Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Cefixim beta 400 mg, Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 400 mg Cefixim (als Cefixim-Trihydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene rechteckige Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen unterschiedlichen Schweregrades, die durch Cefixim-empfindliche Krankheitserreger (siehe Abschnitt 5.1) verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

- Infektionen des Hals-Nasen-Ohrenbereiches (Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis)

- Infektionen der unteren Atemwege

- Infektionen der Gallenwege

- Unkomplizierte akute und rezidivierende Harnwegsinfektionen einschließlich gonorrhoischer Urethritis.

Die allgemein anerkannten Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Cefixim beta 400 mg zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Cefixim beta 400 mg ist geeignet für die orale Verabreichung. Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Krankheitszustand und Alter des Patienten.

Standard-Dosierung

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ³ 50 kg

1 x 400 mg täglich in einer Einzeldosis

oder

2 x 200 mg täglich, im Abstand von 12 Stunden

Kinder unter 12 Jahren

Für Kinder unter 12 Jahren bzw. unter 50 kg und Patienten mit Schluckbeschwerden werden flüssige orale Zubereitungen von Cefixim empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung notwendig.

Spezielle Dosierungen und Anwendungsempfehlungen

- Bei Streptokokkeninfektionen ist eine Mindesttherapie von 10 Tagen zur Vermeidung von Folgeerkrankungen zu beachten.

- Für unkomplizierte Infektionen der unteren Harnwege bei Frauen reicht eine Behandlungsdauer von 1-3 Tagen aus.

- Bei der gonorrhoischen Urethritis ist in der Regel eine einmalige Gabe von 400 mg Cefixim ausreichend. Der Behandlungserfolg der Therapie einer Gonokokkeninfektion sollte durch Anlegen einer Kultur 3-4 Tage nach Behandlungsende überprüft werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min/1,73 m²wird eine Dosisanpassung im Sinne einer einmaligen Anwendung von 200 mg/Tag empfohlen.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollen mit reichlich Flüssigkeit entweder vor oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Verlauf der Infektion. Im Allgemeinen beträgt die Dauer der Behandlung mit Cefixim beta 400 mg 7-10 Tage.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Cephalosporine oder einen der sonstigen Bestandteile (zur Kreuzallergie siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken sollten mit Cefixim nicht behandelt werden, da Staphylokokken resistent sind.

Bei Patienten mit allergischer Diathese oder Asthma ist bei der Anwendung von Betalaktamantibiotika besondere Vorsicht geboten.

Bei Penicillinallergie ist eine mögliche Kreuzallergie zu beachten.

Bei Vorliegen schwerer Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) ist Cefixim mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

Es kann sehr selten während oder nach der Therapie zu einer Antibiotika-assoziierten Dickdarmentzündung (z.B. pseudomembranöse Kolitis) kommen, die durch schwere und anhaltende Durchfälle gekennzeichnet ist und ärztlich behandelt werden muss. In einem solchen Fall ist Cefixim sofort abzusetzen und ein Erregernachweis sowie eine geeignete Therapie durchzuführen. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Langzeittherapie mit Cefixim in hoher Dosis sind Nieren- und Leberfunktions- sowie Blutbildkontrollen angezeigt.

Grundsätzlich ist, wie bei jeder längerdauernden Antibiotikatherapie, auf das vermehrte Wachstum nichtempfindlicher Bakterien bzw. Pilze zu achten.

Bei der Kombination von Cefixim mit einem Aminoglykosid-Antibiotikum, Polymyxin B, Colistin, Viomycin bzw. hochdosierten Mitteln vom Typ der Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) sollte die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Dies gilt besonders für Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion.

In einigen Fällen konnte bei der gleichzeitigen Gabe von Cefixim mit dem Kalziumkanalblocker Nifedipin gezeigt werden, dass sich die Bioverfügbarkeit von Cefixim-Filmtabletten um 70 % erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

In Einzelfällen wurden bei Patienten, die gleichzeitig Cefixim und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhielten, verlängerte Prothrombinzeiten mit und ohne Blutung berichtet, gegebenenfalls ist eine Kontrolle der Gerinnungsparameter angezeigt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schweren Magen- und Darmstörungen mit Erbrechen und Durchfällen sollte von der Behandlung mit Cefixim abgesehen werden, da eine ausreichende Absorption nicht gewährleistet ist. (Hier empfiehlt sich eine parenterale Therapie mit einem geeigneten Antibiotikum).

Beim Auftreten von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich. Hier muss die Therapie mit Cefixim sofort abgebrochen und die entsprechenden erforderlichen Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen

Bei Harnzuckerbestimmungen mit Reduktionsmethoden kann es zu falsch-positiven Reaktionen kommen. Deshalb ist der Harnzucker unter Therapie mit Cefixim enzymatisch zu bestimmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Cefixim und

- dem Kalziumkanalblocker Nifedipin wird die Bioverfügbarkeit von Cefixim-Filmtabletten um ca. 70 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

- Antikoagulantien vom Cumarin-Typ wurden in Einzelfällen verlängerte Prothrombinzeiten mit und ohne Blutung beobachtet.

Hochdosierte Behandlungen mit Cephalosporinen können bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder potentiell nephrotoxische Stoffe (z.B. Aminoglykosid-Antibiotika) erhalten, zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Cefixim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen von Cefixim (siehe Abschnitt 5.3). Cefixim ist plazentagängig. Aufgrund der fehlenden klinischen Erfahrung sollte Cefixim, insbesondere in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung eingenommen werden.

Es gibt nur unzureichende Informationen zur Ausscheidung von Cefixim in die Muttermilch. Daher sollte bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen Cefixim stillenden Müttern nicht verabreicht werden. Ist eine Behandlung erforderlich, empfiehlt es sich während der Therapiedauer die Milch abzupumpen und zu verwerfen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat der Wirkstoff im Allgemeinen keine Auswirkungen auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch gegebenenfalls das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangeben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
		Superinfektion mit unempfindlichen Mikroorganismen, z.B. Hefepilze, Candida (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
		Eosinophilie	Blutbildveränderungen, wie z.B. Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie oder Thrombozytopenie. (Diese Nebenwirkungen normalisieren sich nach Beendigung der Therapie von selbst.) Blutgerinnungsstörungen, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
		Arzneimittelfieber, Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade (Gesichtsödem, Zungenschwellung, Kehlkopfschwellung mit Einengung der Atemwege, Herzjagen, Dyspnoe (Atemnot), Blutdruckabfall) – bis hin zum lebensbedrohlichen Schock (siehe Abschnitt 4.4)	Serumkrankheitsähnliche Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetitlosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
	Kopfschmerzen	Vertigo	Vorübergehende Hyperaktivität	Krampfanfälle
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Weiche Stühle, Diarrhö	Gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Nausea, Vomitus,	Flatulenz	Antibiotika-assoziierte Kolitis (z.B. pseudomembranöse Kolitis, siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen
		Reversibler Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) im Serum.	Hepatitis, cholestatische Gelbsucht
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
		Vorübergehender Anstieg der Harnstoffkonzentration	Anstieg der Kreatininkonzentration im Serum, interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Hautausschläge (Erytheme, Exantheme)	Pruritus, Mukositis	Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse

4.9. Überdosierung

Intoxikationen im strengen Sinne sind unbekannt.

Durch Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse können keine relevanten Substanzmengen aus dem Körper eliminiert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Cefixim ist ein Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Oralcephalosporine.

ATC-Code: J01DD08

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Cefixim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefixim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefixim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia colioder Klebsiella pneumoniaevorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefixim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.

- Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefixim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation.

- Unzureichende Penetration von Cefixim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

- Durch Effluxpumpen kann Cefixim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefixim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte

Die Testung von Cefixim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	1 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefixim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefixim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2010):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis %

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii $

Enterobacter cloacae $

Escherichia coli % &

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Morganella morganii $

Serratia marcescens $°

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Streptococcus pneumoniae (Penicillin-intermediär und –resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

^%Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

^&Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate <10%, sonst 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioverfügbarkeit

Cefixim wird nach oraler Anwendung gut resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei über 40-50 %.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die orale Resorption.

Verteilung

Die Serumeiweißbindung von Cefixim liegt bei 65 %.

Nach einmaliger intravenöser Applikation von 200 mg Cefixim wurde ein relatives Verteilungsvolumen von 6,7 l ermittelt. Im Steady State betrug es 26,8 l.

Cefixim dringt gut in alle untersuchten Körperflüssigkeiten ein, wobei das Konzentrationsmaximum jedoch mit 6,7 h später als im Serum erreicht wurde. Nach Einnahme von zweimal täglich 200 mg Cefixim wurden in der Galle bei Patienten vor Cholezystektomie Cefiximspiegel von etwa 200 µg/ml ermittelt. Im Urin wurden 4-6 h nach oraler Gabe von 200 mg Cefixim mittlere Konzentrationen von 107 µg/ml, nach der Einnahme von 400 mg Cefixim von 164 µg/ml erreicht. Sowohl in der Cortex als auch in der Medulla konnten nach oraler Gabe von 2 x 200 mg über zwei Tage Cefiximspiegel von 5,75 µg/g bzw. 6,38 µg/g gemessen werden.

Nach der Einnahme von Cefixim wurden entsprechend der verabreichten Dosis in folgenden Flüssigkeiten bzw. Geweben nachfolgende Cefiximspiegel nachgewiesen:

- Tonsillen: 5 h nach Gabe von 4 mg/kg im Mittel 0,6 µg/g.

- Lungengewebe 7,8 h nach Gabe von 200 mg 0,99 µg/g, 8 h nach Gabe von 400 mg, 1,76µg/g.

- Bronchialsekret: 4 h nach Gabe von 400 mg 0,21 µg/ml.

- Otorhö: 2-3 h nach Gabe von 100 mg über mehrere Tage > 1 µg/ml.

- Nebenhöhlenschleimhaut: 2-4 h nach Gabe von 200 mg 1,2-1,4 µg/g.

- Sputum: nach Gabe von 100 mg 0,02-0,05 µg/ml.

Serumspiegel

In klinischen Untersuchungen wurden Spitzenkonzentrationen im Serum beim nüchternen Patienten zwischen 3-4 h nach Einnahme erreicht (200 mg-Zubereitung: 1,5-3,3µg/ml; 400 mg-Zubereitung: 2,5-4,9 µg/ml).

Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg unterscheiden sich die maximalen Serumspiegel nicht von einer Einzelgabe, die wiederholte tägliche Gabe von Cefixim führt zu keiner Kumulation im Serum.

Biotransformation

In klinischen Studien wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden, die Hinweise auf die Metabolisierung von Cefixim geben.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Cefixim, unabhängig von der verabreichten Dosis und der galenischen Formulierung, beträgt 2-4 h. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren. Ca. 10-20 % der eingenommenen Dosis, entsprechend 50-55 % der absorbierten Substanzmenge, liegen innerhalb von 24 h nach oraler Gabe von 200 bis 400 mg Cefixim unverändert im Urin vor. Die biliäre Eliminationsrate von Cefixim liegt bei ca. 10 %.

Linearität

Die Plasmakonzentrationen von Cefixim steigen linear, aber nicht proportional mit der Dosis.

Spezielle Pharmakokinetik

Bei älteren Patienten sind die AUC-Werte (Fläche unter der Plasmaspiegel/Zeit-Kurve) nur wenig höher als bei jüngeren Patienten.

Die Halbwertszeit bei Kindern und Jugendlichen beträgt 3,3-3,7 h, bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 68,9 Jahre) 3,9-4,2 h.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Cefixim ist gering.

Die Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Einnahme erbrachten substanzbedingte Effekte am Gastrointestinalsystem und den Nieren. Cefixim ist wie andere Cephalosporine als potentiell nephrotoxisch einzuschätzen.

Untersuchungen an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften ergeben. Einflüsse auf die Peri- sowie Postnatalentwicklung und die Fertilität bei Ratten wurden nicht beobachtet.

Mehrere In vitro- und In vivo-Mutagenitätstests verliefen negativ. Da keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential aus Mutagenitätstests und toxikologischen Langzeitstudien an Ratten vorliegen und Cefixim im Regelfall nicht über einen längeren Zeitraum angewendet wird, wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität mit Cefixim durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke aus Mais

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich)

Calciumhydrogenphosphat

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit 5, 7 und 10 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

betapharmArzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 0821/74 88 10

Telefax 0821/74 88 14 20

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Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 0800/74 88 100

Telefax 0800/74 88 120

8. Zulassungsnummer

53672.00.00

9. Datum der Zulassung

21. Oktober 2005

10. Stand der Information

November 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig