Document: 28.08.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 28.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 10.04.2014   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung Cefotaxim-ratiopharm® 2,0 g

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g

Jede Durchstechflasche enthält 0,524 g Cefotaxim-Natrium (entsprechend 0,5 g Cefotaxim).

Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g

Jede Durchstechflasche enthält 1,048 g Cefotaxim-Natrium (entsprechend 1,0 g Cefotaxim).

Cefotaxim-ratiopharm® 2,0 g

1 Durchstechflasche enthält 2,096 g Cefotaxim-Natrium (entsprechend 2,0 g Cefotaxim).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis leicht gelbes Pulver.

Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g Cefotaxim-ratiopharm® 2,0 g

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung. Weißes bis leicht gelbes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Infektionen, wenn diese durch Cefotaxim-empfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1) verursacht sind:

•    Infektionen der Atemwege

•    Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereiches

•    Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege

•    Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes

•    Infektionen der Knochen und Gelenke

•    Infektionen der Geschlechtsorgane, einschl. Gonorrhö

•    Infektionen des Bauchraumes (einschl. Peritonitis)

•    Meningitis

•    Lyme-Borreliose (insbesondere Stadien II und III)

•    Sepsis

•    Endokarditis

Perioperative Prophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Cefotaxim-ratiopharm® zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Krankheitszustand des Patienten.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Cefotaxim bei schweren und komplizierten Infektionen intravenös gegeben werde sollte.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre erhalten im Allgemeinen 1-2 g Cefotaxim alle 12 Stunden. In schweren Fällen kann die Tagesdosis bis auf 12 g erhöht werden. Tagesdosen bis zu 6 g können auf mindestens 2 Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden verteilt werden. Höhere Tagesdosen müssen auf mindestens 3-4 Einzelgaben im Abstand von 8 bzw. 6 Stunden verteilt werden.

Folgende Tabelle kann als Dosierungsrichtlinie gelten:

Art der Infektion	Einzeldosis Cefotaxim	Dosierungs intervall	Tagesdosis Cefotaxim
typische Infektionen, bei denen ein empfindlicher Erreger nachgewiesen oder vermutet werden kann	1 g	12 h	2 g
Infektionen, bei denen verschiedene Erreger mit hoher bis mittlerer Empfindlichkeit nachgewiesen oder vermutet werden können	2 g	12 h	4 g
unklare bakterielle Erkrankungen, die nicht lokalisiert werden können, sowie bei bedrohlichem Zustand der Patienten	2-3 g	8 h bis 6 h bis 4 h	6 g bis 8 g bis 12 g

Kinder und Jugendliche

Jugendliche und Kinder über 12 Jahre erhalten die gleiche Dosis wie Erwachsene.

Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre erhalten je nach Schwere der Infektion 50-100(-150) mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in gleich große Einzeldosen, die in 12- (bis 6-)stündigen Abständen gegeben werden. In Einzelfällen - besonders in lebensbedrohlichen Situationen - kann eine Anhebung der Tagesdosis auf 200 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht erforderlich sein.

Bei Frühgeborenen sollten unter Berücksichtigung der noch nicht voll ausgereiften Nierenclearance Dosen von 50 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsempfeh lungen

Gonorrhö

Zur Behandlung der Gonorrhö bei Erwachsenen wird als einmalige Gabe 0,5 g Cefotaxim, entsprechend 1 Durchstechflasche Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g, intramuskulär verabreicht. Bei weniger empfindlichen Keimen kann evtl. eine Dosiserhöhung erforderlich sein. Vor Therapiebeginn ist auf Lues zu untersuchen.

Perioperative Infektionsprophylaxe

Zur perioperativen Infektionsprophylaxe empfiehlt sich die Gabe von 1-2 g Cefotaxim 30-60 Minuten vor Operationsbeginn. Je nach Infektionsgefährdung kann die gleiche Dosis wiederholt verabreicht werden.

Lyme-Borreliose

Es gilt eine Tagesdosis von 6 g Cefotaxim (14-21 Tage lang). Die Tagesdosis wurde meistens auf 3 Teildosen verteilt (3-mal täglich 2 g Cefotaxim), in Einzelfällen jedoch auch in 2 Teildosen verabreicht (2-mal täglich 3 g Cefotaxim). Diese Dosierungsempfehlungen beruhen nicht auf kontrollierten klinischen Studien, sondern auf Einzelfallbeobachtungen.

Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie von Cefotaxim mit Aminoglykosiden ist ohne Vorliegen eines Antibiogramms bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen angezeigt. Bei der Kombination mit Aminoglykosiden muss die Nierenfunktion beachtet werden.

Aminoglykoside müssen getrennt von Cefotaxim-ratiopharm® verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.2).

Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann auch eine Kombination mit anderen gegen Pseudomonas wirksamen Antibiotika angezeigt sein.

Zur Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Abwehrlage kann auch die Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika angezeigt sein.

Besondere Patientengruppen

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min oder weniger ist die Erhaltungsdosis auf die Hälfte der normalen Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 5 ml/min oder weniger scheint eine Reduktion der Erhaltungsdosis auf 1 g Cefotaxim (aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Abstand von 12 h) angemessen zu sein. Die angegebenen Empfehlungen beruhen auf Erfahrungen bei Erwachsenen.

Da Cefotaxim durch Hämodialyse in größerem Umfang eliminiert wird, sollte bei Patienten, die dialysiert werden, nach dem Dialysevorgang eine zusätzliche Dosis verabreicht werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Injektion

Zur i.v.-Injektion wird Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g in mindestens 2 ml, Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g in mindestens 4 ml und Cefotaxim-ratiopharm® 2,0 g in mindestens 10 ml Aqua ad injectabilia gelöst und anschließend während 3-5 Minuten direkt in die Vene injiziert.

Bei schneller Injektion über einen zentralen Venenkatheter wurden potentiell lebensbedrohliche Arrhythmien beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Infusion

Zur Kurzinfusion werden 1 bzw. 2 g Cefotaxim in 40-50 ml Aqua ad injectabilia oder einer kompatiblen Infusionslösung gelöst und anschließend in ca. 20 Minuten i.v. infundiert.

Zur Dauertropfinfusion werden 2 g Cefotaxim in 100 ml isotonischer Natriumchlorid- oder Glucoselösung gelöst und anschließend in 50-60 Minuten i.v. infundiert. Zur Lösung kann auch eine andere kompatible Infusionslösung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).

Intramuskuläre Injektion

Zur intramuskulären Injektion wird Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g in 2 ml bzw. Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g in 4 ml Aqua ad injectabilia gelöst. Anschließend sollte die Injektion tief intraglutäal erfolgen. Schmerzen bei der i.m.-Injektion können durch Lösen von Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g in 2 ml bzw. von Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g in 4 ml Lidocainlösung 1 % vermieden werden. Eine intravasale Injektion ist dabei zu vermeiden, da Lidocain bei intravasaler Gabe zu Unruhe, Tachykardie, Reizleitungsstörungen sowie Erbrechen und Krämpfen führen kann. Cefotaxim-ratiopharm® mit Lidocainbeimischung darf nicht an Kinder unter 30 Monaten verabreicht werden.

Es empfiehlt sich, einseitig nicht mehr als 4 ml zu injizieren. Übersteigt die Tagesdosis 2 g Cefotaxim oder wird Cefotaxim-ratiopharm® häufiger als 2-mal täglich injiziert, wird die i.v.-Injektion empfohlen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf.

4.3    Gegenanzeigen

Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks ist Cefotaxim-ratiopharm^® kontraindiziert bei vorbekannten Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp oder schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefotaxim und andere Cephalosporine sowie bei Anaphylaxie gegen Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika aufgrund einer möglichen Kreuzallergie.

Die Anwendung von Cefotaxim-ratiopharm® 0,5/1,0 g mit Lidocainbeimischung zur i.m.-Injektion ist bei Kindern unter 30 Monaten nicht angezeigt.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Anaphylaktische Reaktionen

Unter Cefotaxim können schwere, akute (auch tödliche) Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödem, Bronchospasmus, Anaphylaxie bis zum Schock) auftreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). In diesen Fällen ist Cefotaxim abzusetzen und eine geeignete Behandlung (z. B. Schocktherapie) einzuleiten.

Bei Patienten mit allergischen Reaktionen vom Soforttyp gegen Cephalosporine in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Cefotaxim strikt kontraindiziert.

Besondere Vorsicht vor der Anwendung von Cefotaxim ist bei Patienten mit jeglicher Überempfindlichkeit gegen Penicillin und andere Betalaktam-Antibiotika erforderlich, da eine

Parallelallergie bestehen kann (Gegenanzeigen bei bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen, siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft (z. B. Heuschnupfen, Asthma bronchiale, Nesselsucht) sollte Cefotaxim ebenfalls mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da in diesen Fällen das Risiko für schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht ist..

Schwere bullöse Reaktionen

Schwere bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse wurden unter Cefotaxim berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind anzuhalten, unverzüglich einen Arzt zu konsultieren, wenn Haut- oder Schleimhautreaktionen auftreten.

Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankung (z. B. pseudomembranöse Kolitis)

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen während oder in den ersten Wochen nach Behandlung kann es sich um eine Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankung handeln, die in ihrer schwersten Form als pseudomembranöse Kolitis tödlich verlaufen kann. Die Diagnose kann durch endoskopische oder histologische Untersuchungen bestätigt werden. Schon bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis sollte die Therapie mit Cefotaxim sofort beendet und eine angemessene Behandlung unverzüglich eingeleitet werden (z. B. Gabe spezieller Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden. Eine Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankung kann durch Kotstauung begünstigt werden.

Hämatologische Reaktionen

Eine Leukopenie, Neutropenie oder seltener Agranulozytose können, insbesondere nach längerer Anwendung, auftreten. Deshalb sollen bei einer länger als 7-10 Tage dauernden Therapie Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Bei Auftreten einer Neutropenie sollte die Behandlung mit Cefotaxim beendet werden.

Einige Fälle von Eosinophilie und Thrombozytopenie, nach Absetzen von Cefotaxim rasch reversibel, wurden berichtet; ebenso Fälle von hämolytischer Anämie (siehe Abschnitt 4.8).

Neurotoxizität

Nach hohen Dosen von Betalaktam-Antibiotika, einschließlich Cefotaxim, können, insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten, Enzephalopathien auftreten, die z B. zu Bewusstseinseintrübungen, Bewegungsstörungen und Krampfanfällen führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind anzuhalten, bei Auftreten solcher Reaktionen unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Im Falle von auftretenden Krampfanfällen sind die üblichen Notfallmaßnahmen angezeigt, und die Behandlung mit Cefotaxim ist nach Abwägung von Nutzen und Risiko ggf. zu beenden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate unter 20 ml/min) sollte die Dosis an die Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Gabe von nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Probenecid) muss die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Überwachung der Nierenfunktion ist auch angezeigt bei älteren Patienten und solchen mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Es gibt Meldungen, dass bei einzelnen Patienten nach schneller Injektion von Cefotaxim über einen zentralvenösen Katheter (ZVK) potentiell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen aufgetreten sind. Deshalb ist die empfohlene Injektionsgeschwindigkeit einzuhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Monitoring

Wie jede Anwendung von Antibiotika kann die Gabe von Cefotaxim (speziell bei langer Behandlungsdauer) zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Cefotaxim-ratiopharm® ist zur Behandlung der Lues nicht geeignet.

Bei Infektionen durch Salmonella typhi, paratyphi A und paratyphi B liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen vor.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen

Wie bei anderen Cephalosporinen kann der Coombs-Test in manchen Patienten unter Cefotaxim-Behandlung positiv ausfallen. Dies kann auch die Kreuzprobe beeinflussen.

Harnzuckertests mit nicht spezifischen reduzierenden Reagenzien können falsch-positive Ergebnisse liefern. Dieses Phänomen tritt nicht auf bei auf Glukoseoxidase basierenden Tests.

Natrium-Gehalt

Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g

Eine Durchstechflasche enthält 1 mmol (24 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g

Eine Durchstechflasche enthält 2,1 mmol (48 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Cefotaxim-ratiopharm® 2,0 g

Eine Durchstechflasche enthält 4,2 mmol (96 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antibiotika

Cefotaxim sollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Mitteln (z. B. Tetrazykline, Erythromycin, Chloramphenicol oder Sulfonamide) kombiniert werden, da hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung in vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde. Ein synergistischer Effekt kann sich bei der Kombination mit Aminoglykosiden ergeben.

Urikosurika

Probenecid konkurriert mit Cefotaxim um den tubulären Transport in der Niere. Dadurch verdoppelt sich bei therapeutischen Dosen die Cefotaxim-Exposition und die Nierenclearance wird halbiert. Wegen der großen therapeutischen Breite von Cefotaxim ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nephrotoxische Arzneimittel (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika und Diuretika)

Wie auch andere Cephalosporine kann Cefotaxim die nephrotoxischen Wirkungen von nephrotoxischen Arzneimitteln, wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z. B.

Furosemid), verstärken. Bei diesen Patienten muss die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die sichere Anwendung von Cefotaxim während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Tierstudien zeigten keine Reproduktionstoxizität. Es gibt aber keine geeigneten kontrollierten Studien bei Schwangeren.

Cefotaxim passiert die menschliche Plazenta. Daher sollte Cefotaxim nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Stillzeit

Cefotaxim geht in die Muttermilch über.

Bei einer Anwendung von Cefotaxim während der Stillzeit kann es beim Säugling zu einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora, zu Durchfall und zur Sprosspilzbesiedlung kommen, möglicherweise auch zu einer Sensibilisierung. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung mit Cefotaxim verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Cefotaxim in niedrigen bis mittleren Dosen keinen Einfluss auf Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

Sehr selten (<1/10.000) sind, bei Anwendung hoher Dosen und vor allem bei gleichzeitigem Bestehen einer Nierenfunktionseinschränkung, Enzephalopathien (z. B. mit Bewusstseinseintrübung, Krampfanfällen [tonisch/klonisch] und Bewegungsstörungen) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Darüber hinaus können Schwindelgefühle auftreten. Unter diesen Umständen sollte auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.8    Nebenwirkungen

Systemorgan klasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Superinfektionen (siehe Abschnitt 4.4), z. B. orale oder vaginale Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Granulozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie	Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			Jarisch-Herxheimer- Reaktion**	Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Bronchospasmen, anaphylaktischer Schock
Erkrankungen des Nervensystems			Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4)	Kopfschmerzen, Schwindel, Enzephalopathie [z. B. Bewusstseinseintrübung, zentralnervöse Erregungszustände, Myoklonien, Bewegungsstörungen]

Systemorgan klasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)1 2
				(siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkrankung en				Tachykardie, Arrhythmie nach schneller Bolusgabe über einen ZVK
Erkrankungen des Gastrointestinal trakts			Diarrhö, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, B auchschmerzen	Enterokolitis (auch hämorrhagisch), pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen			Anstieg der Leberenzyme (ALAT, ASAT, LDH, Gamma-GT und/oder alkalische Phosphatase) und/oder des Bilirubins3	Hepatitis1 (evtl. mit Ikterus)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes		Exantheme, Pruritus, Urtikaria		Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulat ur, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen		Gelenkbeschwerden (z. B. Schwellungen)
Erkrankungen der Niere und Harnwege		Einschränkung der Nierenfunktion/ Anstieg von Kreatinin und Harnstoff (insbesondere bei Komedikation mit Aminoglykosiden )	Interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Schmerzen an der Injektionsstelle, bei i. m.-Gabe: Induration	Fieber, entzündliche Reaktionen an der Verabreichungsstelle einschließlich Phlebitis/ Thrombophlebitis		Hitzegefühl und Erbrechen bei rascher i. v.-Injektion

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind - neben dem Absetzen des Arzneimittels - gegebenenfalls eliminationsbeschleunigende Maßnahmen erforderlich (z. B. Hämo- oder Peritonealdialyse).

Ein Antidot existiert nicht.

a)    Symptome einer Überdosierung

Intoxikationen im strengen Sinn sind beim Menschen unbekannt. Die Symptome entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungsprofil. Bei bestimmten Risikokonstellationen und bei Gabe sehr hoher Dosen kann es zu einer reversiblen Enzephalopathie mit zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krampfanfällen kommen, wie sie auch für andere Betalaktame beschrieben worden sind. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen erhöht.

b)    Notfallmaßnahmen

Zentral ausgelöste Krämpfe können mit Diazepam oder Phenobarbital, nicht jedoch mit Phenytoin behandelt werden. Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen, möglichst mit den ersten Anzeichen des Schocks einzuleiten. Ansonsten wird eine symptomatische Behandlung der Nebenwirkungen empfohlen, soweit erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Cefotaxim ist ein parenterales Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine.

ATC-Code

J01DD01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Cefotaxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der

Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefotaxim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefotaxim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.

-    Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefotaxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefotaxim verantwortlich.

-    Unzureichende Penetration von Cefotaxim durch die äußere Zellwand kann bei Gramnegativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

-    Durch Effluxpumpen kann Cefotaxim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine vollständige Kreuzresistenz von Cefotaxim besteht mit Ceftriaxon sowie teilweise mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung von Cefotaxim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

E eUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp. 1)	__ 1)	__ 1)
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 2)	__ 2)	__ 2)
Streptococcus pneumoniae	< 0,5 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	< 0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Neisseria meningitidis	< 0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte 3)*	< 1 mg/l 3)	> 2 mg/l 3)

Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

²⁾    Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

³⁾    Grenzwerte beziehen sich auf eine intravenöse Tagesdosis von 1 g x 3 und eine Höchstdosis von mindestens 2 g x 3.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

% Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

³ Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei < 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cefotaxim wird parenteral appliziert. Nach intravenöser Injektion von 1 g Cefotaxim betrugen die Serumkonzentrationen nach 5 Minuten etwa 81-102 mg/l und nach 15 Minuten 46 mg/l. 8 Minuten nach i.v.-Injektion von 2 g Cefotaxim wurden Serumkonzentrationen von 167-214 mg/l gemessen.

Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Serumkonzentrationen (etwa 20 mg/l nach 1 g) innerhalb von 30 Minuten erreicht.

Verteilung

Cefotaxim ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und erreicht hohe Konzentrationen in fetalen Geweben (bis 6 mg/kg). Es wird nur zu einem geringen Prozentsatz mit der Muttermilch ausgeschieden (Konzentrationen in der Muttermilch: 0,4 mg/l nach 2 g).

Bei entzündeten Meningen penetrieren Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim in den Liquorraum und erreichen dann dort therapeutisch wirksame Konzentrationen (z. B. bei Infektionen, die durch Gram-negative Bakterien und Pneumokokken verursacht sind).

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 21-37 l. Die Serumproteinbindung beträgt etwa 25-40 %.

Biotransformation

Cefotaxim wird beim Menschen in beträchtlichem Umfang metabolisiert. Etwa 15-25 % einer parenteralen Dosis werden als O-Desacetyl-Cefotaxim ausgeschieden. Der Metabolit besitzt eine gute antibakterielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Erregern.

Neben Desacetyl-Cefotaxim finden sich noch 2 inaktive Lactone. Aus Desacetyl-Cefotaxim entsteht ein Lacton als kurzlebiges Intermediärprodukt, das weder im Urin noch im Plasma nachgewiesen werden kann, weil es einer raschen Umwandlung in Stereoisomere des ringoffenen (Betalaktamring) Lactons unterliegt. Diese werden ebenfalls im Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Ausscheidung von Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim erfolgt überwiegend renal. Ein kleiner Prozentsatz (ca. 2 %) wird mit der Galle ausgeschieden. Im 6-Stunden-Sammelurin werden 40-60 % einer Dosis in unveränderter Form und ca. 20 % als Desacetyl-Cefotaxim wieder gefunden. Nach i.v.-Gabe von radioaktiv markiertem Cefotaxim wurden etwas mehr als 80 % im Urin wieder gefunden, davon entfielen 50-60 % auf unveränderte Muttersubstanz und der Rest auf 3 Metaboliten.

Die totale Clearance des Cefotaxims beträgt 240-390 ml/min und die renale Clearance 130-150 ml/min.

Die Serumhalbwertszeit liegt bei 50-80 Minuten. Bei geriatrischen Patienten betrug die Halbwertszeit 120-150 Minuten.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 3-10 ml/min) kann die Halbwertszeit des Cefotaxims auf 2,5-10 Stunden verlängert sein.

Cefotaxim akkumuliert unter diesen Bedingungen nur in geringem Umfang, im Gegensatz zu den aktiven und inaktiven Metaboliten.

Sowohl Cefotaxim als auch Desacetyl-Cefotaxim werden durch Hämodialyse in größerem Umfang aus dem Blut entfernt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Cefotaxim ist sehr gering. Je nach Tierart ist die LD₅₀ nach i.v.-Gabe im Tierversuch unterschiedlich. Bei Maus und Ratte beträgt sie 9-11 g/kg KG. Bei subkutaner Applikation liegen die LD₅₀-Werte für 7 Tage alte Mäuse und Ratten bei 6,1-7,4 g/kg KG und bei weiblichen Mäusen bei 18,7 g/kg KG.

Mutagenes Potenzial

/n-vivo-Untersuchungen am Knochenmark von Ratten und Mäusen ergaben für Cefotaxim keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Cefotaxim passiert die Plazenta. Nach intravenöser Gabe von 1 g Cefotaxim unter der Geburt wurden im Nabelschnurserum in den ersten 90 Minuten post applicationem Werte von 14 ^g/ml gemessen, die bis zum Ende der 2. Stunde post applicationem auf ca. 2,5 ^g/ml abfielen. In der Amnionflüssigkeit wurden 6,9 ^g/ml als höchste Konzentration nach 3-4 Stunden gemessen, dieser Wert überschreitet die MIC für die meisten Gram-negativen Erreger. Tierexperimentelle Studien an Maus und Ratte gaben keine Hinweise auf fruchtschädigende Eigenschaften von Cefotaxim. Die Fertilität der exponierten Tiere war nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2    Inkompatibilitäten

Mit Cefotaxim-ratiopharm® sind nicht kompatibel:

-    Natriumhydrogencarbonatlösung

-    Infusionslösungen mit einem pH-Wert größer als 7

-    Aminoglykoside

Kompatibilität mit Infusionslösungen

Cefotaxim-ratiopharm® ist kompatibel mit Glucoselösung 10 %, isotonischer NaCl-Lösung und Dextran-40-Lösungen.

Inkompatibilität mit anderen Antibiotika/Chemotherapeutika Aminoglykoside

Aufgrund einer physikalisch-chemischen Inkompatibilität mit allen Aminoglykosiden sollte Cefotaxim nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden verabreicht werden. Die beiden Antibiotika sollten aus getrennten Geräten an getrennten Stellen injiziert werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der in Wasser für Injektionszwecke,

0,9 % Kochsalzlösung oder in Glucose 10 % rekonstituierten Lösung wurde bei einer Temperatur von 2-8 °C (Kühlschrank!) für eine Dauer von 24 Stunden nachgewiesen, bei 15-25 °C (Raumtemperatur) für eine Dauer von 6 h.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte die zubereitete Lösung im Anschluss an ihre Herstellung sofort verbraucht werden. Falls dies nicht geschieht, liegt die Verantwortung für die Lagerbedingungen und -dauer beim Anwender. Dabei ist darauf zu achten, dass die Zubereitung der rekonstituierten Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen (keimarmen) Bedingungen stattgefunden hat.

Eine schwach gelbliche Färbung der Lösungen ist ohne Auswirkung auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Antibiotikums.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Umkarton fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g

Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Gummistopfen, Bördelkappe und grauer Flip-off-Kappe mit 0,524 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Packung mit 10 Durchstechflaschen

Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g

Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Gummistopfen, Bördelkappe und brauner Flip-off-Kappe mit 1,048 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung Packung mit 10 Durchstechflaschen

Cefotaxim-ratiopharm® 2,0 g

Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Gummistopfen, Bördelkappe und weißer Flip-off-Kappe mit 2,096 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung Packung mit 10 Durchstechflaschen

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Cefotaxim-ratiopharm® 0,5 g 39346.00.00

Cefotaxim-ratiopharm® 1,0 g

39346.01.00

Cefotaxim-ratiopharm® 2,0 g

39346.02.00

9.    DATUM DER ERTEILUNGEN DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 3. April 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 24. März 2003

10.    STAND DER INFORMATION

März 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig

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Erfahrungen nach Markteinführung

2

Während der Behandlung von Spirochäten-Infektionen (z.B. Borreliose) kann sich eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Gelenkbeschwerden entwickeln.

Nach mehrwöchiger Behandlung von Borreliose wurde über das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome berichtet: Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Leukopenie, Leberenzymerhöhungen, Atembeschwerden, Gelenkbeschwerden. Diese Erscheinungen entsprechen zum Teil den Symptomen der Grundkrankheit der behandelten Patienten.

3

Der Leberenzym- bzw. Bilirubinanstieg überschreitet selten das Zweifache des oberen Normwertes und deutet auf verschiedene Formen von Leberschädigungen (gewöhnlich cholestatisch, zumeist asymptomatisch) hin.