Fachinformation

1. Bezeichnung

Cefotaxim-Pharmore 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche Cefotaxim-Pharmore 1 g enthält 1,048 g Cefotaxim-Natrium, entsprechend 1 g

Cefotaxim (Natriumgehalt des Pulvers: 48 mg, entsprechend ca. 2,1 mmol).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Durchstechflaschen mit weißem bis leicht gelbem Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Infektionen, wenn diese durch Cefotaxim-empfindliche Erreger (s. Ziffer 5.1 Pharmakologische

Eigenschaften'') verursacht sind:

Infektionen der Atemwege

Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereiches

Infektionen der Niere und ableitenden Harnwege

Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes

Infektionen der Knochen und Gelenke

Infektionen der Geschlechtsorgane, einschl. Gonorrhö

Infektionen des Bauchraumes (einschl. Peritonitis)

Meningitis

Lyme-Borreliose (insbesondere Stadien II und III)

Sepsis

Endokarditis

Perioperative Prophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen.

Die „üblichen und allgemein anerkannten“ Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Cefotaxim-Pharmore 1 g zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Krankheitszustand des Patienten.

In Abhängigkeit von der individuellen Anwendungssituation und der jeweils zu verabreichenden Einzeldosis sollte entschieden werden, welche der von Cefotaxim-Pharmore verfügbaren Darreichungsformen (Injektion oder Infusion) und Wirkstoffstärken (0,5 g, 1 g, 2 g) angewendet werden soll.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

erhalten im Allgemeinen 1 bis 2 g Cefotaxim alle 12 Stunden. In schweren Fällen kann die Tagesdosis bis

auf 12 g erhöht werden. Tagesdosen bis zu 6 g können auf mindestens zwei Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden verteilt werden. Höhere Tagesdosen müssen auf mindestens 3 bis 4 Einzelgaben im Abstand von 8 bzw. 6 Stunden verteilt werden.

Folgende Tabelle kann als Dosierungsrichtlinie gelten:

Tabelle

Art der Infektion	Einzeldosis Cefotaxim	Dosierungs- intervall	Tagesdosis Cefotaxim
typische Infektionen, bei denen ein empfindlicher Erreger nachgewiesen oder vermutet werden kann	1 g	12 Std.	2 g
Infektionen, bei denen verschiedene Erreger mit hoher bis mittlerer Empfindlichkeit nachgewiesen oder vermutet werden können	2 g	12 Std.	4 g
unklare bakterielle Erkrankungen, die nicht lokalisiert werden können sowie bei bedrohlichem Zustand der Patienten	2-3 g	8 Std. 6 Std.	6 g – 9 g 8 g - 12 g

Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre

erhalten je nach Schwere der Infektion 50 bis 100 mg Cefotaxim (bis 150 mg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in gleichgroße Einzeldosen, die in 12- (bis 6-)stündigen Abständen gegeben werden. In Einzelfällen - besonders in lebensbedrohlichen Situationen - kann eine Anhebung der Tagesdosis auf 200

mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht erforderlich sein.

Für Einzeldosen ≤ 500 mg steht die Darreichungsform in niedrigerer Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Einzeldosen zwischen 500 mg und > 1000 mg, die je nach Dosisberechnungsgrundlage bei Kindern < 12 Jahre erforderlich werden können, müssen mit dem Arzneimittel in der am besten geeigneten Wirkstoffstärke hergestellt oder aus 2 Arzneimitteln zusammengesetzt werden. Dabei sind Injektionsvolumina/Konzentration entsprechend den Zubereitungsvorschriften und die Dauer der Injektion zu beachten.

Bei Frühgeborenen und Neugeborenen (0 – 28 Tage)sollten unter Berücksichtigung der noch nicht voll ausgereiften Nierenclearance Dosen von 50 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag nicht überschritten werden.

Für die Anwendung bei Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kindern bis 12 Jahre ist das Arzneimittel Cefotaxim-Pharmore 1 g aufgrund seiner Wirkstoffstärke im Allgemeinen nur bedingt geeignet. Für die Anwendung in diesen Altersgruppen ist eine Darreichungsform mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (Cefotaxim-Pharmore 0,5 g) vorgesehen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/Minute oder weniger ist die Erhaltungsdosis auf die Hälfte der normalen Dosis zu reduzieren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 5 ml/Minute oder weniger scheint eine Reduktion der Erhaltungsdosis auf 1 g Cefotaxim (aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden) angemessen zu sein. Die angegebenen Empfehlungen beruhen auf Erfahrungen bei Erwachsenen.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kindern bis 12 Jahre mit Niereninsuffizienz, muss die Cefotaxim-Dosis in einem Ausmaß reduziert werden, das die Anwendung von Cefotaxim-Pharmore 1 g nicht erlaubt. Für die Anwendung in diesen Altersgruppen ist eine Darreichungsform mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (Cefotaxim-Pharmore 0,5 g) vorgesehen.

Da Cefotaxim durch Hämodialyse in größerem Umfang eliminiert wird, sollte bei Patienten, die dialysiert werden, nach dem Dialysevorgang eine zusätzliche Dosis verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Gonorrhö

Zur Behandlung der unkomplizierten Gonorrhö bei Erwachsenen wird als einmalige Gabe 0,5 g Cefotaxim intramuskulär verabreicht. Zur Behandlung von komplizierten Infektionen sind die offiziellen Richtlinien zu beachten. Vor Beginn der Behandlung mit Cefotaxim-Pharmore sollte das Vorliegen einer weiteren Geschlechtskrankheit (z.B. Lues) ausgeschlossen werden.

Für die Behandlung der unkomplizierten Gonorrhö bei Erwachsenen steht das Arzneimittel Cefotaxim-Pharmore in der geeigneten Darreichungsform zur i.m.-Injektion und der geeigneten Wirkstoffstärke 0,5 g

zur Verfügung.

Für die Behandlung der unkomplizierten Gonorrhö ist eine Darreichungsform mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (Cefotaxim-Pharmore 0,5 g) im Allgemeinen geeigneter.

Perioperative Infektionsprophylaxe

Zur perioperativen Infektionsprophylaxe empfiehlt sich die Gabe von 1 bis 2 g Cefotaxim 30 bis 60 Minuten vor Operationsbeginn.

Je nach Infektionsgefährdung kann die gleiche Dosis wiederholt verabreicht werden.

Lyme-Borreliose

Tagesdosis von 6 g Cefotaxim (14 bis 21 Tage lang). Die Tagesdosis wurde meistens auf 3 Teildosen

0verteilt (3mal täglich 2 g Cefotaxim), in Einzelfällen jedoch auch in 2 Teildosen verabreicht (2mal täglich 3 g Cefotaxim). Diese Dosierungsempfehlungen beruhen nicht auf kontrollierten klinischen Studien, sondern auf Einzelfallbeobachtungen.

Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Injektion

Zur i.v. Injektion wird Cefotaxim-Pharmore 1 g in mindestens 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und anschließend während 3 bis 5 Minuten direkt in die Vene oder nach Abklemmen des Infusionsschlauches in das distale Schlauchende injiziert.

Intramuskuläre Injektion

Zur intramuskulären Injektion wird Cefotaxim-Pharmore 1 g in 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Anschließend sollte die Injektion tief intraglutäal erfolgen.

Schmerzen bei der i.m. Injektion können durch Lösen. von Cefotaxim-Pharmore 1 g in 4 ml Lidocain-lösung 1 % vermieden werden.

Die Produkteigenschaften des verwendeten Lidocain-haltigen Arzneimittels sind dabei zu beachten.

Cefotaxim-Pharmore 1 g mit Lidocain-Beimischung sollte nicht an Kinder im ersten Lebensjahr verabreicht werden.

Die intramuskuläre Anwendung ist besonderen klinischen Situationen im Einzelfall vorbehalten und sollte einer gesonderten Nutzen-Risiko-Abschätzung unterzogen werden

Es empfiehlt sich, einseitig nicht mehr als 4 ml zu injizieren.

Übersteigt die Tagesdosis 2 g Cefotaxim oder wird Cefotaxim-Pharmore 1 g häufiger als zweimal täglich injiziert, wird die i.v. Injektion empfohlen.

Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie von Cefotaxim-Pharmore 1 g mit Aminoglykosiden ist ohne Vorliegen eines Antibiogramms bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen angezeigt.

Bei der Kombination mit Aminoglykosiden muss die Nierenfunktion beachtet werden.

Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann auch eine Kombination mit anderen gegen

Pseudomonas wirksamen Antibiotika angezeigt sein.

Zur Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Abwehrlage kann auch die Kombination mit

anderen geeigneten Antibiotika angezeigt sein.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf.

4.3 Gegenanzeigen

Erwiesene Überempfindlichkeit gegen Cefotaxim oder andere Cephalosporine.

Vorbekannte Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie gegen Penicilline oder andere Beta-Laktam-Antibiotika wegen des Risikos einer Parallelallergie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht vor der Anwendung von Cefotaxim-Pharmore 1 g ist bei Patienten mit jeglicher Überempfindlichkeit gegen Penicillin und andere Betalaktam-Antibiotika erforderlich, da eine Parallelallergie bestehen kann (zu Gegenanzeigen bei bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft sonstiger Art (z. B. mit Heuschnupfen oder Asthma bronchiale) sollte Cefotaxim-Pharmore 1 g ebenfalls mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da in diesen Fällen das Risiko für schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht ist.Bei Auftreten schwerer, akuter Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödem, Bronchospasmus, Anaphylaxie bis zum Schock siehe Abschnitt 4.8) ist Cefotaxim abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Bei schwereren und anhaltenden Durchfällen, die auch noch bis zu 2 Monate nach Therapieende auftreten können, ist an eine pseudomembranöse Colitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

Hier ist eine Beendigung der Therapie mit Cefotaxim-Pharmore 1 g in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Gabe von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die

Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Im Falle von auftretenden Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.8) sind die üblichen Notfallmaßnahmen angezeigt und die Behandlung mit Cefotaxim-Pharmore 1 g nach Abwägung von Nutzen und Risiko ggf. zu beenden.

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Bei längerer Anwendung sollten Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate unter 10 ml/min) gelten eigene Dosierungsrichtlinien (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Kombination von Cefotaxim mit potentiell nierenschädigenden Arzneimitteln (wie z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Polymyxin B und Colistin) und mit Schleifendiuretika sollte die Nierenfunktion überwacht werden, da es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität der angeführten Substanzen kommen kann.

Bei einer länger als 10 Tage dauernden Therapie sollen Blutbildkontrollen durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Wenn Cefotaxim-Pharmore 1 g über einen zentralvenösen Katheter (ZVK) zu schnell (in weniger als 1

Minute) injiziert wird, kann es zu schweren Herzrhythmusstörungen kommen.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen

Unter der Behandlung mit Cefotaxim-Pharmore 1 g kann in seltenen Fällen der Coombs-Test falsch positiv ausfallen.

Bei Glukosebestimmungen in Harn und Blut kann es methodenabhängig zu falsch-positiven bzw. falsch-negativen Ergebnissen kommen; dies lässt sich durch die Anwendung enzymatischer Methoden vermeiden.

Elektrolytgehalt der Injektionslösung

Da Cefotaxim als Natriumsalz vorliegt, sollte der Natriumgehalt pro Dosis im Rahmen der Gesamttherapie und bei speziellen Bilanzüberprüfungen beachtet werden.

Eine Durchstechflasche Cefotaxim-Pharmore 1 g enthält 2,1 mmol (48 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Cefotaxim/andere Antibiotika

Cefotaxim sollte möglichst nicht mit bakteriostatisch wirkenden Mitteln (z. B. Tetrazykline, Erythromycin, Chloramphenicol oder Sulfonamide) kombiniert werden, da hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung in vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde.

Ein synergistischer Effekt kann sich bei der Kombination mit Aminoglykosiden ergeben.

Cefotaxim/Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt über eine Hemmung der renalen Ausscheidung zu höheren,länger anhaltenden Konzentrationen von Cefotaxim im Serum.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Erfahrungen mit einer Anwendung von Cefotaxim-Pharmore 1 g am Menschen während der

Schwangerschaft liegen bislang nicht vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf

Missbildungen oder fruchtschädigende Eigenschaften von Cefotaxim-Pharmore 1 g. Dennoch sollte Cefotaxim-Pharmore 1 g während der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten, nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den behandelnden Arzt angewendet werden.

Stillzeit

Cefotaxim-Pharmore 1 g geht nur in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach einer i.v. Bolus-Injektion von 1,0 g wurden Höchstkonzentrationen von 0,25 - 0,52 µg/ml in der Milch nach 2 - 3 Stunden gemessen; die Halbwertzeit von Cefotaxim in der Milch betrug 2,4 - 3,9 Stunden.

Bei einer Anwendung von Cefotaxim-Pharmore 1 g während der Stillzeit kann es bei Säuglingen zur Störung der Darmflora mit Durchfall, zur Sprosspilzbesiedlung und möglicherweise auch zu einer Sensibilisierung kommen.

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Cefotaxim in niedrigen bis mittleren Dosen keinen Einfluss auf Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

Bei Anwendung hoher Dosen und vor allem bei gleichzeitigem Bestehen einer

Nierenfunktionseinschränkung sind Krampfanfälle (tonisch/klonisch) und Muskelzuckungen (Myoklonien) berichtet worden. Darüber hinaus können Schwindelgefühle auftreten. Daher sollte unter diesen Umständen auf die genannten Tätigkeiten verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.4, 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Bei Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

System- organklasse	Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100	Selten ≥1/10.000 bis < 1/1.000		Sehr selten < 1/10.000		Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Durch resistente Bakterien oder Pilze verursachte Superinfektionen z. B. orale und vaginale Candidose (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Eosinophilie, Thrombozyt- openie		hämolytische Anämie, Granulozytopenie, Leukozytopenie		Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems	Arzneimittel-fieber		Jarisch- Herxheimer- Reaktion bei Behandlung von Infektionen, die durch Spirochaeten verursacht werden (z. B. Borreliose).		Schwere akute Überempfindlich-keitsreaktionen (z. B. Angioödem, Bronchospasmus, Anaphylaxie) bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nerven-systems					Krampfanfälle, zentralnervöse Erregungszustände und Myoklonien, insbesondere bei hohen Dosen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion s. Abschnitt 4.4, 4.7 und 4.9)		Kopf-schmerzen Schwindel-gefühle
Herz-erkrankungen							Tachykardie
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts		gastro-intestinale Störungen (Appetitlosig- keit, Übelkeit, Erbrechen, Bauch-schmerzen oder Durchfälle), die meist leichter Natur sind und häufig während, sonst nach Absetzen der Therapie abklingen, hämorrhagische Enterokolitis			pseudomembranöse Entercolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallen-erkrankungen	leichte, vorübergehende Erhöhung von Bilirubin und/oder Leberenzymen im Serum (SGOT, SGPT, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, LDH)							Hepatitis, lkterus
Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzell- gewebes	allergische Hautreaktionen: Urtikaria, Exantheme, Juckreiz				Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom (toxisch epidermale Nekrolyse)
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege	Anstieg der Kreatinin- und Harnstoff-Konzentration im Serum	akute interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs –ort	Entzündliche Reizungen der Venenwand (bis zur Thrombo -phlebitis), Schmerzen an der Injektionsstelle nach intravenöser Anwendung, Schmerzen und Verhärtungen des Gewebes (Induration) an der Injektionsstelle nach intramuskulärer Injektion						Bei rascher Injektion können Unverträglich-keitsreaktionen in Form von Hitzegefühlen und Brechreiz auftreten

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind — neben dem Absetzen des Arzneimittels — gegebenenfalls

eliminationsbeschleunigende Maßnahmen erforderlich.

Cefotaxim ist hämodialysierbar.

a) Symptome einer Überdosierung

Intoxikationen im strengen Sinn sind beim Menschen unbekannt. Bei bestimmten Risikokonstellationen und bei Gabe sehr hoher Dosen kann es zu zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krämpfen kommen, wie sie auch für andere Betalaktame beschrieben worden sind. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen erhöht.

b) Therapie bei Überdosierung

Bei Überdosierung sind – neben dem Absetzen des Arzneimittels - gegebenenfalls

eliminationsbeschleunigende Maßnahmen erforderlich.

Cefotaxim ist hämodialysierbar.

Zentral ausgelöste Krämpfe können mit Diazepam oder Phenobarbital, nicht jedoch mit Phenytoin behandelt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Cefotaxim ist ein parenterales Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine.

ATC-Code

J01DD01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Cefotaxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen
Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine
(PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel
oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefotaxim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefotaxim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert
  werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum
  betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae
  vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefotaxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefotaxim verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Cefotaxim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Cefotaxim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine vollständige Kreuzresistenz von Cefotaxim besteht mit Ceftriaxon sowie teilweise mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung von Cefotaxim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp. 1)	__ 1)	__ 1)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 2)	__ 2)	__ 2)
Streptococcus pneumoniae	0,5 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Moraxella catarrhalis	1 mg/l	> 2 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Neisseria meningitidis	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	1 mg/l	> 2 mg/l

¹⁾ Für Staphylococcusspp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

²⁾Für Streptococcusspp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenzder erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenzder erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefotaxim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus

nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2012):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus agalactiae°

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme)

Streptococcus pyogenes°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Borrelia burgdorferi °

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae °

Neisseria meningitidis °

Proteus mirabilis %

Proteus vulgaris °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus '

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Morganella morganii

Serratia marcescens

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

Treponema pallidum

°Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^%Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

¹Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cefotaxim wird parenteral appliziert. Nach intravenöser Injektion von 1 g Cefotaxim betrugen die Serumkonzentrationen nach 5 Min. etwa 81 - 102 mg/l und nach 15 Min. 46 mg/l. 8 Min. nach i.v. Injektion von 2 g Cefotaxim wurden Serumkonzentrationen von 167 - 214 mg/l gemessen.

Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Serumkonzentrationen (etwa 20 mg/l nach 1 g) innerhalb von 30 Min. erreicht.

Verteilung

Cefotaxim ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und erreicht hohe Konzentrationen in fetalen Geweben (bis 6 mg/kg). Es wird nur zu einem geringen Prozentsatz mit der Muttermilch ausgeschieden (Konzentrationen in der Muttermilch: 0,4 mg/l nach 2 g).

Bei entzündeten Meningen penetrieren Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim in den Liquorraum und erreichen dann dort therapeutisch wirksame Konzentrationen (z. B. bei Infektionen, die durch gramnegative Bakterien und Pneumokokken verursacht sind).

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 21 - 37 l. Die Serumproteinbindung beträgt etwa 25 - 40 %.

Metabolismus

Cefotaxim wird beim Menschen in beträchtlichem Umfang metabolisiert. Etwa 15 - 25 % einer parenteralen Dosis werden als O-Desacetyl-Cefotaxim ausgeschieden. Der Metabolit besitzt eine gute antibakterielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Erregern.

Neben Desacetyl-Cefotaxim finden sich noch zwei inaktive Lactone. Aus Desacetyl- Cefotaxim entsteht ein Lacton als kurzlebiges Intermediärprodukt, das weder im Urin noch im Plasma nachgewiesen werden kann, weil es einer raschen Umwandlung in Stereoisomere des ringoffenen (Betalactamring) Lactons unterliegt. Diese werden ebenfalls im Urin ausgeschieden.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim erfolgt überwiegend renal. Ein kleiner

Prozentsatz (ca. 2 %) wird mit der Galle ausgeschieden. Im 6-Stunden-Sammelurin werden 40 - 60 % einer Dosis in unveränderter Form und ca. 20 % als Desacetyl-Cefotaxim wiedergefunden.

Nach i.v. Gabe von radioaktiv markiertem Cefotaxim wurden etwas mehr als 80 % im Urin wiedergefunden, davon entfielen 50 - 60 % auf unveränderte Muttersubstanz und der Rest auf 3 Metabolite.

Die totale Clearance des Cefotaxims beträgt 240 - 390 ml/min und die renale Clearance 130 - 150 ml/min.

Die Serumhalbwertzeit liegt bei 50 - 80 Minuten.

Bei geriatrischen Patienten betrug die Halbwertzeit 120 - 150 Minuten.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 3 - 10 ml/min) kann die Halbwertzeit des Cefotaxims auf 2,5 - 10 Stunden verlängert sein.

Cefotaxim akkumuliert unter diesen Bedingungen nur in geringem Umfang, im Gegensatz zu den aktiven

und inaktiven Metaboliten.

Sowohl Cefotaxim als auch Desacetyl-Cefotaxim werden durch Hämodialyse in größerem Umfang aus dem Blut entfernt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften

Die Toxizität von Cefotaxim ist sehr gering. Je nach Tierart ist die LD ₅₀nach i.v. Gabe im Tierversuch unterschiedlich. Bei Maus und Ratte beträgt sie 9 bis 11 g/kg Körpergewicht. Bei subkutaner Applikation liegen die LD ₅₀-Werte für 7 Tage alte Mäuse und Ratten bei 6,1 bis 7,4 g/kg Körpergewicht und bei weiblichen Mäusen bei 18,7 g/kg Körpergewicht.

Mutagenes Potential

In-vivo-Untersuchungen am Knochenmark von Ratten und Mäusen ergaben für Cefotaxim keine Hinweise

auf ein mutagenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Cefotaxim passiert die Plazenta. Nach intravenöser Gabe von 1 g Cefotaxim unter der Geburt wurden im Nabelschnur-Serum in den ersten 90 Minuten post applicationem Werte von 14 in Formµg/ml gemessen,

die bis zum Ende der zweiten Stunde post applicationem auf ca. 2,5 µg/ml abfielen. In der

Amnionflüssigkeit wurden 6,9g/ml als höchste Konzentrationen nach 3 - 4 Stunden gemessen, dieser

Wert überschreitet die MIC für die meisten gramnegativen Erreger.

Tierexperimentelle Studien an Maus und Ratte gaben keine Hinweise auf fruchtschädigende Eigenschaften von Cefotaxim. Die Fertilität der exponierten Tiere war nicht beeinträchtigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Cefotaxim-Pharmore 1 g enthält keine sonstigen Bestandteile.

6.2 Inkompatibilitäten

Mit Cefotaxim-Pharmore 1 g sind nicht kompatibel:

Natriumhydrogencarbonatlösung

Infusionslösungen mit einem pH-Wert größer als 7

Aminoglykoside.

Inkompatibilität mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika

Cefotaxim/Aminoglykoside

Auf Grund einer physikalisch-chemischen Inkompatibilität mit allen Aminoglykosiden sollte Cefotaxim nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden verabreicht werden. Die beiden Antibiotika sollten in getrennten Infusionslinien verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 2 Jahre

Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung:

Nach Herstellung der Lösung mit Wasser für Injektionszwecke oder in 1%iger Lidocainlösung beträgt die chemische und physikalische Stabilität 12 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25°C) oder 3 Tage bei 4

± 2°C.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung sofort verbraucht werden. Sofern die Lösung nicht verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen bis zum Gebrauch verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtshinweise für die Aufbewahrung

Nicht über +25 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Hinweise zur Haltbarkeit von gebrauchsfertigen Lösungen siehe Abschnitt 6.3 „Dauer der Haltbarkeit“.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Durchstechflasche aus Klarglas mit Gummistopfen (Chlorobutyl) und mit roter Aluminiumkappe.

- OP mit 5 Durchstechflaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Zubereitung siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.

Eine schwach gelbliche Färbung der Lösung ist ohne Auswirkung auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Antibiotikums.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden, sondern ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Pharmore GmbH

Gildestraße 75

49479 Ibbenbüren

8. Zulassungsnummern

45559.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

19. 01. 2000 (Cefotaxim-Pharmore 1 g / 21.01.2010

10. Stand der Information

Dezember 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig