Document: 09.07.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 09.07.2012   Fachinformation (deutsch)
• 05.08.2009   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben:

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Cefotaxim-Actavis 500 mg

Cefotaxim-Actavis 1000 mg

Cefotaxim-Actavis 2000 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Cefotaxim

Cefotaxim-Actavis 500 mg

1 Durchstechflasche enthält:

Cefotaxim-Natrium 0,524 g (entsprechend 0,5 g Cefotaxim)

Der Natriumgehalt beträgt 24 mg (entsprechend 1,04 mmol)

Cefotaxim-Actavis 1000 mg

1 Durchstechflasche enthält:

Cefotaxim-Natrium 1,048 g (entsprechend 1,0 g Cefotaxim)

Der Natriumgehalt beträgt 48 mg (entsprechend 2,09 mmol)

Cefotaxim-Actavis 2000 mg

1 Durchstechflasche enthält:

Cefotaxim-Natrium 2,096 g (entsprechend 2,0 g Cefotaxim)

Der Natriumgehalt beträgt 96 mg (entsprechend 4,18 mmol)

Sonstige Bestandteile

Keine

3. Darreichungsform

Cefotaxim-Actavis 500 mg:

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Cefotaxim-Actavis 1000 mg:

Cefotaxim-Actavis 2000 mg:

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere akute und chronische bakterielle Infektionen, wenn diese durch Cefotaxim empfindliche Erreger verursacht sind:

• Infektionen der Atemwege

• Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereichs

• Infektionen der Niere und ableitenden Harnwege

• Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes

• Infektionen der Knochen und Gelenke

• Infektionen der Geschlechtsorgane, einschl. Gonorrhoe

• Infektionen des Bauchraumes

• Hirnhautentzündung (Meningitis)

• Lyme-Borreliose (insbesondere Stadien II und III) (vorwiegend durch Zeckenbisse ausgelöste Infektionen)

• Blutvergiftung (Sepsis)

• Herzinnenhautentzündung (Endokarditis)

sowie zur Vorbeugung gegen Infektionen bei erhöhter Gefährdung der Patienten durch Infektionen.

Cefotaxim-Actavis ist zur Behandlung der Lues nicht geeignet.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Krankheitszustand des Patienten.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahreerhalten im allgemeinen 1 bis 2 g Cefotaxim alle 12 Stunden. In schweren Fällen kann die Tagesdosis bis auf 12 g erhöht werden. Tagesdosen bis zu 6 g können auf mindestens zwei Einzeldosen im Abstand von 12 Stunden verteilt werden. Höhere Tagesdosen müssen auf mindestens 3 bis 4 Einzelgaben im Abstand von 8 bzw. 6 Stunden verteilt werden.

Folgende Tabelle kann als Dosierungsrichtlinie gelten:

Art der Infektion	Einzeldosis Cefotaxim	Dosierungs- intervall	Tagesdosis Cefotaxim
typische Infektionen, bei denen ein empfindlicher Erreger nachgewiesen oder vermutet werden kann	1 g	12 Std.	2 g
Infektionen, bei denen verschiedene Erreger mit hoher bis mittlerer Empfindlichkeit nachgewiesen oder vermutet werden können	2 g	12 Std.	4 g
unklare bakterielle Erkrankungen, die nicht lokalisiert werden können sowie bei bedrohlichem Zustand der Patienten	2-3 g	8 Std. bis 6 Std. bis 4 Std.	6 g bis 8 g bis 12 g

Zur Behandlung der Gonorrhoebei Erwachsenen wird als einmalige Gabe 1 Flasche Cefotaxim-Actavis 500 mg intramuskulär verabreicht. Bei weniger empfindlichen Keimen kann evtl. eine Dosiserhöhung erforderlich sein. Vor Therapiebeginn ist auf Lues zu untersuchen.

Zur perioperativen Infektionsprophylaxeempfiehlt sich die Gabe von 1 bis 2 g Cefotaxim 30 bis 60 Minuten vor Operationsbeginn. Je nach Infektionsgefährdung kann die gleiche Dosis wiederholt verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Bei Lyme-Borreliosewird eine Tagesdosis von 6 g Cefotaxim empfohlen (14 bis 21 Tage lang). Die Dosierungsempfehlungen beruhen nicht auf kontrollierten klinischen Studien, sondern auf Einzelfallbeobachtungen. Die Tagesdosis wurde meistens auf 3 Teildosen verteilt (3mal täglich 2 g Cefotaxim), in Einzelfällen jedoch auch in 2 Teildosen verabreicht (2mal täglich 3 g Cefotaxim).

Säuglinge und Kinder bis 12 Jahreerhalten je nach Schwere der Infektion 50 bis 100 mg Cefotaxim (bis 150 mg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in gleichgroße Einzeldosen, die in 12- (bis 6-) stündigen Abständen gegeben werden. In Einzelfällen - besonders in lebensbedrohlichen Situationen - kann eine Anhebung der Tagesdosis auf 200 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht erforderlich sein.

Bei Frühgeborenensollten unter Berücksichtigung der noch nicht voll ausgereiften Nierenfunktion Dosen von 50 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag nicht überschritten werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min oder weniger ist die Erhaltungsdosis auf die Hälfte der normalen Dosis zu reduzieren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 5 ml/min oder weniger scheint eine Reduktion der Erhaltungsdosis auf 1 g Cefotaxim (aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden) angemessen zu sein. Die angegebenen Empfehlungen beruhen auf Erfahrungen bei Erwachsenen.

Da Cefotaxim durch Hämodialyse in größerem Umfang eliminiert wird, sollte bei Patienten, die dialysiert werden, nach dem Dialysevorgang eine zusätzliche Dosis verabreicht werden.

Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Injektion

Zu i.v. Injektion wird Cefotaxim-Actavis 500 mgin mindestens 2 ml, Cefotaxim-Actavis 1000 mg in mindestens 4 ml und Cefotaxim-Actavis 2000 mg in mindestens 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und anschließend während 3 bis 5 Minuten direkt in die Vene oder nach Abklemmen des Infusionsschlauches in das distale Schlauchende injiziert.

Infusion

Zur Kurzinfusion werden 1g bzw. 2 g Cefotaxim in 40 bis 50 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer kompatiblen Infusionslösung gelöst und anschließend in ca. 20 Minuten i.v. infundiert.

Zur Dauertropfinfusion werden 2 g Cefotaxim in 100 ml isotonischer Natriumchlorid- oder Glukoselösung gelöst und anschließend in 50 bis 60 Minuten i.v. infundiert. Zur Lösung kann auch eine andere kompatible Infusionslösung verwendet werden.

Intramuskuläre Injektion

Zur intramuskulären Injektion wird Cefotaxim-Actavis 500 mg in 2 ml bzw. Cefotaxim-Actavis 1000 mg in 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Anschließend sollte die Injektion tief intraglutäal erfolgen. Schmerzen bei der i.m. Injektion können durch Lösen von Cefotaxim-Actavis 500 mg in 2 ml bzw. von Cefotaxim-Actavis 1000 mg in 4 ml 1%-iger Lidocainlösung vermieden werden. Eine intravasale Injektion ist dabei zu vermeiden, da Lidocain bei intravasaler Gabe zu Unruhe, Tachykardie, Reizleitungsstörungen sowie Erbrechen und Krämpfen führen kann. Cefotaxim-Actavis 500 mg/1000 mg mit Lidocainbeimischung sollte nicht an Kinder im ersten Lebensjahr verabreicht werden.

Es empfiehlt sich, einzeitig nicht mehr als 4 ml zu injizieren. Übersteigt die Tagesdosis 2 g Cefotaxim oder wird Cefotaxim-Actavis 500 mg/1000 mg häufiger als zweimal täglich injiziert, wird die i.v. Injektion empfohlen.

Intraarterielle Anwendung

2 g Cefotaxim werden in 50 ml Dextran 40 (Herstellerinformation beachten) gelöst und mittels Perfusorpumpe innerhalb 45 Minuten in die Arteria femoralis injiziert. Die Gabe kann zweimal täglich erfolgen. Gegebenenfalls kann zusätzlich Cefotaxim-Actavis 500 mg/1000 mg/2000 mg intravenös injiziert werden.

Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie von Cefotaxim-Actavis mit Aminoglykosiden ist ohne Vorliegen eines Antibiogramms bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen angezeigt. Bei der Kombination mit Aminoglykosiden muss die Nierenfunktion beachtet werden.

Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann auch eine Kombination mit anderen gegen Pseudomonas wirksamen Antibiotika angezeigt sein.

Zur Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Abwehrlage kann auch die Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika angezeigt sein.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf.

4.3. Gegenanzeigen

Bei erwiesener Überempfindlichkeit gegen Cefotaxim, andere Cephalosporine oder einen bzw. mehrere der sonstigen Bestandteile ist Cefotaxim-Actavis kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer bereits früher aufgetretenen anaphylaktischen Reaktion auf Penicillin darf Cefotaxim-Actavis ebenfalls nicht angewendet werden, da die Gefahr einer Kreuzallergie besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Cefotaxim-Actavis sollte mit besonderer Vorsicht bei Personen angewendet werden, die in ihrer Vorgeschichte an ausgeprägten Allergien oder an Asthma litten.

Cefotaxim-Actavis mit Lidocainbeimischung darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

• als intravenös verabreichte Lösung

• bei Kindern unter 30 Monaten,

• bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Lidocaininjektionen oder auf Injektionen mit anderen lokalen Anaesthetika vom Amidtyp

• bei Patienten mit AV-Block, der nicht durch einen Herzschrittmacher korrigiert werden kann und

• bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz.

Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate unter 10 ml/min) gelten eigene Dosierungsrichtlinien (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

- Anaphylaktische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Cefotaxim behandelt wurden, wurden schwerwiegende, darunter auch lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Cephalosporin sollte nur nach vorheriger Untersuchung hinsichtlich allergischer Symptome, insbesondere einer bestehenden Überempfindlichkeit auf ß-Lactam-Antibiotika, angewendet werden. Sollte eine Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, ist die Behandlung zu unterbrechen. Bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Cephalosporine vom Soforttyp ist die Behandlung mit Cefotaxim kontraindiziert. In Zweifelsfällen ist es wichtig, dass der Arzt während der ersten Behandlung anwesend ist, um eventuell auftretende anaphylaktische Reaktionen sofort behandeln zu können.

Da in 5-10 % der Fälle eine Kreuzallergie zwischen Penicillin und Cephalosporin besteht, sollten Cephalosporine mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit bestehender Allergie auf Penicillin angewendet werden. Während der ersten Behandlung ist eine genaue Überwachung erforderlich. Überempfindlichkeits- bzw. anaphylaktische Reaktionen, die bei Anwendung von Penicillinen bzw. Cephalosporinen auftreten, können schwerwiegend bzw. lebensbedrohlich sein.

- Asthma und allergische Veranlagung

Cefotaxim sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die in ihrer Vorgeschichte an ausgeprägten Allergien oder Asthma litten.

- Schwere bullöse Hautreaktionen

Während der Behandlung mit Cefotaxim traten schwere bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt sofort zu kontaktieren und die Behandlung zu unterbrechen, sollten Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.

Wie auch bei anderen Antibiotika kann die Behandlung mit Cefotaxim zu einem verstärkten Wachstum von Candidaführen. Insbesondere bei längerer Anwendung ist zudem die Möglichkeit des Überwucherns mit Erregern zu berücksichtigen, die gegen Cefotaxim unempfindlich sind, wie Enterococcus sppund Clostridium difficile. Die Behandlung mit Cefotaxim sollte in diesen Fällen unterbrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden. Eine ständige Überwachung des Patienten ist notwendig.

- Durch Clostridium difficileverursachte Erkrankung (z.B. pseudomembranöse Kolitis)

Sollten während der Behandlung oder in den ersten Wochen danach schwere bzw. lang anhaltende Durchfälle auftreten, ist an eine „Clostridium difficileassoziierte Krankheit“ (CDAD) zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Die Diagnose dieser seltenen, aber möglicherweise tödlich verlaufenden Erkrankung erfolgt durch Endoskopie und/oder Histologie. CDAD kann in ihrem Schweregrad von leichter bis zu lebensbedrohlicher Diarrhoe auftreten, die schwerste Verlaufsform ist die sogenannte pseudomembranöse Kolitis. Es ist daher notwendig, diese Diagnose bei Patienten zu erwägen, bei denen während oder nach der Behandlung mit Cefotaxim Durchfall auftritt.

Sollte eine pseudomembranöse Kolitis vermutet werden, ist die Behandlung mit Cefotaxim sofort zu unterbrechen und unverzüglich mit einer geeigneten Antibiotikatherapie zu beginnen.

Das Entstehen von CDAD kann durch einen bestehenden Darmverschluss begünstigt werden. Daher ist die Anwendung von Arzneimitteln, die die Peristaltik hemmen, in diesen Fällen kontraindiziert.

- Hämatologische Reaktionen

Während der Behandlung mit Cefotaxim können, wie auch unter Behandlung mit anderen ß-Lactam-Antibiotika, Leukopenie, Neutropenie und seltener Agranulozytose auftreten, insbesondere wenn Cefotaxim über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde. Bei einer länger als 7 bis 10 Tage andauernden Therapie sollten Blutbildkontrollen durchgeführt werden, einschließlich einer Bestimmung der Erythrozyten- und Thrombozytenzahl. Bei Auftreten einer Neutropenie ist die Behandlung mit Cefotaxim zu unterbrechen.

In einigen Fällen traten Eosinophilie und Thrombozytopenie auf, welche nach Beendigung der Behandlung schnell verschwanden. Fälle von hämolytischer Anämie traten ebenfalls auf (siehe Abschnitt 4.8).

- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Dosierung sollte der Kreatinin-Clearance angepasst werden.

Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Cefotaxim und Aminoglycosiden oder anderen nephrotoxischen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5). Bei solchen Patienten, sowie bei älteren Patienten und Patienten mit bereits bestehenden Nierenfunktionsstörungen, ist die Nierenfunktion zu überwachen.

- Neurotoxizität

Hohe Dosen von ß-Lactam-Antibiotika (u.a. Cefotaxim), können, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Enzephalopathien (z.B. Bewusstseinsstörungen, abnormale Bewegungen oder Krämpfe) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle des Auftretens dieser Reaktionen vor Fortführung der Therapie ihren Arzt zu kontaktieren.

- Vorsichtsmaßnahmen für die Verabreichnung

Bei sehr wenigen Patienten wurden nach sehr rascher intravenöser Verabreichung (<1 min) von Cefotaxim über einen zentralvenösen Katheter (ZVK) potentiell lebensbedrohliche Arrythmien beobachtet. Die empfohlene Injektions- bzw. Infusionszeit sollte eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hinsichtlich der Gegenanzeigen für Arzneimittel, die Lidocain enthalten, siehe Abschnitt 4.3.

- Wie bei anderen Cephalosporinen wurde bei einigen Patienten, die mit Cefotaxim behandelt wurden, ein positiver Coombs-Test beobachtet. Dieses Phänomen kann die Durchführung von Blutkreuzproben stören.

Bei Glukosebestimmungen in Harn und Blut mit nichtspezifischen reduzierenden Agentien kann es zu falsch positiven Ergebnissen kommen; dies lässt sich durch die Anwendung einer Glucose-Oxydase spezifischen Methode vermeiden.

Cefotaxim-Actavis 500 mg:

Eine Durchstechflasche enthält 1,04 mmol (24 mg) Natrium.

Cefotaxim-Actavis 1000 mg:

Eine Durchstechflasche enthält 2,08 mmol (48 mg) Natrium.

Cefotaxim-Actavis 2000 mg:

Eine Durchstechflasche enthält 4,16 mmol (96 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer-/kochsalzarmer) Diät.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die stark wirksame Saluretika (z.B. Furosemid) oder potentiell nephrotoxische Arzneimittel (z.B. Aminoglykosid-Antibiotika) einnehmen, sollten hohe Dosen von Cephalosporin mit besonderer Vorsicht verabreicht werden, da Cefotaxim deren nephrotoxische Wirkung verstärken kann. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist in diesen Fällen angeraten (siehe Abschnitt 4.4).

Cefotaxim sollte möglichst nicht mit bakteriostatisch wirkenden Mitteln (z.B. Tetrazykline, Erythromycin, Chloramphenicol oder Sulfonamide) kombiniert werden, da hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung in vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde. Ein synergistischer Effekt kann sich bei der Kombination mit Aminoglykosiden ergeben.

Probenecid blockiert die tubuläre Sekretion von Cephalosporinen, verzögert so deren Ausscheidung und erhöht damit deren Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve um 50%. Die Plasmakonzentration von Cefotaxim wird durch Dialyse reduziert.

Es bestehen Zweifel darüber, ob die empfängnisverhütende Wirkung von Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Behandlung mit Cefotaxim zuverlässig gegeben ist. Orale Kontrazeptiva sollten daher während der Behandlung mit Cefotaxim durch andere Formen der Verhütung ergänzt werden.

Unter der Behandlung mit Cefotaxim-Actavis kann in seltenen Fällen der Coombs-Test falschpositiv ausfallen.

Bei Glukosebestimmungen in Harn und Blut kann es methodenabhängig zu falschpositiven bzw. falschnegativen Ergebnissen kommen; dies lässt sich durch die Anwendung enzymatischer Methoden vermeiden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft:

Es ist bekannt, dass Cefotaxim die Plazentaschranke passiert. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf fruchtschädigende Eigenschaften von Cefotaxim ergaben, konnte die Unbedenklichkeit von Cefotaxim während der Schwangerschaft nicht belegt werden. Es liegen keine ausreichenden kontrollierten Studien während der Schwangerschaft vor.

Daher sollte Cefotaxim-Actavis während der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten, nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den behandelnden Arzt angewendet werden.

Anwendung in der Stillzeit:

Cefotaxim geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach einer i.v. Bolus-Injektion von 1,0 g wurden Höchstkonzentrationen von 0,25 - 0,52 g/ml in der Milch nach 2 - 3 Stunden gemessen; die Halbwertszeit von Cefotaxim-Actavis in der Milch betrug 2,4 - 3,9 Stunden.

Bei einer Anwendung von Cefotaxim während der Stillzeit kann es bei Säuglingen zu Störungen der Darmflora mit Durchfall, zur Sprosspilzbesiedlung und möglicherweise auch zu einer Sensibilisierung kommen. Aus diesem Grund muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oder aber die Behandlung mit Cefotaxim-Actavis zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Cefotaxim-Therapie für die stillende Frau zu berücksichtigen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Cefotaxim kann Schwindel hervorrufen, der zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen kann.

Die Anwendung hoher Dosen Cefotaxim, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Enzephalophatien, z.B. Bewusstseinsstörungen, abnormale Bewegungen oder Krämpfe (tonisch/klonisch), Muskelzuckungen (Myoklonien) und Schwindelgefühle hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle des Auftretens dieser Symptome sollte Patienten davon abgeraten werden, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten:pseudomembranöse Kolitis.

Nicht bekannt:Eine längere Anwendung kann zu einem Überwuchern durch Cefatoxim-unempfindliche Keime führen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:Leukozytopenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie.

Nicht bekannt:Wie auch bei anderen ß-Lactam-Antibiotika können während der Behandlung mit Cefotaxim, vor allem wenn über einen längeren Zeitraum verabreicht, Neutropenie und seltener Agranulozytose auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Seltene Fälle von hämolytischer Anämie traten ebenfalls auf. Bei einer länger als 7 bis 10 Tage dauernden Therapie sollen daher Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich:Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt:Kopfschmerzen, Schwindelgefühl. Die Verabreichung hoher Dosen an Cefotaxim, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können zu Enzephalopathien (z.B. Bewusstseinsstörungen, abnormale Bewegungen und Krämpfen) führen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Herzrhytmusstörungen nach einer schnellen Bolus-Infusion über einen zentralvenösen Katheter.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich:Durchfall.

Nicht bekannt:Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte eine pseudomembranöse Kolitis auftreten, ist eine Beendigung der Therapie mit Cefotaxim-Actavis in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Gabe von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:leichte, vorübergehende Erhöhung von Bilirubin und/oder Leberenzymen im Serum (SGOT, SGPT, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, LDH). Diese veränderten Laborwerte können manchmal das Doppelte des unteren Wertes des Normalbereiches übersteigen und ein gewöhnlich cholestatisches und meistens asymptomatisches Muster einer Leberschädigung hervorrufen.

Nicht bekannt:Hepatitis (manchmal mit Gelbsucht kombiniert).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:Allergische Hautreaktionen (z. B. Urtikaria, Exantheme), Juckreiz, Arzneimittelfieber.

Nicht bekannt:Wie auch bei anderen Cephalosporinen können Fälle von bullösen Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und erythema multiformeauftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:vorübergehende Einschränkung der Nierenfunktion/Anstieg der Kreatinin- und Harnstoff-Konzentrationen im Serum (besonders bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden).

Nicht bekannt:akute interstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Vorübergehende Schmerzen und Verhärtung des Gewebes (Induration) an der Injektionsstelle (nach i.m. Injektion), besonders bei Gabe hoher Dosen.

Gelegentlich:Fieber, entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Phlebitis/Thrombophlebitis. Führt jedoch selten zum Therapieabbruch.

Nicht bekannt:Systemische Reaktionen auf Lidocain bei Gabe von i.m.-Formulierungen, deren Lösungsmittel Lidocain enthält.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Jarisch-Herxheimer-Reaktion.

Nicht bekannt:Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock.

Während der Behandlung von Borreliose kann es in den ersten Tagen zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen.

Nach mehrwöchiger Behandlung von Borreliose wurde über das Auftreten eines oder

mehrerer der folgenden Symptome berichtet: Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Leukopenie, Leberenzymerhöhungen, Atembeschwerden, Gelenkbeschwerden. Diese Erscheinungen entsprechen zum Teil den Symptomen der Grunderkrankung des behandelten Patienten.

Sonstige Hinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Bei längerer Anwendung sollten Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Sehr selten sind - bei Anwendung hoher Dosen und vor allem bei gleichzeitigem Bestehen einer Nierenfunktionseinschränkung - Krampfanfälle (tonisch/klonisch), Muskelzuckungen (Myoklonien) und Schwindelgefühle berichtet worden. Daher sollte unter diesen Umständen auf die Teilnahme am Straßenverkehr sowie Arbeiten mit Maschinen oder ohne sicheren Halt verzichtet werden.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind - neben dem Absetzen des Arzneimittels - gegebenenfalls eliminationsbeschleunigende Maßnahmen erforderlich.

Cefotaxim ist hämodialysierbar.

a) Symptome einer Überdosierung

Intoxikationen im strengen Sinn sind beim Menschen unbekannt. Bei bestimmten Risikokonstellationen und bei Gabe sehr hoher Dosen kann es zu reversiblen zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krämpfen kommen, wie sie auch für andere ‑Lactame beschrieben worden sind. Symptome einer Überdosierung entsprechen weitgehend den in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen erhöht.

b) Notfallmaßnahmen

Im Falle einer Überdosierung ist die Cefotaxim-Therapie sofort zu beenden und unterstützende Maßnahmen sowohl zur Beschleunigung der Elimination als auch zur symptomatischen Behandlung auftretender Nebenwirkungen (z.B. Krampfanfälle) einzuleiten. Zentral ausgelöste Krämpfe können mit Diazepam oder Phenobarbital, nicht jedoch mit Phenytoin behandelt werden. Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen, möglichst mit den ersten Anzeichen des Schocks einzuleiten. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Die Serumlevel von Cefotaxim können durch Peritoneal- oder Hämodialyse reduziert sein.

5 Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Cefotaxim ist ein parenterales Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine.

ATC-Code

J01DD01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Cefotaxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefotaxim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefotaxim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefotaxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefotaxim verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Cefotaxim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Cefotaxim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine vollständige Kreuzresistenz von Cefotaxim besteht mit Ceftriaxon sowie teilweise mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung von Cefotaxim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp. 1)	__ 1)	__ 1)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 2)	__ 2)	__ 2)
Streptococcus pneumoniae	0,5 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Moraxella catarrhalis	1 mg/l	> 2 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Neisseria meningitidis	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	1 mg/l	> 2 mg/l

¹⁾ Für Staphylococcusspp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

²⁾ Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefotaxim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus agalactiae°

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme)

Streptococcus pyogenes°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Borrelia burgdorferi °

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae °

Neisseria meningitidis °

Proteus mirabilis %

Proteus vulgaris

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Morganella morganii

Serratia marcescens

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^%Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cefotaxim wird parenteral appliziert. Nach intravenöser Injektion von 1 g Cefotaxim betrugen die Serumkonzentrationen nach 5 Minuten etwa 81 - 102 mg/l und nach 15 Minuten 46 mg/l. 8 Minuten nach i.v. Injektion von 2 g Cefotaxim wurden Serumkonzentrationen von 167 - 214 mg/l gemessen.

Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Serumkonzentrationen (etwa 20 mg/l nach Gabe von 1 g) innerhalb von 30 Minuten erreicht.

Verteilung

Cefotaxim ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und erreicht hohe Konzentrationen in fetalen Geweben (bis 6 mg/kg). Es wird nur zu einem geringen Prozentsatz mit der Muttermilch ausgeschieden (Konzentrationen in der Muttermilch: 0,4 mg/l nach Gabe von 2 g).

Bei entzündeten Meningen penetrieren Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim in den Liquorraum und erreichen dann dort therapeutisch wirksame Konzentrationen (z. B. bei Infektionen, die durch gramnegative Bakterien und Pneumokokken verursacht sind).

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 21 - 37 l.

Die Serumproteinbindung beträgt etwa 25-40%.

Metabolismus

Cefotaxim wird beim Menschen in beträchtlichem Umfang metabolisiert. Etwa 15 - 25% einer parenteralen Dosis werden als 0-Desacetyl-Cefotaxim ausgeschieden. Der Metabolit besitzt eine gute antibakterielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Erregern.

Neben Desacetyl-Cefotaxim finden sich noch zwei inaktive Lactone. Aus Desacetyl-Cefotaxim entsteht ein Lacton als kurzlebiges Intermediärprodukt, das weder im Urin noch im Plasma nachgewiesen werden kann, weil es einer raschen Umwandlung in Stereoisomere des ringoffenen (-Lactamring) Lactons unterliegt. Diese werden ebenfalls im Urin ausgeschieden.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim erfolgt überwiegend renal. Ein kleiner Prozentsatz (ca. 2%) wird mit der Galle ausgeschieden. Im 6-Stunden-Sammelurin werden 40-60% einer Dosis in unveränderter Form und ca. 20% als Desacetyl-Cefotaxim wieder gefunden. Nach i.v. Gabe von radioaktiv markiertem Cefotaxim wurden etwas mehr als 80% im Urin wieder gefunden, davon entfielen 50 - 60% auf unveränderte Muttersubstanz und der Rest auf 3 Metabolite.

Die totale Clearance des Cefotaxims beträgt 240 - 390 ml/min und die renale Clearance
130 - 150 ml/min.

Die Serumhalbwertzeit liegt bei 50 - 80 Minuten. Bei geriatrischen Patienten betrug die Halbwertzeit 120 - 150 Minuten.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 3 - 10 ml/min) kann die Halbwertzeit des Cefotaxims auf 2,5 - 10 Stunden verlängert sein.

Cefotaxim akkumuliert unter diesen Bedingungen nur in geringem Umfang, im Gegensatz zu den aktiven und inaktiven Metaboliten.

Sowohl Cefotaxim als auch Desacetyl-Cefotaxim werden durch Hämodialyse in größerem Umfang aus dem Blut entfernt.

Bioverfügbarkeit

Entfällt

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Cefotaxim-Actavis ist sehr gering. Je nach Tierart ist die LD₅₀nach i.v. Gabe im Tierversuch unterschiedlich. Bei Maus und Ratte beträgt sie 9 bis 11 g/kg Körpergewicht. Bei subkutaner Applikation liegen die LD₅₀-Werte für 7 Tage alte Mäuse und Ratten bei 6,1 bis 7,4 g/kg Körpergewicht und bei weiblichen Mäusen bei 18,7 g/kg Körpergewicht.

Mutagenes Potential

In-vivo-Untersuchungen am Knochenmark von Ratten und Mäusen ergaben für Cefotaxim-Actavis keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Cefotaxim passiert die Plazenta. Nach intravenöser Gabe von 1 g Cefotaxim unter der Geburt wurden im Nabelschnur-Serum in den ersten 90 Minuten post applicationem Werte von 14µg/ml gemessen, die bis zum Ende der zweiten Stunde post applicationem auf ca. 2,5 µg/ml abfielen. In der Amnionflüssigkeit wurden 6,9 µg/ml als höchste Konzentration nach 3 - 4 Stunden gemessen, dieser Wert überschreitet die MIC für die meisten gramnegativen Erreger.

Tierexperimentelle Studien an Maus und Ratte gaben keine Hinweise auf fruchtschädigende Eigenschaften von Cefotaxim-Actavis. Die Fertilität der exponierten Tiere war nicht beeinträchtigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilität

Mit Cefotaxim-Actavis ist nicht kompatibel:

• Natriumhydrogencarbonatlösung

• Infusionslösungen mit einem pH-Wert größer als 7

• Aminoglykoside

Kompatibilität mit Infusionslösungen

Cefotaxim ist kompatibel mit isotonischer Kochsalzlösung, Dextranlösung und 5%iger Glukoselösung.

Kompatibilität mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika

Cefotaxim/Aminoglykoside

Auf Grund einer physikalisch-chemischen Inkompatibilität mit allen Aminoglykosiden sollte Cefotaxim nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden verabreicht werden. Die beiden Antibiotika sollten aus getrennten Geräten an getrennten Stellen injiziert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Cefotaxim-Actavis Lösungen sollen möglichst im Anschluss an ihre Herstellung verabreicht werden. Eine schwach gelbliche Färbung der Lösung ist ohne Auswirkung auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Antibiotikums. Die Lösung sollte nicht länger als 6 Stunden aufbewahrt werden (bei 15 bis 25°C).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Cefotaxim-Actavis und dessen Lösungen nicht über 25°C aufbewahren und vor Licht schützen

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Cefotaxim-Actavis 500 mg:

5 Durchstechflaschen (N2)

Cefotaxim-Actavis 1000 mg:

5 Durchstechflaschen (N2)

Cefotaxim-Actavis 2000 mg:

5 Durchstechflaschen (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

8. Zulassungsnummern

Cefotaxim-Actavis 500 mg: 38577.00.00

Cefotaxim-Actavis 1000 mg: 38577.01.00

Cefotaxim-Actavis 2000 mg: 38577.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

26.02.1998/14.12.2004

10. Stand der Information

Juni 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig