezafibrat die Antikoagulanzien-Dosis um 30 – 50 % reduziert und unter Kontrolle der Blutgerinnung neu eingestellt werden. Auch nach Absetzen von Bezafibrat ist eine Neueinstellung erforderlich.

Die Wirkung von oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln(z. B. Sulfonylharnstoffe) und Insulinkann durch Bezafibrat verstärkt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Für Cedur bzw. Cedur retard liegen keine Daten über exponierte Schwangere vor. Daher sollte das Arzneimittel während der Schwangerschaft nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden; z. B. bei Patientinnen, die wegen einer starken Hypertriglyzeridämie (> 10 g/l) der Gefahr einer akuten Pankreatitis ausgesetzt sind.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf eine teratogene Wirkung von Cedur bzw. Cedur retard schließen.

Stillzeit:

Es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Cedur bzw. Cedur retard in die Muttermilch vor. Die Verordnung des Arzneimittels während der Stillzeit wird grundsätzlich nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Die Tabelle auf der folgenden Seite stützt sich auf Nebenwirkungsmeldungen sowohl aus klinischen Studien als auch auf Erfahrungen nach der Markteinführung von Cedur bzw. Cedur retard.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Systemorganklasse
Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten:	Panzytopenie Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:	Überempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten:	Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen mit Engegefühl im Brustkorb, Dyspnoe, Tachykardie, Hauterscheinungen, Hypotonie, Ödemen, Kreislaufkollaps, Schüttelfrost oder Synkope Das Auftreten dieser allergischen Reaktionen erfordert entsprechende Notfallmaßnahmen sowie ein sofortiges Absetzen des Arzneimittels.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:	Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Selten:	Schlaflosigkeit Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich:	Schwindel Kopfschmerzen
Selten:	periphere Neuropathie Parästhesien
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten:	interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	gastrointestinale Störungen
Gelegentlich:	Völlegefühl Übelkeit Bauchschmerzen Verstopfung Durchfall Dyspepsie
Selten:	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	Cholestase
Sehr selten:	Gallensteine (durch veränderte Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:	Pruritus Urtikaria Hautausschlag Photoallergische oder phototoxische Reaktionen mit Erythem, Pruritus, Bläschenbildung oder lichenoiden Veränderungen Thrombozytopenische Purpura Haarausfall
Sehr selten:	Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom Toxische epidermale Nekrolyse Das Arzneimittel ist in diesen Fällen sofort abzusetzen und entsprechende Behandlungsmaßnahmen sind einzuleiten.
Skelettmuskulatur-, Bindgewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:	Myotoxizität mit Muskelschwäche, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen In diesem Fall sollte eine Bestimmung der Kreatinphosphokinase (CPK) erfolgen.
Sehr selten:	Rhabdomyolyse Selten kann ein erheblicher CPK-Anstieg mit dem klinischen Bild einer medikamentös bedingten Rhabdomyolyse auftreten; dem liegt häufig eine zu hohe Dosierung, z. B. durch Kumulation bei Niereninsuffizienz, zugrunde (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verdacht auf eine Rhabdomyolyse ist die Therapie mit Bezafibrat sofort abzubrechen und die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:	Potenzstörungen
Untersuchungen
Häufig:		Erhöhung des Serumkreatinins
Gelegentlich:		Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP)
Sehr selten:		Abnahme des Hämoglobins Erhöhung der Thrombozytenzahl Abnahme der Leukozytenzahl Erhöhung der γ-Glutamyltransferase Erhöhung der Transaminasewerte

Im Allgemeinen sind die genannten Nebenwirkungen vorübergehend und erfordern kein Absetzen des Medikaments. Sollte ein Absetzen jedoch erforderlich sein, klingen die meisten der genannten Nebenwirkungen nach Absetzen von Cedur bzw. Cedur retard rasch ab.

Abnormale Laborwerte

Die folgenden abnormalen Laborwerte wurden während klinischer Studien und nach der Markteinführung gemeldet:

• Erhöhung der Transaminasewerte (gelegentlich);

• Abnahme der γ-Glutamyltransferase (gelegentlich);

• Abnahme der alkalischen Phosphatase (AP) (gelegentlich);

• Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (gelegentlich);

• Erhöhung der Thrombozytenzahl (gelegentlich);

• Abnahme des Hämoglobins (gelegentlich);

• Abnahme der Leukozytenzahl (gelegentlich);

• Abnahme des Hämatokritwertes (gelegentlich).

(Eine Abnahme der γ-Glutamyltransferase neben der alkalischen Phosphatase [AP] kann als Indikator für die Compliance des Patienten genutzt werden.)

4.9 Überdosierung

Ein Vergiftungsbild ist nicht bekannt, gegebenenfalls sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Bei Verdacht auf Überdosierung und Rhabdomyolyse ist die Medikation abzubrechen. Bei Nierengesunden kann durch forcierte Diurese versucht werden, die Elimination zu beschleunigen. Bei Rhabdomyolyse ist durch ausreichende Flüssigkeitsgabe der Entstehung einer Crush-Niere vorzubeugen.

Bezafibrat ist nicht dialysierbar.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidsenker

ATC-Code: C10A B02

Bezafibrat senkt erhöhte Blutfettwerte (Triglyzeride und Cholesterin). Erhöhte VLDL- und LDL-Konzentrationen werden herabgesetzt, die HDL-Konzentration wird erhöht. Die Aktivität der am Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine beteiligten Triglyzeridlipasen (Lipoproteinlipase und hepatische Lipoproteinlipase) wird durch Bezafibrat gesteigert. Im Verlauf des beschleunigten Abbaus triglyzeridreicher Lipoproteine (Chylomikronen, VLDL) entstehen HDL-Vorstufen, wodurch der Anstieg der HDL-Konzentration erklärt werden kann. Darüber hinaus reduziert Bezafibrat die Cholesterol-Biosynthese, parallel dazu erfolgt eine Stimulierung des LDL-Rezeptor-vermittelten Lipoproteinabbaus.

Bezafibrat wirkt auch auf thrombogene Faktoren: Neben der Herabsetzung der Thrombozytenaggregation wird eine signifikante Senkung erhöhter Fibrinogenspiegel und der Blutviskosität erreicht.

Die Konsensus-Konferenz der Europäischen Arteriosklerose-Gesellschaft hat im Juni 1986 in Neapel für Störungen des Fettstoffwechsels die Festschreibung von Grenzwerten vorgenommen, die als Richtlinien für eine diagnostische Beurteilung und entsprechende Behandlungsmaßnahmen dienen sollen:

Bei allen erwachsenen Personen bedürfen Cholesterin- und Triglyzeridwerte ab 200 mg/dl der ärztlichen Aufmerksamkeit.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für eine Verringerung der Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vor.

Bei Cholesterinwerten zwischen 200 und 300 mg/dl wird das Gesamtrisiko für eine koronare Herzkrankheit unter Berücksichtigung der Familienanamnese, der Rauchgewohnheiten, der Hypertonie, des Diabetes mellitus, des männlichen Geschlechts, des jüngeren Alters und niedriger HDL-Cholesterinwerte unter 35 mg/dl abgeschätzt. (HDL = Lipoproteine hoher Dichte, die etwa zur Hälfte aus Eiweiß [Apolipoprotein] bestehen. Sie spielen eine Rolle beim Abbau der triglyzeridreichen Lipoproteine [Chylomikronen und VLDL] und beim Abtransport von Cholesterin unter anderem aus den Endothelzellen der Arterien.)

Wenn die HDL-Cholesterinwerte unter 35 mg/dl liegen und/oder weitere Risikofaktoren vorhanden sind, ist folgendes Vorgehen angezeigt:

Für die meisten Personen mit Cholesterinwerten zwischen 200 und 250 mg/dl werden eine Ernährungsberatung und die Behandlung anderer vorliegender Risikofaktoren empfohlen. Bei ausgeprägteren Hypercholesterinämien (250 – 300 mg/dl) werden eine intensive diätetische Behandlung und, wenn nötig, eine medikamentöse Therapie mit regelmäßiger Überprüfung der Wirkung empfohlen.

Bei isoliert erhöhten Triglyzeridwerten (200 – 500 mg/dl) muss nach den Ursachen der Hypertriglyzeridämie gefahndet werden.

Bei extremer Hyperlipidämie (Cholesterin über 300 mg/dl, Triglyzeride über 500 mg/dl) ist eine weiterführende Diagnostik beim Fettstoffwechsel-Spezialisten erforderlich.

Eine medikamentöse Therapie ist grundsätzlich nur dann indiziert, wenn die Hyperlipoproteinämie trotz konsequenter Durchführung nicht medikamentöser Maßnahmen bzw. durch die Behandlung einer bestehenden Grundkrankheit, wie Diabetes mellitus, Gicht und andere, nicht zu beheben ist.

Bei Diabetikern wurde von einer Abnahme der Blutglucosekonzentration berichtet, die auf eine verbesserte Glucosetoleranz zurückzuführen ist. Bei denselben Patienten war die Konzentration freier Fettsäuren nüchtern und postprandial reduziert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach Gabe der nicht retardierten Formulierung von Bezafibrat (Cedur Filmtabletten) erfolgt eine schnelle und nahezu vollständige Resorption des Wirkstoffes. Bei gesunden Probanden ergibt sich nach Einmalgabe von 200 mg ein Plasmaspitzenspiegel von ca. 8 mg/l nach 1 – 2 Stunden.

Nach Gabe von 400 mg Bezafibrat in der retardierten Formulierung ergibt sich ein Plasmaspitzenspiegel von ca. 6 mg/l nach 3 – 4 Stunden.

Im menschlichen Serum liegt Bezafibrat zu 94 – 96 % in proteingebundener Form vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt ca. 17 l.

Metabolismus und Elimination

Bezafibrat wird schnell und nahezu ausschließlich – zum Teil nach Metabolisierung – über die Niere eliminiert. Eine Untersuchung an freiwilligen Probanden ergab, dass nach oraler Gabe 95 % der Aktivität von ¹⁴C-markiertem Bezafibrat innerhalb von 48 Stunden im Harn und 3 % in den Fäzes ausgeschieden werden. 50 % der verabreichten Dosis erscheinen im Harn als unverändertes Bezafibrat, 20 % in Form von Glucuroniden. Die renale Clearance liegt im Bereich von 3,4 bis 6,0 l/h. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit beträgt 1 bis 2 Stunden. Die Halbwertszeit von Bezafibrat bei Anwendung von Cedur retard beträgt ca. 2 bis 4 Stunden.

Die Elimination von Bezafibrat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz verzögert. Um eine Akkumulation von Bezafibrat und toxische Effekte zu vermeiden, muss deshalb die Dosierung von Cedur der beeinträchtigten Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Mit abnehmender Kreatinin-Clearance verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit von Bezafibrat.

Pharmakokinetische Untersuchungen deuten darauf hin, dass im Alter bei beeinträchtigter Leberfunktion die Elimination von Bezafibrat verzögert sein kann. Bei Lebererkrankungen (mit Ausnahme der Fettleber) ist die Anwendung von Bezafibrat kontraindiziert.

Dialysierbarkeit

Bezafibrat ist nicht dialysierbar (Cuprophan-Filter).

Bioverfügbarkeit

Bei oraler Applikation wird Bezafibrat praktisch vollständig resorbiert.

Die relative Bioverfügbarkeit von Cedur retard im Vergleich zu Cedur beträgt ca. 70 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur chronischen Toxizität ergaben keine relevanten Hinweise auf eine spezifische Toxizität von Bezafibrat.

Untersuchungen zur Mutagenität von Bezafibrat verliefen negativ.

Bei Ratten und Mäusen wurden in hohen Dosierungen Lebertumore gefunden, die auf Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nager und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht. Untersuchungen an Ratte und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Cedur

Maisstärke; Vorverkleisterte Stärke (Mais); Mikrokristalline Cellulose; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.); Hochdisperses Siliciumdioxid; Poly(vinylalkohol); Titandioxid (E 171); Macrogol 3350; Talkum.

Cedur retard

Lactose-Monohydrat; Macrogol 10.000; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Hypromellose;Hochdisperses Siliciumdioxid;Natriumdodecylsulfat; Polysorbat 80; Natriumcitrat (2 H₂O); Povidon K 25; Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) (2:1); Talkum und Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Cedur: 5 Jahre

Cedur retard: 5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Cedur: Nicht über 25 °C lagern.

Cedur retard: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung

Cedur:

Packung mit 100 Filmtabletten (N3)

Cedur retard:

Packungen mit 30 Retardtabletten (N2) und 100 Retardtabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Cedur: 52.00.00

Cedur retard: 52.00.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Cedur: 21.07.1978 / 19.05.2003

Cedur retard: 19.05.1983 / 19.05.2003

Dezember 2012

Verschreibungspflichtig