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Cefotrix 0,5 G Pulver Zur Herstellung Einer Injektionslösung

FACHINFORMATION


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Cefotrix 0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 0,5 g Durchstechflasche enthält 0,5 g Ceftriaxon (als Dinatrium-Hydrat).


3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Fast weißes oder gelbliches, kristallines trockenes Pulver


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ceftriaxon wird für die Behandlung der folgenden Infektionen verwendet, die durch Ceftriaxon-empfindliche Mikroorganismen verursacht werden und bei denen eine parenterale Behandlung notwendig ist (siehe Abschnitt 5.1):


Ceftriaxon ist indiziert zur perioperativen Prophylaxe bei Patienten mit einem Risiko für schwere postoperative Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Je nach Art des chirurgischen Eingriffs und dem zu erwartenden Spektrum der Krankheitserreger ist Ceftriaxon mit einem zur Abdeckung des Anaerobierspektrums geeigneten antimikrobiellen Wirkstoff zu kombinieren.

Die offiziellen Richtlinien für den geeigneten Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art und Weise der Anwendung

Cefotrix 0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung kann nach Herstellen der Lösung nach den unten stehenden Angaben (siehe Abschnitt 6.6) als intravenöse Bolusinjektion, intravenöse Infusion oder als intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Dosierung und Art der Anwendung orientieren sich an der Schwere und der Lokalisation der Infektion, der Empfindlichkeit der verursachenden Krankheitserreger und dem Alter und Zustand des Patienten.

Die intravenöse Injektion sollte über mindestens 2 – 4 Minuten in die Vene oder in das Infusionsbesteck erfolgen.


Die intramuskuläre Injektion ist nur für besondere klinische Situationen (siehe Abschnitt 4.3) vorbehalten und unterliegt einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung.


Zur intramuskulären Injektion muss sowohl der folgende Hinweis als auch Abschnitt 6.6 befolgt werden.

Für die intramuskuläre Verabreichung wird Cefotrix 0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, das in Lidocainhydrochlorid-Lösung gelöst und tief intraglutäal injiziert. Auf jeder Körperseite sollte jeweils nicht mehr als 1 g Ceftriaxon injiziert werden. Die Maximaldosis bei intramuskulärer Verabreichung darf 2 g nicht überschreiten. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Lidocainhydrochlorid-Lösung 1% ist zu berücksichtigen.

Normale Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg:

Die übliche Dosis beträgt 1 bis 2 g Ceftriaxon einmal täglich (alle 24 Stunden) verabreicht. Bei schweren Infektionen oder solchen, die durch mäßig empfindliche Keime verursacht wurden, kann die Dosis auf bis zu 4 g einmal täglich intravenös erhöht werden.

Neugeborene (0 – 14 Tage alt):

20 – 50 mg pro kg Körpergewicht einmal täglich intravenös (in 24 Stunden Abständen). Bei schweren Infektionen darf die Tagesdosis von 50 mg pro kg Körpergewicht nicht überschritten werden.

Kinder im Alter von 15 Tagen - 12 Jahren mit einem Körpergewicht < 50 kg:

20-80 mg pro kg Körpergewicht einmal täglich intravenös (in 24 Stunden Abständen).. Bei schweren Infektionen darf die Tagesdosis von 80 mg pro kg Körpergewicht nicht überschritten werden, ausgenommen bei Meningitis (siehe Abschnitt 4.2: Besondere Dosierungsempfehlungen).

Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg und mehr erhalten einmal täglich die für Erwachsene übliche Dosierung (siehe oben).

Ältere Menschen:

Für ältere Patienten sind die Dosierungsempfehlungen dieselben wie für Erwachsene – ohne Einschränkungen.


Altersgruppe

Normale Dosierung

Einnahme-häufigkeit

Neugeborene (0 – 14 Tage)

20 – 50 mg/kg maximal: 50 mg/kg

Einmal täglich

Kinder 15 Tage - 12 Jahre

< 50 kg

20 - 80 mg/kg maximal: 80 mg/kg

Einmal täglich

Jugendliche über 12 - 17 Jahre ≥ 50 kg

1 - 2 g

maximal: 4 g

Einmal täglich

Erwachsene ≥ 17 Jahre

1 - 2 g

maximal: 4 g

Einmal täglich

Ältere Menschen

1 - 2 g

maximal: 4 g

Einmal täglich

Besondere Dosierungsempfehlungen


Meningitis:

Die Behandlung beginnt mit 100 mg pro kg Körpergewicht einmal täglich – aber nicht mehr als 4 g täglich. Nach Bestimmung der Empfindlichkeit des Erregers kann die Dosis entsprechend reduziert werden.

Bei Neugeborenen im Alter von 0 -14 Tagen darf die Dosis 50 mg/kg/24 h nicht überschreiten.

Perioperative Prophylaxe:

Die normale Tagesdosis Ceftriaxon ist 30-90 Minuten vor der Operation zu verabreichen. In der Regel genügt eine einmalige Anwendung.

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Ceftriaxon-Dosis nicht notwendig, wenn die Leberfunktion normal ist. Bei Niereninsuffizienz mit einer reduzierten Kreatinin-Clearance von < 10 ml/min sollte die Tagesdosis Ceftriaxon bei erwachsenen Patienten 2 g nicht überschreiten.

Leberinsuffizienz:

Die Dosis muss bei Patienten mit einer Lebererkrankung unter der Voraussetzung, dass die Nierenfunktion normal ist (siehe Abschnitt 4.8) nicht geändert werden.

Bei gleichzeitig vorliegender schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz muss die Serumkonzentration von Ceftriaxon regelmäßig überwacht und die Dosis für Kinder und Erwachsene entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Hämo- oder Peritonealdialyse

Da Ceftriaxon nur in sehr geringem Maße dialysierbar ist, ist eine Zusatzdosis Ceftriaxon nach der Dialyse nicht erforderlich. Serumkonzentrationen sollten jedoch überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird, da die Eliminationsrate bei diesen Patienten reduziert sein kann. Bei Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) kann Ceftriaxon entweder intravenös verabreicht oder auch im Fall von CAPD-assoziierten Infektionen direkt der Dialyselösung zugefügt werden (z.B. 1-2 g Ceftriaxon in die erste Dialyseflüssigkeit des jeweiligen Behandlungstages) (siehe Abschnitt 6.6).


Dauer der Behandlung

Die normale Dauer der Behandlung richtet sich nach den Infektionsmerkmalen. Im allgemeinen sollte die Anwendung von Ceftriaxon mindestens 48 bis 72 Stunden über die Normalisierung der Körpertemperatur und die nachweisliche Eradikation der Krankheitserreger hinaus erfolgen. Dosierungsempfehlungen für besondere Indikationen sind zu berücksichtigen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen andere Cephalosporine oder einen der sonstigen Bestandteile.

Frühere Soforttyp- und/oder schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegen ein Penicillin oder ein anderes Beta-Laktam-Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4).

Bei unreifen Neugeborenen bis zu einem korrigierten Alter von 41 Wochen (Gestationswochen + Lebenswochen) sowie bei Neugeborenen mit Ikterus, Hypoalbuminämie oder Azidose ist Ceftriaxon kontraindiziert, weil unter diesen Bedingungen wahrscheinlich die Bilirubinbindung beeinträchtigt ist.


Bei Neugeborenen (bis zum 28. Lebenstag), bei denen die intravenöse Verabreichung von Calcium erforderlich ist (oder voraussichtlich notwendig werden wird), ist Ceftriaxon kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).


Die intramuskuläre Injektion des Arzneimittels ist kontraindiziert:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa sind hohe Resistenzraten (> 60 %) gegen Ceftriaxon in zumindest einigen europäischen Ländern zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1). Bei Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa mit nachgewiesener Empfindlichkeit gegen Ceftriaxon ist eine Kombination mit Aminoglykosiden sicherzustellen, um eine Sekundärresistenz zu vermeiden.

Bei der Behandlung von Infektionen durch andere Bakterien bei Patienten mit neutropenischem Fieber sollte Ceftriaxon mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

Besondere Sorgfalt ist geboten zur Feststellung früherer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicillin oder auf andere Beta-Laktam-Arzneimittel, weil Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln auch auf Ceftriaxon überempfindlich reagieren können (Kreuzallergie).

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Ceftriaxon treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit bekannten anderen Allergien oder mit Asthma bronchiale auf.

Injektionen mit Ceftriaxon sollten ebenfalls mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit allergischer Diathese angewendet werden, weil Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Injektion schneller auftreten und schwerer verlaufen (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen können in allen Schweregraden bis hin zum anaphylaktischen Schock auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei schwerer Niereninsuffizienz und gleichzeitig bestehender Störung der Leberfunktion ist eine Reduktion der Dosierung wie in Abschnitt 4.2 aufgezeigt erforderlich.

Bei gleichzeitig bestehender Störung der Nieren- und Leberfunktion sollte der Serumspiegel von Ceftriaxon in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer folgenden Sekundärinfektion mit solchen Erregern (einschließlich Candida und Pilze) ist zu achten. Sekundärinfektionen sind entsprechend zu behandeln (siehe Abschnitt 5.1).

Das Auftreten einer Pseudomembranösen Kolitis ist wie bei fast allen Antibiotika, einschließlich Ceftriaxon, bekannt. Diese Diagnose sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Diarrhö während oder kurz nach Behandlung mit Ceftriaxon entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Überwachung der Nieren- und Leberfunktion und hämatologischer Parameter ist bei Langzeitbehandlung angezeigt (siehe Abschnitt 4.8).

Ceftriaxon kann in der Gallenblase und den Nieren ausfallen und ist dann im Ultraschall als Schatten festzustellen (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann bei Patienten jeden Alters vorkommen, vor allem aber bei Säuglingen und Kleinkindern, denen normalerweise eine - bezogen auf das Körpergewicht ­höhere Dosis Ceftriaxon gegeben wird. Bei Kindern sollen Dosen von mehr als 80 mg/kg Körpergewicht wegen des erhöhten Risikos einer Präzipitation in der Gallenblase möglichst vermieden werden – ausgenommen bei Meningitis. Es gibt keine eindeutigen Hinweise auf die Entwicklung von Gallensteinen oder akuter Cholezystitis bei Kindern oder Säuglingen, die mit Ceftriaxon behandelt wurden. Eine konservative Behandlung für Präzipitate von Ceftriaxon in der Gallenblase wird empfohlen.


Es gibt Berichte über letale Reaktionen mit Calcium-Ceftriaxon-Präzipitaten in der Lunge und den Nieren von Neugeborenen, die jünger als einen Monat waren. In einigen Fällen waren Ceftriaxon und die Calcium enthaltenden Lösungen über getrennte Infusionslinien und zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht worden.

Laut der Fachliteratur wurden außer bei Neugeborenen bei keinen anderen Patienten intravasale Präzipitationen nach Behandlung mit Ceftriaxon und Calcium enthaltenden Lösungen oder irgendwelchen anderen calciumhaltigen Produkten beobachtet. Bei Patienten aller Altersstufen darf Ceftriaxon weder mit Calcium enthaltenden Lösungen (auch Calcium enthaltende Lösungen für die Totale Parenterale Ernährung) gemischt noch gleichzeitig damit verabreicht werden, dies gilt auch dann, wenn die Verabreichung über getrennte Infusionslinien erfolgen soll (siehe Abschnitt 4.3, 4.8 und 6.2).


Patienten mit Risikofaktoren für Gallenstau/Sludge z.B. vorangegangene aufwendige Therapie, schwere Erkrankung und komplette parenterale Ernährung, haben ein erhöhtes Pankreatitisrisiko (siehe Abschnitt 4.8). Eine auslösende Rolle für mit Ceftriaxon in Zusammenhang stehende Gallenpräzipitationen ist nicht auszuschließen.

Alle Cephalosporine neigen dazu, an der Oberfläche von Erythrozytenmembranen absorbiert zu werden und mit Antikörpern gegen das Medikament einen positiven Coombs-Test auszulösen, gelegentlich mit einer leichten hämolytischen Anämie. In dieser Hinsicht kann eine Kreuzreaktivität mit Penicillinen nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1,8 mmol (oder 42 mg) Natrium pro Dosis, was bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät zu berücksichtigen ist.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aminoglykoside:

Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung von Cephalosporinen und Aminoglykosiden wurde über ein erhöhtes Risiko einer Oto-und Nephrotoxizität berichtet. Eine Dosierungsanpassung kann erforderlich sein. Außerdem dürfen diese Arzneimittel nur getrennt verabreicht werden, um physikochemische Inkompatibilitäten zwischen Ceftriaxon und den Aminoglykosiden zu vermeiden

Bakteriostatische Antibiotika, wie Chloramphenicol und Tetracyclin, können die Aktivität von Ceftriaxon besonders bei akuten Infektionen, die von einer schnellen Vermehrung der Erreger begleitet werden, antagonisieren. Eine gleichzeitige Anwendung von Ceftriaxon und bakteriostatischen Antibiotika wird deshalb nicht empfohlen.

Ceftriaxon / Probenecid:

Im Gegensatz zu anderen Cephalosporinen schränkt Probenecid die tubuläre Sekretion von Ceftriaxon nicht ein.

Orale Kontrazeptiva:

Ceftriaxon kann Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen. Es wird deshalb dazu geraten, zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmaßnahmen zu treffen.

Sonstige:

Labordiagnostische Tests

Der Coombs-Test kann in seltenen Fällen während der Behandlung mit Ceftriaxon falsch positiv sein (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtenzymatische Tests zur Glucosebestimmung im Urin können zu falsch positiven Ergebnissen führen. Deshalb sollte die Harnzuckerbestimmung während der Therapie mit Ceftriaxon enzymatisch durchgeführt werden. .

Ceftriaxon kann zu falsch positiven Ergebnissen bei der Galactosebestimmung im Blut führen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Über die Anwendung von Ceftriaxon bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Ceftriaxon ist plazentagängig. Tierexperimentelle Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte Ceftriaxon während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimenons, nur nach einer Nutzen/Risiko-Abschätzung durch den behandelnden Arzt angewendet werden.

Ceftriaxon wird in geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Vorsicht ist geboten, wenn Ceftriaxon an stillende Mütter verabreicht wird. Beim gestillten Säugling können Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass das Stillen abgebrochen werden muß. An eine mögliche Sensibilisierung ist zu denken.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung – intramuskuläre Anwendung:

Die Anwendung von Ceftriaxon mit Lidocain ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ceftriaxon hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten Nebenwirkungen wie Hypotonie oder Schwindel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

In vereinzelten Fällen wurden bei Frühgeborenen und bei termingerecht entbundenen Neugeborenen, die intravenös Ceftriaxon und Calcium erhielten, schwere und in einigen Fällen zum Tod führende Reaktionen beobachtet. In einigen dieser Fälle waren Ceftriaxon und Calcium zu unterschiedlichen Zeitpunkten und über getrennte Infusionslinien verabreicht worden. Bei der Autopsie wurden in Lunge und Niere Ceftriaxon-Calciumsalz-Präzipitationen gefunden. Das hohe Präzipitationsrisiko bei Neugeborenen ist ihrem geringen Blutvolumen und der im Vergleich zum Erwachsenen längeren Halbwertszeit von Ceftriaxon zuzuschreiben (siehe Abschnitt 4.3, 4.4, 4.8 und 5.2).


Folgende Nebenwirkungen, die spontan oder nach Abbruch der Behandlung zurückgehen, wurden in Verbindung mit der Anwendung von Ceftriaxon beobachtet.

In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen wie folgt definiert:

Sehr häufig

( >1/10)

Häufig

( >1/100, <1/10)

Gelegentlich

( >1/1000, <1/100)

Selten

( >1/10 000, <1/1000)

Sehr selten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle

( <1/10 000)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben.


Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:

Mykosen des Genitaltrakts.

Superinfektionen mit nicht-empfindlichen Keimen.


Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Selten:

Eosinophilie, Leukozytopenie, Granulozytopenie.


Sehr selten einschließlich gemeldeter Einzelfälle:

Agranulozytose (<500/mm3), meist nach einer Behandlung von 10 Tagen und einer Gesamtdosis von Ceftriaxon 20 g und mehr; Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie. Eine geringe Verlängerung der Prothrombinzeit wurde beschrieben. Anämie (einschließlich hämolytischer Anämie)


Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

Allergische Hautreaktionen (z.B. Dermatitis, Urtikaria, Exantheme), Pruritus, ödematöse Haut- und Gelenkschwellungen

Selten:

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.

Lyell-Syndrom/toxische Epidermolysis, Stevens-Johnson-Syndrom oder Erythema multiforme.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischer Schock erfordern einen sofortigen Abbruch der Anwendung von Ceftriaxon und die Einleitung geeigneter Notfallmaßnahmen.


Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich:

Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich:

Stomatitis, Glossitis, Anorexie, Nausea, Emesis, abdominelle Schmerzen, weicher Stuhlgang oder Diarrhö. Diese Nebenwirkungen sind meist mild und lassen häufig während der Therapie, ansonsten nach deren Abbruch, nach.

Sehr selten:

Pseudomembranöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine schwere, anhaltende Diarrhö während oder nach Behandlung auftritt, sollte eine pseudomembranöse Kolitis, die eine schwerwiegende, sogar lebensbedrohliche Komplikation ist und meist durch Clostridium difficile verursacht wird, in Betracht gezogen werden. Je nach Indikation sollte ein Abbruch der Behandlung mit Ceftriaxon erwogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden: z.B. Einnahme von spezifischen Antibiotika/Chemotherapeutika mit klinisch nachgewiesener Wirksamkeit. Antipertistaltisch wirksame Arzneimittel sind kontraindiziert.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Symptomatische Präzipitation von Ceftriaxon-Calciumsalz in der Gallenblase von Kindern/reversible Cholelithiasis bei Kindern. Diese Störung ist bei Erwachsenen selten (siehe unten).

Häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte im Serum (AST, ALT, alkalische Phosphatase).

Selten:

Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4). Erhöhung der Leberenzymwerte. Symptomatische Präzipitation von Ceftriaxon-Calciumsalz in der Gallenblase von Erwachsenen, die nach Abbruch oder Einstellung der Ceftriaxontherapie verschwand. Diese Trübungen traten gewöhnlich nur nach Anwendung höherer Dosen als der empfohlenen Standarddosierung auf. In den seltenen Fällen, bei denen die Ausfällungen von klinischen Symptomen wie Schmerz begleitet werden, werden symptomatische Maßnahmen empfohlen. Ein Abbruch der Behandlung mit Ceftriaxon ist ebenfalls in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:

Oligurie, Erhöhung der Serumkreatininkonzentration.

Selten:

Präzipitate von Ceftriaxon in den Nieren pädiatrischer Patienten, meist bei Kindern älter als 3 Jahre, die entweder mit hohen Tagesdosen (z.B. 80 mg/kg KG pro Tag und höher) oder mit Gesamtdosen über 10 g Ceftriaxon behandelt wurden und die einige Risikofaktoren (z.B. eingeschränkte Flüssigkeitszufuhr) aufwiesen. Diese Symptomatik ist jedoch nach Absetzen von Ceftriaxon reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Phlebitis nach intravenöser Verabreichung. Dies kann durch eine langsame Injektion (über einen Zeitraum von 2 - 4 Minuten) minimiert werden.

Schmerzen an der Injektionsstelle.

Bei schneller intravenöser Injektion können Unverträglichkeitsreaktionen in Form von Hitzegefühl oder Nausea auftreten. Dies kann durch langsame Injektion (2 – 4 Minuten) vermieden werden.

Schmerzen und Gewebsverhärtung an der Injektionsstelle treten nach intramuskulärer Injektion auf.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.


Symptome einer Intoxikation

Typische Zeichen einer Überdosierung entsprechen erwartungsgemäß dem Nebenwirkungsprofil. Koliken traten sehr selten bei vorliegender Nephropathie oder Cholelithiasis auf, wenn hohe Dosen häufiger und schneller als empfohlen verabreicht werden.


Behandlung einer Intoxikation

Übermäßige Serumkonzentrationen von Ceftriaxon lassen sich nicht durch Hämo- oder Peritonealdialyse reduzieren. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Symptomatische Therapiemaßnahmen sind angezeigt.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cephalosporine und verwandte Substanzen

ATC-Code: J01DD04


Wirkmechanismus

Die bakterizide Wirkung von Ceftriaxon ist auf die Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese zurückzuführen. Ceftriaxon besitzt eine hohe Stabilität gegenüber β-Laktamasen, von gramnegativen und grampositiven Bakterien. Synergistische Effekte von Ceftriaxon und Aminoglykosiden auf bestimmte gramnegative Bakterien wurden in vitro beobachtet.

Resistenzmechanismus

Ceftriaxon ist wirksam gegen Keime, die bestimmte Beta-Laktamasen, zum Beispiel vom Typ TEM-1, synthetisieren. Ceftriaxon wird allerdings von den Beta-Laktamasen inaktiviert, die in der Lage sind, Cephalosporine erfolgreich zu hydrolysieren, wie z.B. viele Breitspektrum-Beta-Laktamasen und chromosomale Cephalosporinasen vom AmpC-Typus. Eine Wirksamkeit von Ceftriaxon kann bei der Mehrzahl der Bakterien,, die Penicillin-bindende Proteine mit reduzierter Affinität für Beta-Laktame aufweisen, nicht erwartet werden. Resistenz kann auch durch Impermeabilität der Bakterienwand oder bakterielle Efflux-Pumpen für das Medikament begründet sein. Es ist möglich, dass mehr als einer dieser vier Resistenzmechanismen in einem einzigen Organismus vorliegen


Breakpoints

Die minimale Hemmkonzentration (MHK, nach Deutschem Institut für Normung DIN 58940) beträgt 4 mg/l (empfindlich) und 32 mg/l (resistent).

Die MHK-Breakpoints liegen nach Angaben des “Clinical and Laboratory Standards Institute”(CLSI), (früher: National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) für Enterobacteriaceae und Staphylococcus spp. bei 8 µg/ml (empfindlich), 16-32 µg/ml (intermediär resistent) und 64 µg/ml (resistent). Die entsprechenden Werte für Streptococcus pneumoniae liegen bei 0,5 µg/ml (empfindlich), 1 µg/ml (intermediär resistent) und 2 µg/ml (resistent). Die Breakpoints für die Empfindlichkeit liegen für Haemophilus spp. bei 2 µg/ml and für Neisseria gonorrhoea bei 0,25 µg/ml. Die entsprechenden Werte für Anaerobier liegen bei 16 µg/ml (empfindlich), 32 µg/ml (intermediär resistent) and 64 µg/ml (resistent).

Mikrobiologie

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Resistenzsituation den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.


Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobier

Staphylococcus aureus*(MSSA)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus bovis

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus pneumoniae*


Gram-positive Anaerobier

Peptococcus niger

Peptostreptococcus spp.


Gram-negative Aerobier

Citrobacter koseri1

Escherichia coli*1

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Klebsiella pneumoniae*1

Klebsiella oxytoca*1

Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii1

Neisseria meningitidis*

Proteus mirabilis*1

Proteus vulgaris1

Providencia spp.1

Salmonella spp.1

Serratia spp.1

Shigella spp.


Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können


Gram-positive Aerobier

Staphylococcus epidermidis*$(MSSE)


Gram-negative Aerobier

Citrobacter freundii 1

Enterobacter spp.1,3

Pseudomonas aeruginosa $ 2



Von Natur aus resistente Spezies


Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus MRSA

Staphylococcus epidermidis MRSE


Gram-positive Anaerobier

Clostridium difficile


Gram-negative Aerobier

Acinetobacter spp.

Achromobacter spp.

Aeromonas spp.

Alcaligenes spp.

Flavobacterium spp.

Legionella gormanii


Gram-negative Anaerobier

Bacteroides spp.


Sonstige


Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycobacterium spp.

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Ureaplasma urealyticum


* Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in zugelassenen klinischen Indikationen nachgewiesen.

$ Spezies mit natürlicher intermediärer Empfindlichkeit

1 Einige Stämme synthetisieren induzierbare oder stabil dereprimierte chromosomal kodierte Cephalosporinasen und ESBL (Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen) und sind deshalb klinisch resistent gegen Cephalosporine.

2 Bei vermuteten oder nachgewiesenen Infektionen mit Pseudomonas ist eine Kombination mit einem Aminoglykosid erforderlich.

3 Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate von Enterobacter cloacae und Enterobacter aerogenes in zugelassenen klinischen Indikationen nachgewiesen.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ceftriaxon ist ein Cephalosporin zur parenteralen Anwendung. Ceftriaxon wird nach oraler Gabe nicht absorbiert.

Nach einer Dosis von 1–2 g wurde gezeigt, dass die Konzentrationen in über 60 verschiedenen Geweben (einschließlich Lunge, Herz, Gallenwege, Leber, Tonsillen, Mittelohr, Nasenschleimhaut, Knochen) und in vielen Gewebeflüssigkeiten (einschließlich Zerebrospinalflüssigkeit und Pleuraerguß ebenso wie Prostatasekret und Synovialflüssigkeit) über den MHK-Werten für die meisten der Infektionserreger über 24 Stunden blieben.

Absorption

Ceftriaxon wird nach intramuskulärer Verabreichung vollständig absorbiert, Plasmaspitzenkonzentrationen (über 80 mg/l) werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht.

Verteilung

Ceftriaxon verteilt sich gut in verschiedene Kompartimente und passiert zudem die Plazentaschranke. Das mittlere Verteilungsvolumen bei gesunden Erwachsenen beträgt 0,13 l/kg.

Ceftriaxon wird reversibel an Albumin gebunden. Der gebundene Anteil liegt bei 95% bei Plasmakonzentrationen unterhalb von 100 µg/ml, wobei der prozentuale Anteil mit zunehmender Konzentration abnimmt (auf 85% bei einer Plasmakonzentration von 300 µg/ml Ceftriaxon).

Serumspiegel

Nach einer intravenösen Infusion von 1 g Ceftriaxon über 30 Minuten lagen die Serumspiegel unmittelbar nach Beendigung des Infusionsprozesses bei 123,2 µg/ml bzw. bei 94,81, 57,8, 20,2 und 4,6 µg/ml nach 1,5, 4, 12 und 24 Stunden nach Infusionsbeginn. Nach intramuskulärer Injektion von 1 g Ceftriaxon stiegen die Serumkonzentrationen auf 79,2 µg/ml nach 1,5 Stunden,, auf 58,2 µg/ml, 35,5µg/ml und 7,8 µg/ml entsprechend 4, 12 und 24 Stunden nach Injektion.

Ceftriaxon erreicht die entzündeten Meningen von Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern. In der CSF wurden nach einer intravenösen Dosis von 50–100 mg/kg in ungefähr vier Stunden maximale Konzentrationen von 18 mg/l erreicht. Bei erwachsenen Patienten mit Meningitis werden mit einer Dosis von 50 mg/kg therapeutische Konzentrationen innerhalb von 2-24 Stunden erzielt.

Ceftriaxon ist plazentagängig und wird in geringen Konzentrationen in die Muttermilch abgegeben.


Biotransformation

Ceftriaxon wird nicht systemisch metabolisiert, aber im Dünndarm durch Bakterien abgebaut.


Elimination

Über einen Dosierungsbereich von 0,15 bis 3 g liegen die Werte der Eliminationshalbwerts-zeit zwischen 6 und 9 Stunden, die totale Plasmaclearance beträgt zwischen 0,6 und 1,4 l/h und die Nierenclearance zwischen 0,3 und 0,7 l/h.

50–60 % des Ceftriaxons wird als unveränderter Wirkstoff über den Urin eliminiert, während der Rest als mikrobiologisch nicht wirksame Stoffwechselprodukte über die Galle in den Faeces ausgeschieden wird.

Ceftriaxon wird im Urin konzentriert. Die Konzentrationen im Harn sind 5 bis 10-mal höher als die, die im Plasma gefunden werden.

Ceftriaxon kann nicht durch Dialyse entfernt werden. Dies gilt sowohl für die Hämo- als auch für die Peritonealdialyse.

Die Exkretion über die Nieren erfolgt über glomeruläre Filtration. Es findet keine tubuläre Sekretion statt. Deshalb ist eine Erhöhung der Serumspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid nicht zu erwarten und wird tatsächlich auch bei höheren Dosen von z.B. 1-2 g Probenecid nicht gefunden.

Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Ceftriaxon ist nicht dosislinear. Diese Nichtlinearität läßt sich durch eine konzentrationsabhängige Abnahme der Bindung an Plasmaproteine erklären, die zu einer entsprechenden Erhöhung bei Verteilung und Elimination führt. Mit Ausnahme der Eliminationshalbwertszeit sind alle pharmakokinetischen Parameter dosisabhängig. Wiederholte Gaben von 0,5 bis 2 g führt zu einer 15% -36%igen Akkumulation über Einzelwerten.

Spezielle Patientengruppen

Patienten über 75 Jahre:

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist ungefähr 2-3-mal länger im Vergleich zu jungen Erwachsenen.

Bei Neugeborenen im Alter von 3 Tagen liegt die Halbwertszeit von Ceftriaxon im Serum bei ungefähr 16 Stunden und bei Neugeborenen im Alter von 9 bis 30 Tagen bei ungefähr 9 Stunden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben eine erhöhte Ausscheidung von Ceftriaxon in die Galle. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird die Ausscheidung von Ceftriaxon über die Nieren erhöht. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit ist bei diesen Patientengruppen nur geringfügig verlängert. Bei Patienten mit sowohl eingeschränkter Nieren- als auch Leberfunktion ist eine Verlängerung der Plasmaeliminationshalbwertzeit von Ceftriaxon möglich Bei einer terminalen Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit deutlich länger und erreicht ungefähr 14 Stunden.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

In der ersten Lebenswoche wird die verabreichte Dosis zu 80% im Urin wiedergefunden; während des ersten Lebensmonats sinkt dieser Wert auf die bei Erwachsenen beobachteten Werte ab. Bei Neugeborenen, die jünger als acht Tage sind, ist die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit meist zwei- bis dreimal länger als bei jungen Erwachsenen.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nebenwirkungen (z.B. gastrointestinale Störungen und Nephrotoxizität), die bei hohen parenteralen Dosen von Cephalosporinen auftraten, erwiesen sich in Tierstudien nach wiederholter Verabreichung als reversibel. Nach hohen Dosen von Ceftriaxon wurden bei Affen und Hunden Diarrhö, Gallensteinbildung in der Gallenblase und Nephropathie beobachtet.

Ceftriaxon hat keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzung. Es konnte keine mutagene Wirksamkeit gezeigt werden.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Lösungen, die Ceftriaxon enthalten, dürfen nicht mit Lösungen, die andere Wirkstoffe enthalten, gemischt oder diesen hinzugefügt werden. Insbesondere ist Ceftriaxon nicht kompatibel mit Calcium enthaltenden Lösungen wie z.B. Hartmann-Lösung oder Ringer-Lösung (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet:

3 Jahre.

Geöffnet & nach Rekonstitution:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich und die Lagerdauer sollte 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, ansonsten muß jeder nicht verwendete Anteil verworfen werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnet:

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Zu den Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas, Typ III (10 ml), verschlossen mit Gummistopfen und Aluminiumkappen mit Kunststoff-Flip-offs.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen

Klinikpackung: 50 (10 x 5) Durchstechflaschen


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen.

Hinweise für den Gebrauch und die Handhabung

Intravenöse Injektion

Cefotrix 0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist in 5 ml Wasser für Injektionszwecke zu lösen (ergibt ein Volumen von 5,4 ml, Konzentration 93 mg/ml). Die Injektion sollte über einen Zeitraum von mindestens 2 – 4 Minuten direkt in die Vene (siehe Abschnitt 4.2).


Intramuskuläre Injektion

Cefotrix 0,5 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist mit 2 ml einer 1% Lidocainhydrochlorid-Injektionslösung zu lösen.

Die Lösung (ergibt ein Volumen von 2,1 ml) soll durch eine tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Dosierungen höher als 1 g sollten geteilt und an mehreren Stellen injiziert werden. Auf jeder Körperseite darf nicht mehr als 1 g Ceftriaxon injiziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lösungen, die Lidocain enthalten, dürfen nicht intravenös verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ceftriaxon darf nicht in derselben Spritze mit anderen Arzneimitteln als mit 1%-iger Lidocainhydrochlorid-Lösung (ausschließlich für die intramuskuläre Injektion) gemischt werden.

Die gebrauchsfertige Lösung soll bis zu 60 Sekunden geschüttelt werden, um eine vollständige Auflösung von Ceftriaxon zu gewährleisten.

Bei Zubereitung für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion ergibt das weiße bis gelbliche kristalline Pulver eine schwach gelbe bis bernsteinfarbene Lösung.

Gebrauchsfertige Lösungen müssen visuell überprüft werden. Nur klare Lösungen ohne sichtbare Partikel dürfen verwendet werden. Das gebrauchsfertige Produkt ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung muss entsorgt werden.


7. INHABER DER ZULASSUNG


Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Werksweg 2

D-92551 Stulln

Deutschland


Mitvertrieb:

Pharma Roth GmbH

Gustav-Stresemann-Ring 1

65189 Wiesbaden


8. ZULASSUNGSNUMMER


57124.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


08.09.2003 / 08.02.2008


10. STAND DER INFORMATION


Januar 2010


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig