Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ceftazidim Hikma 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Ceftazidim Hikma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Ceftazidim Hikma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ceftazidim Hikma 500 mg: Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Ceftazidim (als Pentahydrat)

Ceftazidim Hikma 1 g: Jede Durchstechflasche enthält 1 g Ceftazidim (als Pentahydrat)

Ceftazidim Hikma 2 g: Jede Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim (als Pentahydrat)

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Ceftazidim Hikma 500 mg enthält 26 mg (1,13 mmol) Natrium pro Durchstechflasche

Ceftazidim Hikma 1 g enthält 52 mg (2,26 mmol) Natrium pro Durchstechflasche Ceftazidim Hikma 2 g enthält 104 mg (4,52 mmol) Natrium pro Durchstechflasche

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Ceftazidim Hikma 500 mg: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Ceftazidim Hikma 1 mg: Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Ceftazidim Hikma 2 mg: Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Weißes oder hellgelbes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ceftazidim Hikma wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern inklusive Neugeborenen (von Geburt an), bei Infektionen, die untenstehend aufgelistet sind.

-    Nosokomiale Pneumonie

-    Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose

-    Bakterielle Meningitis

-    Chronisch eitrige Otitis media

-    Maligne Otitis externa

-    Komplizierte Harnwegsinfektionen

-    Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

-    Komplizierte intra-abdominale Infektionen

-    Knochen- und Gelenksinfektionen

-    Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen.

Ceftazidim kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber aufgrund einer vermuteten bakteriellen Infektion eingesetzt werden.

Ceftazidim kann als peri-operative Prophylaxe für Harnwegsinfekte bei Patienten, die sich einer trans- urethralen Resektion der Prostata (TURP) unterziehen, verwendet werden.

Bei der Wahl von Ceftazidim sollte sein antibakterielles Spektrum berücksichtigt werden, welches hauptsächlich auf aerobe Gram-negative Bakterien limitiert ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Ceftazidim sollte gemeinsam mit anderen antibakteriellen Substanzen angewendet werden, wenn die mögliche Bandbreite der verursachenden Bakterien nicht vom Wirkspektrum von Ceftazidim abgedeckt wird.

Offizielle Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Arzneimitteln sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Tabelle 1: Erwachsene und Kinder > 40 kg

Intermittierende Verabreichung
Infektion	Zu verabreichende Dosis
Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose	100 - 150 mg/kg/Tag alle 8h, Maximum 9 g proTag1
Fiebrige Neutropenie	2 g alle 8 h
Nosokomiale Pneumonie
Bakterielle Meningitis
Bakteriämie*
Knochen- und Gelenksinfektionen	1-2 g alle 8 h
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
Komplizierte intraabdominale Infektionen
Peritonitits assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD

Kontinuierliche Infusion
	Fiebrige Neutropenie	Startdosis/Bolus von 60- 100 mg/kg gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 100-200 mg/kg/Tag, Maximum 6 g/Tag
	Nosokomiale Pneumonie
	Broncho-pulmonale Infektionebei zystischer Fibrose
	Bakterielle Meningitis
	Bakteriämie*
	Knochen- unGelenksinfektionen
	Komplizierte HautunWeichteilinfektionen
	Komplizierte intraabdominalInfektionen
	Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten
Neugeborene und Kinder < 2 Monate	Infektion	Normale Dosierung
Intermittierende Verabreichung
	Bei den meisten Infektionen	25-60 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 2 gleiche Dosen1
1 Bei Neugeborenen und Kindern < 2 Monaten, kann die Serumhalbwertszeit von Ceftazidim drei bis viermal so hoch sein wie bei Erwachsenen. * Im Zusammenhang mit einer im Abschnitt 4.1 angeführten Infektion oder bei Verdacht auf einen solchen Zusammenhang

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftazidim Hikma, verabreicht als kontinuierliche Infusion, wurde für Neugeborene und Kinder < 2 Monate nicht bewiesen.

Ältere Patienten

Im Hinblick auf die altersbedingte verringerte Clearance von Ceftazidim bei älteren Patienten sollte die tägliche Dosis bei Patienten über 80 Jahren normalerweise 3 g nicht überschreiten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die vorliegenden Daten weisen nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei schwach oder moderat eingeschränkter Leberfunktion hin. Es gibt keine Studiendaten an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe auch Abschnitt 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ceftazidim wird von den Nieren unverändert ausgeschieden. Daher sollte die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eine Initialdosis von 1 g sollte verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis sollte auf Basis der Kreatinin- Clearance berechnet werden:

Tabelle 3: Empfohlene Erhaltungsdosis von Ceftazidim Hikma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion - intermittierende Infusion

Erwachsene und Kinder > 40 kg

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Ungefähres SerumKreatinin qmol/l (mg/dl)	Empfohlene Einzeldosis von Ceftazidim Hikma (g)	Dosierungsfrequenz (stündlich)
50-31	150-200 (1,7-2,3)	1	12
30-16	200-350 (2,3-4,0)	1	24
15-6	350-500 (4,0-5,6)	0,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	0,5	48

Bei Patienten mit schweren Infektionen sollte die Dosis um 50 % erhöht oder die Dosierungsfrequenz erhöht werden.

Bei Kindern sollte die Kreatinin-Clearance an die Körperoberfläche oder fettfreie Körpermasse angepasst werden.

Kinder < 40 kg

Kreatinin-Clearance (ml/min)**	Ungefähres SerumKreatinin* qmol/l (mg/dl)	Empfohlene individuelle Dosis mg/kg Körpergewicht	Dosierungsfrequenz (stündlich)
50-31	150-200 (1,7-2,3)	25	12
30-16	200-350 (2,3-4,0)	25	24
15-6	350-500 (4,0-5,6)	12,5	24
< 5	> 500 _056_	12,5	48
* Die Serum-Kreatinin-Werte sind Richtwerte, welche möglicherweise nicht genau das gleiche Ausmaß von Einschränkung für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Tabelle 4: Empfohlene Erhaltungsdosis von Ceftazidim Hikma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

- kontinuierliche Infusion

Erwachsene und Kinder > 40 kg

Kreatinin-	Ungefähres	Dosierungsfreque
Clearance	Serum-Kreatinin	nz
(ml/min)	qmol/l (mg/dl)	(stündlich)
	150-200	Startdosis von 2 g
50-31	(1,7-2,3)	gefolgt von 1 g bis 3 g / 24 h

	200-350	Startdosis von 2 g
30-16	(2,3-4,0)	gefolgt von
		1 g / 24 h
<15	>350 (>40)	Nicht untersucht

Bei der Dosiswahl ist Vorsicht angebracht. Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Kinder < 40 kg

Die Sicherheit und Effektivität von Ceftazidim Hikma, verabreicht als kontinuierliche Infusion, wurde bei Kindern < 40 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht bewiesen. Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Bei Anwendung von Dauerinfusionen bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion soll die Kreatinin-Clearance der Körperoberfläche oder der Magermasse angepasst werden

Hämodialyse

Die Serumhalbwertszeit während der Hämodialyse variiert von 3 bis 5 Stunden.

Nach jeder Hämodialyse sollte die Erhaltungsdosis von Ceftazidim, wie in der untenstehenden Tabelle empfohlen, erneut gegeben werden.

Peritonealdialyse

Ceftazidim kann während der Peritonealdialyse und während der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse verwendet werden (CAPD).

Zusätzlich zur intravenösen Verabreichung kann Ceftazidim auch in die Dialyseflüssigkeit eingebracht werden (üblicherweise 125 bis 250 mg auf 2 Liter Dialyselösung).

Bei Patienten mit Nierenversagen mit kontinuierlicher arteriovenöser Hämodialyse oder Hochfluss- Hämofiltration auf Intensivstationen: 1 g täglich entweder als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen.

Bei Niedrigfluss-Hämofiltration folgen Sie der Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Patienten mit venovenöser Hämofiltration and venovenöser Hämodialyse folgen Sie der Dosisempfehlung in der untenstehenden Tabelle.

Tabelle 5: Dosierungsrichtlinie für kontinuierliche venovenöse Hämofiltration

Verbleibende Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance ml/min)	Erhaltungsdosis (mg) bei einer Ultrafiltrationsrate (ml/min) von 1:
	5	16.7	33.3	50
0	250	250	500	500
5	250	250	500	500
10	250	500	500	750
15	250	500	500	750

20	500	500	500	750
1 Erhaltungsdosis ist alle 12 Stunden zu verabreichen.

Tabelle 6: Dosierungsrichtlinie für kontinuierliche venovenöse Hämodialyse

Verbleibende Nierenfunktio n (Kreatinin Clearance ml/min)	Erhaltungsdosis (mg) bei einem Dialysat Durchfluss von ':
	1,0 Liter/Stunde			2,0 Liter/Stunde
	UH	rafiltrations [Liter/Stund	rate e)	Ultrafiltrationsrate (Liter/Stunde)
	0,5	1,0	2,0	0,5	1,0	2,0
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000

¹ Erhaltungsdosis ist alle 12 Stunden zu verabreichen.

Art der Anwendung

Ceftazidim Hikma sollte durch intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden, oder mittels tiefer intramuskulärer Injektion.

Empfohlene intramuskuläre Injektionsstellen sind der obere äußere Quadrant des Gluteus maximus oder der laterale Teil des Oberschenkels. Ceftazidim Hikma Lösung kann direkt in die Vene verabreicht oder in den Schlauch des Infusionsbestecks eingebracht werden, wenn der Patient parenterale Flüssigkeiten erhält.

Üblicherweise wird die intravenöse Verabreichung, intermittierende Injektion oder kontinuierliche Infusion empfohlen. Eine intramuskuläre Verabreichung soll nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn die intravenöse Verabreichung nicht möglich oder für den Patienten weniger geeignet ist.

Die Dosis hängt ab von Schwere, Empfindlichkeit, Ort und Typ der Infektion und vom Alter und der Nierenfunktion des Patienten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen andere Beta-Lactam- Antibiotika (Penicilline, Monobactame und Carbapeneme) in der Anamnese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Im Falle einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Ceftazidim sofort abgebrochen werden und angemessene Notfallsmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Vor Beginn der Behandlung sollte festgestellt werden, ob der Patient in seiner Vorgeschichte bereits schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, hervorgerufen durch Ceftazidim, durch andere Cephalosporine oder durch andere Typen von Beta-Lactam-Antibiotika hatte.

Vorsicht ist geboten, wenn Ceftazidim Patienten mit leichten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte verabreicht wird.

Ceftazidim hat ein eingeschränktes antibakterielles Spektrum. Es ist zur alleinigen Behandlung mancher Infektionsarten nicht geeignet, außer der Erreger ist bereits dokumentiert und als

empfindlich bekannt, oder es besteht ein sehr großer Verdacht, dass die wahrscheinlichsten Erreger für die Behandlung mit Ceftazidim geeignet sind.

Dies trifft insbesondere bei Erwägungen zur

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie und zur Behandlung der bakteriellen Meningitis, Haut- und Weichteilinfektionen sowie Knochen- und Gelenksinfektionen zu. Zusätzlich ist Ceftazidim empfindlich auf Hydrolyse durch einige der erweiterten Spektren von Beta-Lactamasen (ESBLs). Deshalb sollte die Information über die Prävalenz von ESBL produzierenden Organismen berücksichtigt werden, wenn Ceftazidim zur Behandlung ausgesucht wird. Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurden bei fast allen Antibiotika berichtet, einschließlich Ceftazidim. Diese können in ihrer Ausprägung von mild bis lebensbedrohlich schwanken. Dies ist zu bedenken bei Patienten, die an einer Diarrhö während oder anschließend an die Behandlung mit Ceftazidim leiden (siehe Abschnitt 4.8). Der Abbruch der Behandlung mit Ceftazidim und eine spezifische Behandlung gegen Clostridium difficile sollten erwogen werden. Arzneimittel,

die die Peristaltik hemmen, sollten nicht angewendet werden.

Gleichzeitige Behandlung mit hohen Dosen Cephalosporin und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder wirksamen Diuretika (z. B. Furosemid) kann die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen.

Ceftazidim wird über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion reduziert werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten zur Sicherheit und Wirksamkeit engmaschiger kontrolliert werden. Neurologische Folgen wurden gelegentlich berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht reduziert wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Längere Anwendung kann zu vermehrtem Wachstum von nichtempfindlichen Keimen (z. B. Enterokokken, Pilze) führen, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere angemessene Maßnahmen erfordern kann.

Wiederholte Überprüfung des Zustandes des Patienten ist wichtig.

Ceftazidim beeinflusst Enzym-basierte Tests für Glykosurie nicht, aber eine leichte Beeinflussung

(falsch-positiv) der Kupfer-Reduktionsmethode (Benedict, Fehling, Clinitest) kann vorkommen. Ceftazidim beeinflusst den alkalischen Pikrat-Test für Kreatinin nicht.

Bei ungefähr 5% der Patienten fällt durch die Behandlung mit Ceftazidim der Coombs-Test positiv aus, was die Blut-Kreuzprobe beeinträchtigen kann.

Wichtige Information über einen Bestandteil von Ceftazidim Hikma:

Ceftazidim Hikma 500 mg enthält 26 mg Natrium pro Durchstechflasche Ceftazidim Hikma 1 g enthält 52 mg Natrium pro Durchstechflasche Ceftazidim Hikma 2 g enthält 104 mg Natrium pro Durchstechflasche

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur mit Probenecid und Furosemid durchgeführt.

Gleichzeitige Anwendung hoher Ceftazidim-Dosen mit nephrotoxischen Arzneimitteln kann die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Chloramphenicol wirkt in vitro als Antagonist von Ceftazidim und anderen Cephalosporinen. Die klinische Bedeutung ist unbekannt, aber bei gleichzeitiger Anwendung von Ceftazidim und Chloramphenicol sollte die Möglichkeit des Antagonismus bedacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Daten zur Anwendung von Ceftazidim bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Tierstudien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung,

Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ceftazidim Hikma sollte schwangeren Frauen nur verschrieben werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Ceftazidim wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, jedoch sind bei therapeutischen Ceftazidim-Dosen keine Auswirkungen auf gestillte Kinder zu erwarten. Ceftazidim kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Allerdings können unerwünschte Effekte (z. B. Schwindelgefühl) auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Eosinophilie, Thrombozytose, Phlebitis oder Thrombophlebitis bei intravenöser Anwendung, Diarrhö, vorübergehender Anstieg von Leberenzymen, makulopapulöser oder urtikarieller Ausschlag,

Schmerz und/oder Entzündung nach intramuskulärer Injektion und positiver Coombs Test.

Es wurden Daten von gesponserten und nicht gesponserten klinischen Studien verwendet, um die Häufigkeiten für häufige und gelegentliche Nebenwirkungen zu bestimmen. Die Häufigkeiten aller anderen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich mittels post-Marketing-Daten bestimmt, diese beziehen sich eher auf eine Berichterstattungsrate als auf eine wahre Häufigkeit. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden Nebenwirkungen in abnehmender Schwere aufgelistet. Die folgende Einteilung wurde zur Klassifizierung der Häufigkeiten verwendet:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10) Gelegentlich (>1/1.000, <1/100) Selten (>1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklass e	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Candidiasis (einschließlic h Vaginitis und orale
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Eosinophilie Thrombozytose	Neutropenie Leukopenie Thrombozytopen ie		Agranulozytose Hämolytisch e Anämie Lymphozyto se
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaxie (einschließlich Bronchospasmus und/oder Hypotonie) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen Schwindel		Neurologische Folgeerscheinunge Parästhesie
Gefäßerkrankungen	Phlebitis oder Thrombophlebit is bei intravenöser Anwendung

Myoklonie, Krämpfen, Enzephalopathie und Koma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen die Dosis von Ceftazidim Hikma nicht angemessen reduziert wurde.

2    Diarrhö und Colitis können mit Clostridium difficile und einer pseudomembranösen Colitis in

Zusammenhang stehen.

3    ALT (SGPT), AST (SOGT), LDH, GGT, alkalische Phosphatase.

4    Ein positiver Coombs Test entwickelt sich in ca. 5 % der Patienten und kann die Blut-Kreuzprobe beeinflussen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Überdosierung kann zu neurologischen Folgen führen einschließlich Enzephalopathie, Krämpfen und Koma.

Überdosierungs-Symptome können auftreten, wenn bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis nicht angemessen reduziert wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der Ceftazidim Serum-Spiegel kann mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse reduziert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung. Cephalosporine der dritten Generation,

ATC-Code: J01DD02.

Wirkmechanismus

Ceftazidim inhibiert die bakterielle Zellwand-Synthese durch Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs). Dadurch wird die Biosynthese der Zellwand (Peptidoglycan) unterbrochen, was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod der Bakterien führt.

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Beziehung Für Cephalosporine wurde gezeigt, dass der wichtigste pharmakokinetisch-pharmkodynamische Index im Zusammenhang mit der in vivo Wirksamkeit der prozentuale Zeitanteil innerhalb eines Dosierungsintervalls ist, in der die Konzentration an ungebundenem Ceftazidim über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) für einzelne Zielarten liegt (z. B. % T > MIC).

Resistenzmechanismus

Bakterielle Resistenz gegen Ceftazidim kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

-    Hydrolyse durch Beta-Lactamasen. Ceftazidim kann wirksam durch ein erweitertes Spektrum an Beta-Lactamasen (ESBLs) hydrolysiert werden, einschließlich der SHV Familie von ESBL und AmpC-Enzymen, die bei einigen aeroben Gram-negativen Bakterienarten konstitutiv vorhanden (dereprimiert) sind oder induziert werden können.

-    reduzierte Affinität von Penicillin-Bindeproteinen zu Ceftazidim

-    Undurchdringlichkeit der äußeren Membran, wodurch in Gram-negativen Organismen die Erreichbarkeit der Penicillin-Bindeproteine für Ceftazidim eingeschränkt wird.

-    bakterielle Efflux-Pumpen.

Grenzwerte

Folgende Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) wurden vom European Committee on Antibicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ermittelt:

Organismus	Grenzwerte (mg/l)
	S	I	R
Enterobacteriaceae	< 1	2-4	> 4
Pseudomonas aeruginosa	< 8'	-	> 8
Nicht Spezi2 bezogene Grenzwerte2	< 4	8	> 8

S = sensibel, I = intermediär, R = resistent .

1Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich). 2Nicht-Spezies bezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von PK/PD Daten bestimmt und sind unabhängig von der MIC Verteilung spezieller Spezies. Sie sind nur bei Spezies, die nicht in der Tabelle oder in den Fußnoten angeführt sind, zu verwenden.

Mikrobiologische Empfindlichkeiten

Die Verbreitung erworbener Resistenzen einzelner Arten kann geografisch und zeitlich variieren. Lokale Information zu Resistenzen ist erwünscht, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten gesucht werden, wenn die lokale Verbreitung von Resistenzen den Nutzen von Ceftazidim bei zumindest einigen Infektionsarten in Frage stellt.

Resorption

Nach intramuskulärer Anwendung von 500 mg und 1 g Ceftazidim werden rasch Spitzen- Plasmaspiegel von 18 bzw. 37 mg/l erreicht. Fünf Minuten nach intravenöser Bolus-Injektion von 500 mg, 1 g oder 2 g sind die Plasmaspiegel bei 46, 87 bzw. 170 mg/l. Die Kinetik von Ceftazidim ist innerhalb des Einzeldosisbereiches von 0,5 bis 2 g nach intravenöser oder intramuskulärer Dosierung linear.

Verteilung

Die Serumprotein-Bindung von Ceftazidim ist gering und liegt bei etwa 10 %. Höhere Konzentrationen als die MIC für die gängigen Erreger kann in Geweben wie Knochen, Herz, Galle, Sputum, Kammerwasser, Synovia, Rippenfell- und Bauchfell-Flüssigkeit erreicht werden. Ceftazidim passiert schnell die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Penetration durch die intakte Blut-Hirn-Schranke ist schwach, woraus bei Fehlen einer Entzündung ein niedriger Ceftazidim-Spiegel in der Cerebrospinal-Flüssigkeit resultiert. Wenn die Hirnhäute entzündet sind, werden Konzentrationen von 4 bis 20 mg/l oder mehr in der Cerebrospinal-Flüssigkeit erreicht.

Biotransformation

Ceftazidim wird nicht metabolisiert.

Ausscheidung

Nach parenteraler Anwendung sinken die Plasmaspiegel mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration unverändert über den Urin ausgeschieden; ungefähr 80 bis 90 % der Dosis werden im Urin innerhalb von 24 h wiedergefunden. Weniger als 1 % wird über die Galle ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Ausscheidung von Ceftazidim ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verringert und die Dosis sollte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Das Vorliegen einer schwachen bis moderaten Leber-Fehlfunktion hatte keinen Effekt auf die

Pharmakokinetik von Ceftazidim bei einzelnen Personen, denen 2 g intravenös alle 8 h über 5 Tage verabreicht wurden, vorausgesetzt die Nierenfunktion war nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die verringerte Clearance, die bei älteren Patienten beobachtet wurde, war primär mit einer altersbedingten Abnahme der renalen Clearance von Ceftazidim verbunden. Die mittlere

Ausscheidungs-Halbwertszeit schwankte zwischen 3,5 und 4 h nach einer Einzelgabe oder wiederholter BID Dosierung über 7 Tage von 2 g IV Bolus Injektionen bei Patienten von 80 Jahren oder älter.

Kinder

Die Halbwertszeit von Ceftazidim ist bei Frühgeburten und Neugeborenen nach Dosen von 25 bis 30 mg/kg auf 4,5 bis 7,5 h verlängert. Bei 2 Monate alten Kindern ist die Halbwertszeit allerdings innerhalb des Bereiches von Erwachsenen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zum kanzerogenen Potential wurden mit Ceftazidim nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcarbonat

6.2 Inkompatibilitäten

Ceftazidim ist in Natriumbicarbonat-Lösungen weniger stabil als in anderen Infusionslösungen. Daher wird Natriumbicarbonat als Lösungsmittel nicht empfohlen.

Ceftazidim und Aminoglykoside sollten nicht im gleichen Infusionsset oder einer Spritze gemischt werden.

Es wurde von Ausfällungen berichtet, wenn Vancomycin zu Ceftazidim-Lösungen gegeben wurde. Daher wird empfohlen das Infusionsset und die Infusionslinien zwischen der Gabe dieser beiden Substanzen zu spülen.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Rekonstitution und Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verbraucht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Im Faltkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ceftazidim Hikma ist in Glasdurchstechflaschen abgefüllt, die mit Bromobutyl Gummistopfen und einer Aluminiumkappe verschlossen sind. Der Gummistopfen enthält kein Latex.

Jede 20 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Ceftazidim (als Pentahydrat). Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 1000 mg oder 2000 mg Ceftazidim (als Pentahydrat).

Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Alle Größen von Ceftazidim Hikma-Durchstechflaschen werden mit reduziertem Druck bereitgestellt. Wenn das Produkt aufgelöst wird, wird Kohlendioxid freigesetzt und es kommt zu einem Druckanstieg. Kleine Blasen Kohlendioxid in der rekonstituierten Lösung können ignoriert werden.

Anleitung für die Herstellung

Siehe Tabelle über zuzufügende Volumina und entsprechende Konzentrationen der Lösung, was bei Bedarf von Teildosen hilfreich sein kann.

Durchstechflaschen größe		Zuzufügende Menge Verdünnungsmittel (ml)	Ungefähre Konzentration (mg/ml)
500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
500 mg	Intramuskulär	1,5	260
	Intravenöse Bolusgabe	5	90
1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
1 g	Intramuskulär	3	260
	Intravenöse	10	90
	Bolusgabe Intravenöse Infusion	50*	20
2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
2 g	Intravenöse	10	170
	Bolusgabe Intravenöse Infusion	50*	40

* Vermerk: Die Zugabe sollte in 2 Schritten erfolgen

Die Lösung variiert in der Farbe von hellgelb bis bernsteinfarben, abhängig von der Konzentration, dem Verdünnungsmittel und den Lagerbedingungen. Bei Beachtung der gegebenen Empfehlungen haben diese Farbunterschiede keinen Einfluss auf die Wirksamkeit.

Ceftazidim-Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 40 mg/ml sind kompatibel mit

folgenden

Injektionslösungen

-    0,9 % Natriumchlorid

-    0,9 % Natriumchlorid und 5 % Dextrose 10 % Dextrose

Ceftazidim kann für die intramuskuläre Anwendung mit 0,5 % oder 1 % LidocainHydrochlorid- Lösung hergestellt werden. Die erhaltenen Lösungen sollten direkt nach der Zubereitung verwendet werden.

•    Ceftazidim Hikma 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 g,

2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung:

Herstellung einer Lösung für die Bolus-Injektion

1.    Stecken Sie die Spritzennadel durch den Durchstechflaschenverschluss und spritzen Sie die zur Verdünnung empfohlene Menge an Lösung hinein. Das Vakuum kann den Eintritt der Verdünnungslösung unterstützen. Entfernen Sie die Spritzennadel.

2.    Zum Auflösen schütteln: Kohlendioxid wird freigesetzt und man erhält eine klare Lösung in etwa 5 Minuten.

3.    Drehen Sie die Durchstechflasche um. Stecken Sie die Nadel mit komplett gedrücktem Spritzenstößel durch den Durchstechflaschenverschluss und ziehen Sie das komplette Volumen der Lösung in die Spritze auf (der Druck in der Durchstechflasche kann beim Aufziehen helfen). Stellen Sie sicher, dass die Nadel in der Lösung bleibt und nicht in den Kopfraum eintritt. Die entnommene Lösung kann kleine Blasen Kohlendioxid enthalten; diese können vernachlässigt werden.

Diese Lösungen können direkt in die Vene gegeben werden, oder in den Schlauch des Infusionsbestecks, wenn der Patient parenterale Flüssigkeiten erhält.

•    Cefatzidim Hikma 1 g, 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung:

Herstellung von Lösungen zur iv Infusion von einer Ceftazidim Injektion in Standard- Durchstechflaschen Darreichung (Mini-Taschen oder Büretten-Typ Set):

Herstellung unter Verwendung von insgesamt 50 ml kompatibler Verdünnungslösung, hinzugefügt in ZWEI Stufen wie nachstehend.

1.    Stecken Sie die Spritzennadel durch den Durchstechflaschenverschluss und spritzen Sie 10 ml der Verdünnungslösung für die 1 g und 2 g Durchstechflaschen hinein.

2.    Entfernen Sie die Nadel und schütteln Sie die Durchstechflasche bis die Lösung klar ist.

3.    Geben Sie keine Nadel für den Druckausgleich hinein, bis das Arzneimittel gelöst ist. Stecken Sie eine Nadel für den Druckausgleich durch den Durchstechflaschenverschluss, damit der interne Druck entweicht.

4.    Übertragen Sie die rekonstituierte Lösung in das endgültige Verabreichungssystem (z. B. Mini-Taschen oder Büretten-Typ Set), was ein Gesamtvolumen von mindestens 50 ml ergeben sollte, und wenden Sie diese mittels intravenöser Infusion über 15 bis 30 Minuten an.

Vermerk: Um die Sterilität zu erhalten, ist es wichtig dass die Druckausgleichsnadel nicht durch den

Durchstechflaschenverschluss gesteckt wird, bevor das Arzneimittel gelöst ist.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmaceutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mo 8, 8A e 8B - Fervenga

2705-906 Terrugem

Portugal

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH Lochhamer Schlag 17 82166 Gräfelfing

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ceftazidim Hikma 500 mg: 89953.00.00 Ceftazidim Hikma 1 g: 89954.00.00 Ceftazidim Hikma 2 g: 89955.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

19.02.2015

10.    STAND DER INFORMATION

Februar 2015