ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefazolin Hospira 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 2 g Cefazolin, entsprechend 2,096 g Cefazolin-Natrium. Jede 2 g Durchstechflasche enthält ungefähr 4,4 mmol (101,2 mg) Natrium.

3.    DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Weißes, oder fast weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cefazolin ist ein Antibiotikum, indiziert für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern älter als 1 Monat (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4), die durch Cefazolin-empfindliche Keime hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 5.1).

-    Infektionen der Haut und Weichgewebe

-    Infektionen der Knochen und Gelenke

-    Prophylaxe von perioperativen Infektionen

Die Anwendung von Cefazolin sollte auf die Fälle beschränkt werden, bei denen eine parenterale Behandlung notwendig ist.

Offizielle Richtlinien zum adäquaten Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung ist von der Empfindlichkeit der Erreger (siehe Abschnitt 5.1) und dem Schweregrad der Erkrankung abhängig.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche>12 Jahre mit normaler Nierenfunktion:

Infektionen hervorgerufen durch hoch-sensible Erreger

Die normale Dosis für Erwachsene beträgt 1 g bis 2 g pro Tag, verabreicht in zwei oder drei gleichen Einzeldosen alle 8 oder 12 Stunden.

Infektionen hervorgerufen durch weniger sensible Erreger

Die normale Dosis beträgt 3 g bis 4 g pro Tag, verabreicht in drei oder vier Einzeldosen alle 6 oder 8 Stunden.

Bei schweren Infektionen können Dosen bis zu 6 g pro Tag aufgeteilt auf 3 oder 4 Einzeldosen alle 6 oder 8 Stunden verabreicht werden.

Prophylaxe von perioperativen Infektionen

Um perioperativen Infektionen bei kontaminierten oder potenziell kontaminierten Operationen vorzubeugen, werden folgende Dosen empfohlen:

a.    1 g bis 2 g intravenös verabreicht, 30 Minuten bis 1 Stunde vor dem Beginn der Operation.

b.    Bei längeren operativen Eingriffen, 500 mg bis 1 g, intravenös verabreicht während der Operation (Verabreichung angepasst an die Dauer der Operation).

c.    500 mg bis 1 g alle 6 bis 8 Stunden intravenös verabreicht für einen postoperativen Zeitraum von 24 Stunden.

Es ist wichtig (1) dass die präoperative Dosis 30 Minuten bis 1 Stunde vor Beginn der Operation verabreicht wird, so dass bereits ein ausreichender Antibiotika-Spiegel im Blutserum und Gewebe zum Zeitpunkt des ersten chirurgischen Schnittes vorhanden ist. Cefazolin (2) sollte wenn nötig, in angemessenen Abständen verabreicht werden, um zum Zeitpunkt der größten Belastung durch infektiöse Organismen einen ausreichenden Antibiotikum-Spiegel verfügbar zu haben. Das empfohlene Dosierungsintervall für wiederholte Gaben beträgt 4 Stunden ab der ersten präoperativen Dosis. Die prophylaktische Gabe von Cefazolin sollte in der Regel innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden nach dem operativen Eingriff eingestellt werden. Bei Herzoperationen kann die prophylaktische Verabreichung von Cefazolin für 48 Stunden nach Abschluss der Operation fortgesetzt werden, abhängig von der klinischen Situation.

Erwachsene Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Eine angemessene Anfangsdosis sollte gegeben werden. Anschließende Dosen sollten an den Grad der Einschränkung der Nierenfunktion, die Schwere der Infektion und die Empfindlichkeit der Krankheitserreger angepasst werden.

Cefazolin Erhaltungstherapie bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Kreatininclearance (ml/min.)	SerumKreatinin (mg/100 ml)	Tagesgesamtdosis	Dosisintervall
> 55	< 1,5	Normale Dosis*	Unverändert
35 - 54	1,6 - 3,0	Normale Dosis*	Mindestens 8 Stunden
11 - 34	3,1 - 4,5	Die Hälfte der normalen Dosis	12 Stunden
< 10	> 4,6	Ein Viertel der normalen Dosis	18-24 Stunden
*Täal. Dosis bei Erwachsenen mit normaler N		ierenfunktion

Bei Dialyse-Patienten hängt die Dosierung von den Umständen der Dialyse ab. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder < 12 Jahre:

Infektionen hervorgerufen durch sensible Erreger

Eine Dosierung von 25-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt auf zwei bis vier gleiche Einzeldosen wird empfohlen alle 6, 8 oder 12 Stunden.

Infektionen hervorgerufen durch weniger sensible Erreger

Eine Dosierung von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt auf drei bis vier Einzeldosen wird empfohlen alle 6 oder 8 Stunden.

Frühgeburten und Säuglinge unter 1 Monat

Da die Sicherheit für die Anwendung bei Frühgeborenen und Säuglingen unter 1 Monat nicht bekannt ist, wird die Verwendung von Cefazolin in diesen Patientengruppe nicht empfohlen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Richtlinien für die pädiatrische Dosierung

Körpergewicht	5 kg	10 kg	15 kg	20 kg	25 kg
25 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 12 Stunden	63 mg	125 mg	188 mg	250 mg	313 mg
25 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 8 Stunden	42 mg	85 mg	125 mg	167 mg	208 mg
25 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 6 Stunden	31 mg	62 mg	94 mg	125 mg	156 mg
50 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 12 Stunden	125 mg	250 mg	375 mg	500 mg	625 mg
50 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 8 Stunden	83 mg	166 mg	250 mg	333 mg	417 mg
50 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 6 Stunden	63 mg	125 mg	188 mg	250 mg	313 mg
100 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 8 Stunden	167 mg	333 mg	500 mg	667 mg	833 mg
100 mg / kg Körpergewicht pro Tag: Einzeldosis alle 6 Stunden	125 mg	250 mg	375 mg	500 mg	625 mg

Kinder mit Einschränkung der Nierenfunktion

Eine angemessene Anfangsdosis sollte gegeben werden. Anschließende Dosen sollten an den Grad der Einschränkung der Nierenfunktion, die Schwere der Infektion und die Empfindlichkeit der Krankheitserreger angepasst werden.

Bei Kindern mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 70-40 ml / min), sind 60% der normalen täglichen Dosis, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen alle 12 Stunden ausreichend.

Bei Kindern mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 40-20 ml / min), sind 25% der normalen täglichen Dosis, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen alle 12 Stunden ausreichend.

Bei Kindern mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 20-5 ml / min), sind 10% der normalen täglichen Dosis, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen alle 24 Stunden ausreichend.

Alle diese Richtlinien gelten nach der Gabe einer initialen Startdosis. Siehe auch Abschnitt 4.4. Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung notwendig. Dauer der Behandlung:

Die Dauer der Behandlung ist abhängig vom Verlauf der Krankheit.

Art der Anwendung

Cefazolin Hospira 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung wird als langsame intravenöse Injektion (i.v.) oder langsame intravenöse Infusion verabreicht.

Für Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cefazolin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Monobactame und Carbapeneme) in der Anamnese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Bevor eine Therapie eingeleitet wird, muss abgeklärt sein, dass der Patient bisher noch keine Überempfindlichkeit nach der Verabreichung von Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Arzneistoffen gezeigt hat.

Bei Patienten mit der Tendenz zu Allergien, sollte Cefazolin mit Vorsicht verabreicht werden. Kreuzallergien zwischen Penicillinen und Cephalosporinen sind dokumentiert.

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika, ist von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gelegentlich auch mit tödlichem Ausgang berichtet worden. Im Falle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Cefazolin sofort abgebrochen und angemessene Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Vor einer Anwendung sollte festgestellt werden, ob der Patient bereits in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cefazolin, andere Cephalosporine oder jede andere Art von Beta-Lactam-Antibiotika hatte. Cefazolin sollte bei Patienten, die in der Vergangenheit mit einer nicht als schwer einzuordnenden Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Beta-Lactame reagierten, mit Vorsicht angewendet werden.

Antibiotika-assoziierte pseudomembranöse Colitis

In Fällen von schweren und anhaltenden Durchfällen ist an die Möglichkeit einer Antibiotikabedingten pseudomembranösen Colitis zu denken. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein, deshalb sollte die Behandlung mit Cefazolin umgehend abgebrochen und eine geeignete Behandlung

sollte eingeleitet werden; Arzneimittel welche die Peristaltik hemmen sind kontraindiziert. Siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung und/oder die Dosierungshäufigkeit dem Grad der Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Obwohl Cefazolin selten Nierenfunktionsstörungen verursacht, wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überprüfen, besonders bei schwerkranken Patienten, welche Maximaldosen verabreicht bekommen, und bei Patienten, die potenziell nephrotoxische Arzneimittel, wie Aminoglykoside oder starke Diuretika (z.B. Furosemid), zur selben Zeit verabreicht bekommen.

Intrathekale Anwendung

Nicht zur intrathekalen Anwendung. Schwere Vergiftungen des zentralen Nervensystems (einschließlich Konvulsion) wurden nach einer intrathekalen Anwendung von Cefazolin berichtet.

Bakterielle Resistenzen und Superinfektionen

Lang andauernder Anwendung von Cefazolin kann zu Cefazolin-resistenten Bakterien führen. Patienten sollten eng überwacht werden wegen möglicher Superinfektionen. Sollten diese auftreten, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Gerinnungsstörungen

Die Behandlung mit Cefazolin kann in Ausnahmefällen zu Gerinnungsstörungen führen. Risikofaktoren sind Vitamin K-Mangel bei Patienten oder die Beeinflussung anderer Mechanismen der Blutgerinnung (parenterale Ernährung, Mangelernährung, eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion, Thrombozytopenie). Die Blutgerinnung kann auch im Falle von assoziierten Krankheiten gestört werden (Hämophilie, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre), welche Blutungen verursachen oder verschlimmern können. Daher sollte bei diesen Patienten der Quickwert überwacht werden. Bei verminderten Werten sollte Vitamin K substituiert werden.

Kinder

Frühgeborene und Säuglinge unter einem Monat

Cefazolin darf Frühgeborenen und Neugeborenen unter einem Monat nicht gegeben werden, da hierfür bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Jede 2g Durchstechflasche enthält ca. 4,4 mmol (101,2 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät.

Lösungen mit 0,5% Lidocain HCl dürfen nicht intravenös verabreicht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antibiotika

Das Potential für antagonistische Effekte die in vitro bei Antibiotika mit bakteriostatischer Wirkung beobachtet wurden (z. B. Tetracycline, Sulfonamide, Erythromycin, Chloramphenicol) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Antibiotika zusammen mit Cefazolin verabreicht werden.

Probenecid

Die renale Clearance von Cefazolin wird bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Probenecid vermindert.

Vitamin K1

Einige Cephalosporine wie Cefamandol, Cefazolin und Cefotetan können Störungen im Vitamin K1-Stoffwechsel hervorrufen, insbesondere bei Fällen von Vitamin K1 Mangel. Dies kann eine Vitamin K1- Substituierung erfordern.

Antikoagu.1 anzi en

Cephalosporine können in sehr seltenen Fällen zu Blutgerinnungsstörungen führen (Abschnitt 4.4). Wenn zusätzlich Antikoagulanzien (z.B. Warfarin oder Heparin) verabreicht werden, müssen die Gerinnungswerte überwacht werden. In einer großen Anzahl von Fällen wurde über eine Zunahme der oralen Antikoagulantien-Aktivität bei Patienten, die Antibiotika erhielten, berichtet. Infektion und Entzündung, Alter und der Allgemeinzustand des Patienten stellen vermutlich Risikofaktoren dar. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu erkennen, welchen Anteil die infektiöse Erkrankung und deren Behandlung beim Auftreten einer INR-Störung haben. Allerdings sind einige Klassen von Antibiotika mehr betroffen, insbesondere Fluroquinole, Macrolide, Cycline, Cotrimoxazol und einige Cephalosporine.

Nephrotoxische Substanzen

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die nephrotoxische Wirkung von Antibiotika (z.B. Aminoglykosiden, Colistin, Polymyxin B), jodhaltige Kontrastmittel, Organoplatinverbindungen, Methotrexat in hoher Dosierung, einige Virustatika (z.B. Ciclovir, Foscarnet), Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus und Diuretika (z. B. Furosemid) erhöht ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cefazolin müssen die Nierenwerte sorgfältig überwacht werden. Laboruntersuchungen

Bei Labortests kann es zu einer falsch positiven Reaktion auf Glucose im Harn kommen, wenn man Benedictsche Lösung oder Fehlingsche Lösung bei Patienten, die mit Cefazolin behandelt werden, verwendet.

Der indirekte und direkte Coombs-Test kann ebenfalls falsch positiv ausfallen. Dies kann auch bei Neugeborenen, deren Mütter Cephalosporine erhielten, der Fall sein.

Orale Kontrazeptiva

Cefazolin kann möglicherweise die Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva beeinflussen. Aus diesem Grund wird empfohlen, ergänzend zu hormonellen Kontrazeptiva, noch zusätzliche Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Cefazolin zu verwenden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Tierstudien zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktionstoxizität schließen.

Cefazolin Hospira sollte in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon, nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und Cefazolin plazentagängig ist. Es ist vorzuziehen die Verwendung von Cefazolin während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Cefazolin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, daher sind bei therapeutischen Dosen keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Sollte beim Säugling Durchfall oder Candidiasis während des Stillens auftreten, sollte die Mutter ihr Kind während der Behandlung nicht stillen oder die Behandlung mit Cefazolin sollte eingestellt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cefazolin Hospira hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch können Nebenwirkungen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.8) welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind dargestellt in abnehmendem Schweregrad innerhalb jeder Häufigkeit.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind kategorisiert als:

sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten(>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

MedDRA Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Orale Candidiasis
	Selten	Genitalinfektionen, Vaginitis. Wie bei jedem Antibiotikum, kann eine längere Anwendung zur Überwucherung mit nicht anfälligen Bakterien führen. Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Selten	Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Granulozytose, Monozytose, Lymphozytopenie, Basophilie und Eosinophilie wurden im Blutbild beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind selten und reversibel.
	Sehr selten	Gerinnungs-(Blutgerinnungs-) Störungen mit Blutungen als Folge (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Pyrexie
	Sehr selten	Anaphylaktischer Schock (Schwellung des Kehlkopfes mit Verengung der Atemwege, erhöhte Herzfrequenz, Kurzatmigkeit, Blutdruckabfall, geschwollene Zunge, analer Juckreiz, genitaler Juckreiz, Gesichtsödeme)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten	Hyperglykämie, Hypoglykämie
Erkrankungen des Nervensystems	Gelegentlich	Krampfanfälle (bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die mit unangemessen hohen Dosen behandelt werden).
	Selten	Schwindel
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Selten	Pleuraerguß, Dyspnoe oder Atemnot, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
	Selten	Anorexie
	Sehr selten	Pseudomembranöse Colitis (diese

		Komplikation muss sofort behandelt werden, wenn der Durchfall mit einer Antibiotika-Therapie in Verbindung steht).
Leber- und Gallenerkrankungen	Selten	Vorübergehende Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase, Alanin Aminotransferase, oder alkalische Phosphatase-Gammaglutamyltransferase, Bilirubin und/oder LaktatDehydrogenase, vorübergehende Hepatitis und vorrübergehende cholestatische Gelbsucht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Hautausschlag
	Gelegentlich	Erythem, Erythema multiforme, Urtikaria, Angioödem
	Selten	Toxische epidermale Nekrolyse, StevensJohnson Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Selten	Nephrotoxizität, interstitielle Nephritis, undefinierte Nephropathie, Proteinurie, vorübergehende Erhöhung des Blutharnstickstoffes (BUN) meist bei Patienten die gleichzeitig mit anderen potenziellen nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr selten	Vulvovaginale Pruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Schmerzen an der Stelle der intramuskulären Injektion, manchmal mit Verhärtung
	Selten	Unwohlsein, Müdigkeit, Brustschmerz

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen während oder nach der Behandlung mit Cefazolin sollte ein Arzt hinzugezogen werden, da diese Durchfälle Symptome einer ernsten Krankheit (pseudomembranöse Colitis) sein können, die sofort behandelt werden muss. Die Patienten sollten in keinem Fall peristaltikhemmende Präparate in Selbstmedikation einnehmen (siehe Abschnitt 4.4). Längere Anwendung von Cephalosporinen kann ein übermäßiges Wachstum von Cefazolin-resistenten Bakterien, speziell Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus und Candida zur Folge haben. Dies kann zu Superinfektionen oder der Besiedlung mit resistenten Erregern oder Hefen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

Vorübergehende Erhöhung von SGOT, SGPT, Blut-Harnstoff und alkalischer Phosphatase ohne klinische Hinweise auf Nieren- oder Leberschäden.

Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Cefazolin potenziell nephrotoxisch wirkt. Obwohl dies nicht im Menschen nachgewiesen wurde, sollte die Möglichkeit jedoch berücksichtigt werden, speziell bei Patienten, die hohe Dosen über einen längeren Zeitraum erhalten. Über interstitielle Nephritis und nicht näher definierte Nephropathien wurde in seltenen Fällen berichtet. Die betroffenen Patienten waren schwer krank und bekamen mehrere Medikamente verabreicht. Die Rolle von Cefazolin in der Entwicklung einer interstitiellen Nephritis oder anderer Nephropathien wurde nicht nachgewiesen.

In seltenen Fällen wurden während der Behandlung Folgendes berichtet:

Erniedrigter Hämoglobin- und/oder Hämatokritwert, Anämie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Pantozytopenie und hämolytische Anämie.

Folgende Fälle wurden während der Behandlung mit bestimmten Cephalosporinen gemeldet: Alpträume, Schwindel, Hyperaktivität, Nervosität oder Angst, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Hitzewallungen, gestörte Farbwahrnehmung, Verwirrung und epileptische Aktivität.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Eine Überdosierung kann Schmerzen, Entzündungsreaktionen und Phlebitis an der Injektionsstelle verursachen. Die parenterale Verabreichung von hohen Cephalosporindosen kann Schwindel, Parästhesien und Kopfschmerzen zur Folge haben. Nach Überdosierung mit Cephalosporinen können besonders bei Patienten mit Nierenerkrankungen Krämpfe auftreten.

Nach einer Überdosierung können folgende abnorme Laborwerte auftreten: Erhöhung des Kreatininwertes, des BUN, der Leberenzyme und des Bilirubins, positiver Coombs-Test, Thrombozythämie und Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie und Verlängerung der Prothrombinzeit.

Behandlung einer Überdosierung

Treten Krämpfe auf, muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Antiepileptika kann angezeigt sein. Die vitalen Körperfunktionen und Parameter sollten genau überwacht werden. Im Falle einer schweren Überdosierung, bei welcher der Patient nicht mehr auf andere Behandlungen anspricht, kann eine Hämodialyse mit Hämoperfusion wirksam sein, obwohl dies nicht belegt ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Verwendung, andere Beta-Lactam Antibiotika, Cephalosporine der ersten Generation.

ATC-Code: J01DB04

Wirkmechanismus

Alle Cephalosporine (Beta-Lactam Antibiotika) hemmen die Zellwandsynthese und sind selektive Inhibitoren der Peptidoglykansynthase. Der erste Schritt ist die Bindung des Arzneimittels an Zellrezeptoren (Penicillin-bindende Proteine). Nach dieser Bindung ist die Transpeptidase-Reaktion blockiert und die Synthese von Peptidoglykan inhibiert. Dieser Prozess führt zur Lyse der Bakterien.

Resistenzmechanismus

Die Beta-Lactam Antibiotika enthalten einen sogenannten Beta-Lactam -Ring welcher unerlässlich für die antimikrobielle Wirkung ist. Wenn dieser Ring aufgespalten wird, verliert er seine antibiotische Wirkung. Verschiedene Bakterien besitzen Enzyme (Beta-Lactamasen) welche diesen Ring aufspalten können, wodurch sie resistent gegen diese Art von Antibiotika werden können.

Wie bei allen Cephalosporinen und anderen Beta-Lactam Antibiotika können verschiedene Resistenzmechanismen von Bakteriengruppen erworben werden: Veränderungen der Targets (Penicillin-bindende Proteine, PBPs), enzymatischer Abbau der zentralen Struktur durch Beta-Lactamasen und veränderter Angriffspunkt. Es gibt eine Kreuzresistenz zwischen Cephalosporinen und Penicillinen. Gram-negative Mikroorganismen enthalten induzierbare Chromosomen-gebundene Beta-Lactamasen, wie Enterobacter spp, Serratia spp, Citrobacter spp und spp Providence, diese sollten trotz in-vitro-Empfindlichkeit als resistent gegen Cefazolin angesehen werden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitsprüfung

Folgende Grenzwerte zur Minimalen Hemm-Konzentration (MIC) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegt:

Erreger	Grenzwerte (mg/L
	S	I	R
Staphylococcus spp.	Hinweis'	-	Hinweis'
Streptokokken der Gruppe A, B, C und G	Hinweis2	-	Hinweis2
Streptokokken der “Viridans”-Gruppe	< 0,5	-	0,5
Nicht speziesspezifische Grenzwerte	< 1		> 2

S=sensibel, I=intermediär, R=resistent.

'Sensibilität von Staphylokokken gegenüber Cephalosporinen wird von der Cefoxitin-Empfindlichkeit abgeleitet.

²Die Beta-Lactam Sensibilität von Beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, B, C und G wird von der Penicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann je nach geographischer Lage und

Untersuchungszeitpunkt für bestimmte Stämme unterschiedlich sein. Deshalb sind Informationen über die lokale Resistenzsituation wünschenswert, vor allem, wenn schwere Infektionen behandelt werden. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

PK/PD Verhältnis

Für Cephalosporine ist der wichtigste pharmakokinetisch-pharmakodynamische Index, der mit der in-vivo Wirksamkeit korreliert, der prozentuale Anteil des Dosierungsintervalls, in welchem die ungebundene Wirkstoffkonzentration oberhalb der minimalen Hemmkonzentration des jeweiligen Erregers liegt (%T>MIC).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

I.v.-Gabe:

Bei kontinuierlicher i.v. Infusion (bei gesunden Probanden) von Cefazolin in einer Dosierung von 3,5 mg/kg für eine Stunde, gefolgt von einer Dosierung von 1,5 mg/kg für die folgenden 2 Stunden, ließen sich Serumspiegel von etwa 28 mg/ml in der dritten Stunde erkennen.

Die mittleren Plasmakonzentrationen nach i.v Verabreichung einer Einzeldosis von 1 g sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Plasmakonzentration (pg/ml)
5 min	15 min	30 min	1 h	2 h	4 h
188,4	135,8	106,8	73,7	45,6	16,5

Cefazolin hat eine mittlere Halbwertszeit von 1,8 Stunden, die sich um bis zu 15-30 Stunden bei schweren Nierenfunktionsstörungen erhöhen und bei Fällen von Anurie noch höher sein kann.

Die Spitzenplasmakonzentrationen sind 63,6 mg/L und 188,4 mg/L welche nach 1-2 Stunden einer kontinuierlichen i.v. Infusion bei einer Dosierung von 1 g erreicht wurden. Die Halbwertszeit beträgt 100 Minuten.

Bei Verabreichung von Cefazolin an Patienten ohne Gallengangsverschluss kommt es im Gallenblasengewebe und in der Gallenflüssigkeit zur Konzentrationen, die deutlich über die Serumspiegel hinausgehen.

Cefazolin überschreitet die Plasmaschranke ohne weiteres. Die Mengen von Cefazolin in der Muttermilch sind gering.

Die Rate der Proteinbindung beträgt 85-90 % für Humanserum unter physiologischen Bedingungen. Die Diffusion von Cefazolin in Liquor cerebrospinalis ist gering.

Biotransformation

Cefazolin wird nicht metabolisiert. Elimination

Cefazolin wird hauptsächlich mit dem Harn und zu einem kleinen Prozentsatz über die Galle ausgeschieden. Nach intramuskulärer Injektion von 500 mg wurden 56% bis 89% der verabreichten Dosis innerhalb von sechs Stunden und 80% bis fast 100% innerhalb von 24 Stunden renal eliminiert. Nach intramuskulärer Gabe von 500 mg und 1 g Cefazolin werden Harnspitzenkonzentrationen von mehr als 1.000 bzw. mehr als 4.000 pg/ml erzielt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Cefazolin ist niedrig.

Die wiederholte Gabe von Cefazolin an Hunde und Ratten bei unterschiedlichen Injektionswegen über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf biochemische und hämatologische Werte. Nierentoxizität wurde nach wiederholten Dosen bei Kaninchen, aber nicht bei Hunden und Ratten beobachtet. Cefazolin zeigte keine teratogene oder embryotoxische Aktivität. Zur Mutagenität und Kanzerogenität liegen keine Studien vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Lösungen, die Cefazolin enthalten, können nicht mit Blut oder anderen Proteinhydrolysaten vermischt werden. Cefazolin ist inkompatibel mit Aminoglykosiden, Tetracycline, Erythromycin,

Ascorbinsäure, Vitamin-B Komplex, Bleomycinsulfat, Calciumgluceptat, Calciumgluconat und Cimetidinhydrochlorid.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet

24    Monate

Nach Zubereitung:

Die chemische und physikalische Anwendungsstabilität wurde für einen Zeitraum von 12 Stunden bei

25    °C oder für 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die Injektions- oder Infusionslösungen sofort verwendet werden, es sei denn, das Verfahren des Öffnens/ Rekonstitution/ Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die weitere Lagerungszeit und die Lagerungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich, diese sollte die oben genannten Zeiten zur chemischen und physikalischen Anwendungsstabilität nicht überschreiten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2 g: 20 ml Durchstechflasche aus Klarglas Typ I, verschlossen mit einem Bromobutylkautschuk-Stopfen und Aluminiumkappen.

Packungsgrößen: 1, 5, 10 oder 25 Durchstechflaschen pro Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung von Lösungen zur Injektion und Infusion

Cefazolin Hospira ist ein steriles Pulver zur Injektion und muss daher vor Verwendung beim Patienten gelöst werden. Das Lösungsmittelvolumen für die Auflösung hängt von der Art der Verabreichung ab.

Die Verwendung von frisch zubereiteten Lösungen wird empfohlen. Diese halten den Wirkstoffgehalt für mindestens 12 Stunden bei 25°C oder 24 Stunden bei 2-8°C aufrecht, siehe Abschnitt 6.3.

Wenn es mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wird, ergibt das Cefazolin Pulver eine schwach gelb bis gelb gefärbte, klare Lösung.

Intravenöse Injektion

Cefazolin Hospira kann mit einer der folgenden kompatiblen Lösungen gemäß unten stehender Tabelle rekonstituiert werden:

•    Wasser für Injektionszwecke

•    0,9% Natriumchlorid-Lösung.

Lösungen mit 0,5 % Lidocain-HCl Lösung dürfen nicht intravenös verabreicht werden.

Rekonstitutionstabelle für die intravenöse Injektion

Inhalt pro Durchstechflasche	Erforderliche Menge an Lösungsmittel	Ungefähre Konzentration
2g	8 ml	250 mg/ml

Cefazolin Hospira 2 g muss langsam über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten injiziert werden. Intermittierende und kontinuierliche intravenöse Infusion

Cefazolin kann direkt intravenös, entweder in Form einer kontinuierlichen Infusion oder intermittierenden Infusion verabreicht werden.

Cefazolin Hospira kann in Kombination mit einer bereits vorhandenen intravenösen Therapie, entweder in der primären Flasche oder in einer zusätzlichen Infusionsflasche gegeben werden. Cefazolin Hospira sollte zuerst mit einem für die intravenöse Injektion beschriebenen kompatiblen Lösungsmittel, rekonstituiert werden.

Für eine weitere Verdünnung sollte ein kompatibles Lösungsmittel aus der unten stehenden Tabelle verwendet werden:

•    0.9% Natriumchlorid-Lösung

•    Ringer-Laktat-Lösung

•    Wasser für Injektionszwecke

Verdünnungstabelle für Intermittierende und kontinuierliche intravenöse Infusion

2g_

8 ml

50ml- 100ml

19 mg/ml - 34 mg/ml

Fügen Sie das empfohlene Volumen der Rekonstitutionslösung zu und schütteln sie gut bis der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelöst ist. Die Lösung sollte vor der Verwendung visuell geprüft werden. Nur klare Lösungen die praktisch frei von Schwebeteilchen sind, sollten verwendet werden.

Verwenden Sie frisch zubereitete Rekonstitutionslösungen für die Zubereitung von verdünnten Lösungen.

Nur zur Einmalanwendung. Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Unverbrauchte Lösung oder Abfallmaterial ist gemäß den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hospira Deutschland GmbH Rablstraße 24 81669 München Deutschland

Telefon: +49 (0) 89 43 77 77 - 0 Telefax: +49 (0) 89 43 77 77 - 29 E-Mail: info.de@hospira.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

89067.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 08.April 2014

10. STAND DER INFORMATION

01.2014

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