Document: 29.06.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 29.06.2016   Fachinformation (deutsch)
• 23.12.2015   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ceftazidim Hospira 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 1,165 g Ceftazidim 5 H₂O entprechend 1 g Ceftazidim.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Durchstechflasche enthält 2,2 mmol (oder 51 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Weißes bis cremefarbenes, kristallines Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ceftazidim Hospira wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern, einschließlich Neugeborenen (von Geburt an) zur Behandlung der unten aufgelisteten Infektionen:

•    Nosokominale Pneumonie

•    Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose

•    Bakterielle Meningitis

•    Chronisch eitrige Otitis media

•    Maligne Otitis externa

•    Komplizierte Harnwegsinfekte

•    Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

•    Komplizierte intraabdominale Infektionen

•    Knochen- und Gelenksinfektionen

•    Peritonitis assoziert mit Dialyse bei CAPD-Patienten

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen.

Ceftazidim Hospira kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, aufgrund einer vermuteten bakteriellen Infektion, eingesetzt werden.

Ceftazidim Hospira kann zur peri-operative Prophylaxe für Harnwegsinfekte bei Patienten, die sich einer trans-urethralen Prostataresektion (TURP) unterziehen, verwendet werden.

Bei der Wahl von Ceftazidim sollte sein antibakterielles Spektrum berücksichtigt werden. Dieses ist hauptsächlich auf aerobe Gram-negative Bakterien limitiert (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Ceftazidim sollte gemeinsam mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen angewendet werden, wenn die mögliche Bandbreite der verursachenden Bakterien nicht vom Wirkungsspektrum von Ceftazidim abgedeckt wird.

Offizielle Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Tabelle 1: Erwachsene und Kinder > 40 kg

Intermittierende Verabreichung
Infektion	Zu verabreichende Dosierung
Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose	100 bis 150 mg/kg/Tag alle 8 Stunden, maximal 9 g täglich
Febrile Neutropenie	2 g alle 8 Stunden
Nosokomiale Pneumonie
Bakterielle Meningitis
Bakteriämie*
Knochen- und Gelenksinfektionen	1 g - 2 g alle 8 Stunden
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
Komplizierte intraabdominale Infektionen
Peritonitis assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD
Komplizierte Harnwegsinfektionen	1 g - 2 g alle 8 oder 12 Stunden
Peri-operative Prophylaxe bei trans-urethralen Prostataresektionen (TURP)	1 g zu Beginn der Anästhesie und eine zweite Dosis bei Entfernung des Katheters
Chronisch eitrige Otitis media	1 g - 2 g alle 8 Stunden
Maligne Otitis externa
Kontinuierliche Infusion
Infektion	Zu verabreichende Dosierung
Febrile Neutropenie	Anfangsdosis von 2 g, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 4 g bis 6 g innerhalb 24 Stunden1
Nosokomiale Pneumonie
Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
Bakterielle Meningitis
Bakteriämie*
Knochen- und Gelenksinfektionen
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
Komplizierte intraabdominale Infektionen
Peritonitis assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD
1 Erwachsene mit normaler Nierenfunktion haben 9 g/Tag ohne Nebenwirkungen vertragen. Im Zusammenhang mit einer in Abschnitt 4.1 angeführten Infektion oder bei Verdacht auf einen solchen Zusammenhang.

Säuglinge und Kleinkinder > 2 Monate und Kinder < 40 kg	Infektion	Normale Dosierung
Intermittierende Verabreichung
	Komplizierte Harnwegsinfektionen	100 - 150 mg/kg/Tag, verteilt auf 3 Dosen täglich, Maximum 6 g/Tag
	Chronisch eitrige Otitis media
	Maligne Otitis externa
	Neutropenische Kinder	150 mg/kg/Tag, verteilt auf 3 Dosen täglich Maximum 6 g/Tag
	Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
	Bakterielle Meningitis
	Bakteriämie*
	Knochen- und Gelenksinfektionen	100 - 150 mg/kg/Tag, verteilt auf 3 Dosen täglich, Maximum 6 g/Tag
	Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
	Komplizierte intraabdominale Infektionen
	Peritonitis assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD
Kontinuierliche Infusion
	Febrile Neutropenie	Anfangsdosis von 60 mg - 100 mg/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 100 mg - 200 mg/kg/Tag. Maximum 6 g/Tag
	Nosokomiale Pneumonie
	Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
	Bakterielle Meningitis
	Bakteriämie*
	Knochen- und Gelenksinfektionen
	Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
	Komplizierte intraabdominale Infektionen
	Peritonitis assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD
Neugeborene und Kinder < 2 Monate	Infektion	Reguläre Dosis
Intermittierende Verabreichung
	Bei den meisten Infektionen	25 mg - 60 mg/kg/Tag, aufgeteilt in zwei Dosen1
1 Bei Neugeborenen unc drei- bis viermal so ho Im Zusammenhang mi solchen Zusammenhan	Kindern < 2 Monaten kann die Serumhalbwertszeit von Ceftazidim ch sein wie bei Erwachsenen. t einer in Abschnitt 4.1 angeführten Infektion oder bei Verdacht auf einen Ej_

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftazidim, verabreicht als kontinuierliche Infusion bei Neugeborenen und Kindern < 2 Monate ist nicht erwiesen.

Ältere Patienten

Hinsichtlich der altersbedingten verminderten Clearance von Ceftazidim bei älteren Patienten sollte die tägliche Dosis bei Patienten über 80 Jahre normalerweise nicht über 3 g hinausgehen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die verfügbaren Daten zeigen, dass bei schwach oder moderat eingeschränkter Leberfunktionsstörung keine Notwenigkeit der Dosisanpassung besteht. Es gibt keine verfügbaren Studiendaten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe auch Abschnitt 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ceftazidim wird über die Niere unverändert ausgeschieden. Daher sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosierung angepasst werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eine Initialdosis von 1 g sollte verabreicht werden. Die Erhaltungsdosen sollen von der Kreatinin-Clearance abhängig gemacht werden:

Tabelle 3: Empfohlene Ceftazidim-Erhaltungsdosen bei eingeschränkter Nierenfunktion -intermittierende Infusion

Erwachsene und Kinder > 40 kg

Kreatinin- Clearance ml/min	Ungefährer SerumKreatinin-Wert qmol/l (mg/dl)	Empfohlene Ceftazidim-Einzeldosis (g)	Dosierungsfrequenz (Stunden)
50 - 31	150 - 200 (1,7 - 2,3)	1	12
30 - 16	200 - 350 (2,3 - 4,0)	1	24
15 - 6	350 - 500 (4,0 - 5,6)	0,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	0,5	48

Bei Patienten mit schweren Infektionen sollte entweder die Dosis um 50 % oder die Dosierungsfrequenz erhöht werden. Bei Kindern sollte die Kreatinin-Clearance der Körperoberfläche oder fettfreien Körpermasse (LBM) angepasst werden.

Kreatinin- Clearance ml/min**	Ungefährer SerumKreatinin-Wert* qmol/l (mg/dl)	Empfohlene individuelle Dosis mg/kg Körpergewicht	Dosierungsfrequenz (Stunden)
50 - 31	150 - 200 (1,7 - 2,3)	25	12
30 - 16	200 - 350 (2,3 - 4,0)	25	24
15 - 6	350 - 500 (4,0 - 5,6)	12,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	12,5	48
* Die Serum-Kreatinin-Werte sind Richtwerte, welche möglicherweise nicht genau das gleiche Ausmaß von Einschränkungen für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion anzeigen. ** Geschätzt aufgrund von Körperoberfläche, oder gemessen

Eine engmaschige klinische Überwachung bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten. Tabelle 4: Empfohlene Ceftazidim-Erhaltungsdosis bei kontinuierlicher Infusion

Erwachsene und Kinder > 40 kg

Kreatinin- Clearance ml/min	Ungefährer Serum-Kreatinin-Wert qmol/l (mg/dl)	Dosierungsfrequenz (Stunden)
50 - 31	150 - 200	Startdosis von 2 g, gefolgt von 1 g
	(1,7 - 2,3)	bis 3 g/24 Stunden
30 - 16	200 - 350	Startdosis von 2 g, gefolgt von
	(2,3 - 4,0)	1 g/24 Stunden
< 15	> 350 (> 4,0)	Nicht untersucht

Bei der Dosiswahl ist Vorsicht geboten. Eine engmaschige klinische Überwachung bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Kinder < 40 kg

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftazidim als kontinuierliche Infusion bei Kindern < 40 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht nachgewiesen. Eine engmaschige klinische Überwachung bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Bei Anwendung einer Dauerinfusion bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion soll die Kreatinin-Clearance der Körperoberfläche oder der Magermasse (LBM) angepasst werden.

Hämodialyse

Die Serumhalbwertszeit während der Hämodialyse variiert von 3 bis 5 Stunden.

Nach jeder Hämodialyse sollte die Erhaltungsdosis von Ceftazidim, wie in der untenstehenden Tabelle, erneut gegeben werden.

Peritonealdialyse

Ceftazidim kann während der Peritonealdialyse und während der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) verwendet werden.

Zusätzlich zur intravenösen Verabreichung kann Ceftazidim auch in die Dialyseflüssigkeit eingebracht werden (normalerweise 125 mg bis 250 mg auf 2 Liter Dialyseflüssigkeit).

Bei Patienten mit Nierenversagen mit kontinuierlicher arterio-venöser Hämodialyse oder Hochfluss-Hämofiltration auf Intensivstationen: 1 g täglich, entweder als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen. Bei Niedrigfluss-Hämofiltration folgen Sie den Dosisempfehlungen für Patienten bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Patienten mit veno-venöser Hämofiltration und veno-venöser Hämodialyse folgen Sie der Dosisempfehlung der untenstehenden Tabelle.

Tabelle 5: Dosierungsrichtlinie für kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration

Verbleibende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erhaltungsdosis (mg) bei einer Ultrafiltrationsrate (ml/min) von1:
	5	16,7	33,3	50
0	250	250	500	500
5	250	250	500	500
10	250	500	500	750
15	250	500	500	750
20	500	500	500	750

¹ Erhaltungsdosis ist alle 12 Stunden zu verabreichen.

Tabelle 6: Dosierungsrichtlinie für kontinuierliche veno-venöse Hämodialyse

Verbleibende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min)	Erhaltungsdosis (mg) bei einem Dialysat-Durchfluss von1:
	1,0 l/h			2,0 l/h
	Ultrafiltrationsrate (l/h)			Ultrafiltrationsrate (l/h)
	0,5	1,0	2,0	0,5	1,0	2,0
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000

¹ Erhaltungsdosis ist alle 12 Stunden zu verabreichen.

Art der Anwendung

Ceftazidim Hospira wird als intravenöse Injektion oder Infusion oder als tiefe intramuskuläre Injektion appliziert. Empfohlene Körperstellen für die intramuskuläre Injektion sind der obere äußere Quadrant des Gluteus maximus oder der laterale Teil des Oberschenkels. Ceftazidim-Lösungen können direkt in die Vene oder in den Schlauch des Infusionsbestecks eingebracht werden, wenn der Patient parenterale Flüssigkeiten erhält.

Der empfohlene Standardapplikationsweg ist die intermittiernede intravenöse Injektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion. Eine intramuskuläre Applikation sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn die intravenöse Verabreichung nicht möglich ist oder für den Patienten weniger geeignet ist.

Die Dosis hängt ab von Schwere, Empfindlichkeit, Ort und Art der Infektion, vom Alter und der Nierenfunktion des Patienten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ceftazidim, ein anderes Cephalosporin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme) in der Anamnese

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Im Fall einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Ceftazidim sofort abgebrochen werden und angemessene Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Vor Beginn der Behandlung sollte sichergestellt werden, ob der Patient in seiner Vorgeschichte bereits schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Ceftazidim oder anderen Cephalosporinen oder anderen Typen von Beta-Lactam-Antibiotika hatte. Vorsicht ist geboten, wenn Ceftazidim Patienten mit leichten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte verabreicht wird.

Ceftazidim hat ein eingeschränktes antibakterielles Wirkspektrum. Es ist zur alleinigen Behandlung bestimmter Infektionen nicht geeeignet, außer der Erreger ist bereits dokumentiert und als empfindlich bekannt, oder es besteht ein sehr großer Verdacht, dass die wahrscheinlichsten Erreger für die Behandlung mit Ceftazidim geeignet sind. Dies trifft insbesondere bei Erwägungnen zur Behandlung von Patienten mit Bakterämie und zur Behandlung der bakteriellen Meningitis,

Haut- und Weichteilinfektionen sowie Knochen- und Gelenkentzündungen zu. Desweiteren ist Ceftazidim empfindlich auf Hydrolyse durch einige der erweiterten Spektren von Beta-Laktamasen (ESBLs). Deshalb sollte die Information über die Prävalenz von ESBL-produzierenden Organismen berücksichtigt werden, wenn Ceftazidim zur Behandlung ausgewählt wird.

Antibiotika-assozierte Colitis und pseudomembranöse Colitits wurden bei nahezu allen Antibiotika, einschließlich Ceftazidim, berichtet. Diese können in ihrer Ausprägung von mild bis lebensbedrohlich schwanken. Deshalb ist es wichtig, bei Patienten mit Diarrhoe während oder im Anschluss an die Behandlung mit Ceftazidim, diese Diagnose mit in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8). Der Abbruch der Behandlung mit Ceftazidim und eine spezifische Behandlung gegen Clostridium difficile sollten erwogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollen nicht gegeben werden.

Gleichzeitige Behandlung mit hohen Dosen Cephalosporin und nephrotoxischen Arzneimitteln, wie Aminoglykoside oder wirksame Diuretika (z.B. Furosemid), kann die Nierenfunktion negativ beeinflussen.

Ceftazidim wird über die Niere ausgeschieden, deshalb sollte die Dosis entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion reduziert werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten zur Sicherheit unr Wirksamkeit engmaschig überwacht werden. Neurologische Folgeerkrankunngen wurden gelegentlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet, bei denen keine Dosisreduktion stattfand (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Längere Anwendung kann zu vermehrtem Wachstum von unempfindlichen Organismen (z.B. Enterokokken, Pilze) führen, diese kann den Therapieabbruch oder das Ergreifen anderer geeigneter Maßnahmen erforderlich machen. Wiederholte Überprüfung des Zustandes des Patienten ist notwendig.

Ceftazidim beeinflusst Enzym-basierte Glykosurie-Tests nicht, aber eine leichte Beeinflussung (falsch-positiv) der Kupfer-Reduktionsmethode (Benedict, Fehling, Clinitest) kann vorkommen.

Ceftazidim beeinflusst den alkalischen Pikrat-Test für Kreatinin nicht.

Bei etwa 5 % der Patienten fällt durch die Behandlung mit Ceftazidim der Coombs-Test positiv aus, dies kann die Blut-Kreuzprobe beeinträchtigen.

Wichtige Information zu einem der sonstigen Bestandteile von Ceftazidim Hospira:

1 Durchstechflasche enthält 2,2 mmol (51 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur mit Probenecid und Furosemid durchgeführt.

Gleichzeitige Anwendung hoher Dosen Ceftazidim mit nephrotoxischen Arzneimitteln können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Chloramphenicol wirkt in vitro als Antagonist von Ceftazidim und anderen Cephalosporinen. Die klinische Bedeutung ist unbekannt, aber bei gleichzeitiger Anwendung von Ceftazidim und Chloramphenicol sollte dieser mögliche Antagonismus bedacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur begrenzte Daten zum Gebrauch von Ceftazidim bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Effekte auf Schwangerschaft, Embryo-/Fötusentwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Ceftazidim Hospira sollte schwangeren Frauen nur verordnet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Ceftazidim wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Beim Gebrauch von therapeutischen Dosen von Ceftazidim sind beim gestillten Kind keine Auswirkungen zu erwarten. Ceftazidim kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Überprüfung der Fähigkeit Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen durchgeführt. Allerdings können Nebenwirkungen (z.B. Schwindel) auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeiflussen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen nach intravenöser Verabreichung sind Eosinophilie, Thrombozytose, Phlebitis oder Thrombophlebitis; nach intramuskulärer Injektion treten am häufigsten Diarrhoe, vorübergehender Anstieg der Leberenzyme, makulopapulöser oder urtikarieller Ausschlag, Schmerzen und/oder Entzündung und positiver Coombs-Test auf.

Es wurden Daten aus gesponserten und nicht-gesponserten klinischen Studien verwendet, um die Häufigkeit von häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen zu bestimmen. Die Häufigkeiten aller anderen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich aus Post-Marketing-Daten erhoben und sind daher eher als eine Melderate denn eine tatsächliche Häufigkeit zu verstehen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere der Nebenwirkungen dargestellt. Die folgende Einteilung wurde zur Klassifizierung der Häufigkeiten verwendet:

(> 1/10)

(> 1/100, < 1/10)

(> 1/1.000, < 1/100)

(> 1/10.000, < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Candidiasis (einschließlich Vaginitis und oraler Candidose)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Eosinophilie Thrombozytose	Neutropenie Leukopenie Thrombo zytopenie		Agranulozytose Hämolytische Anämie Lymphozytose
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaxie (einschließlich Bronchospasmus und/oder Hypotonie) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen Schwindel		Neurologische Folgeerkrankungen1 Parästhesie

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen	Phlebitis oder Thrombophlebitis bei intravenöser Anwendung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhoe	Antibiotikaassoziierte Diarrhoe und Colitis1 2 (siehe Abschnitt 4.4) Abdominale Schmerzen Übelkeit Erbrechen		Geschmacks störungen
Leber- und Gallenerkrankungen	Transiente Erhöhung eines oder mehrerer Leberenzyme3			Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Makulopapulöser oder urtikarieller Ausschlag	Pruritus		Toxisch epidermale Nekrolyse Stevens-JohnsonSyndrom Erythema multiforme Angioödem Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)5
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Vorübergehender Anstieg des Blutharnstoffs, BlutharnstoffStickstoffs und/oder Serumkreatinin	Inter stitielle Nephritis Akutes Nierenver sagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen und/oder Entzündung nach intramuskulärer Injektion	Fieber
Untersuchungen	Positiver Coombs-Test4

⁴    Ein positiver Coombs-Test kann bei 5 % der Patienten auftreten und kann die Blut-Kreuzprobe beeinflussen.

⁵    Es liegen seltene Berichte vor, in denen DRESS im Zusammenhang mit Ceftazidim berichtet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Überdosierung kann zu neurologischen Folgen wie Enzephalopathie, Krämpfen und Koma führen.

Symptome einer Überdosis können in Fällen auftreten, wenn die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht angemessen reduziert wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der Ceftazidim-Serumspiegel kann durch Hämodialyse und Peritonealdialyse reduziert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Cephalosporine der 3. Generation ATC-Code: J01DD02

Wirkmechanismus

Ceftazidim inhibiert die Synthese der Bakterienzellwand durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP). Dadurch wird die Biosynthese der Zellwand (Peptidoglykan) unterbrochen, was zur bakteriellen Zelllyse und zum Zelltod führt.

Pharmkokinetische/Pharmakodynamische Beziehung (PK/PD)

Für Cephalosporine wurde gezeigt, dass der wichtigeste pharmkokinetisch-pharmakodynamische Index im Zusammenhang mit der in vivo Wirksamkeit der prozentuale Zeitanteil innerhalb eines Dosierungsintervalls ist, in der die Konzentration an ungebundenem Ceftazidim über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) für einzelne Zielarten liegt (z.B. % T > MIC).

Resistenzmechanismen

Bakterielle Resistenz gegenüber Ceftazidim kann auf einen oder mehrere der folgenden Mechanismen zurückzuführen sein:

•    Hydrolyse durch Beta-Laktamasen. Ceftazidim kann durch ein erweitertes Spektrum an Beta-Laktamasen (ESBLs) hydrolysiert werden, einschließlich der SHV Familie der ESBL und AmpC-Enzymen, die bei einigen aeroben Gram-negativen Bakterienarten konstitutiv vorhanden (dereprimiert) sind oder induziert werden können.

•    Reduzierte Affinität von Penicillin-bindenden Proteinen zu Ceftazidim

•    Undurchdringlichkeit der äußeren Membran, wodurch in Gram-negativen Organismen die Erreichbarkeit der Penicillin-Bindeproteine eingeschränkt wird.

•    Bakterielle Effluxpumpen

Grenzwerte

Grenzwerte der Minimalen Hemmkonzentration (MIC) wurden vom European Committee on Susceptibility Testing (EUCAST) wie folgt festgelegt:

Erreger	Grenzwert (mg/l)
	S	I	R
Enterobactericeae	< 1	2 - 4	> 4
Pseudomonas aeruginosa	< 81	-	> 8
Nicht-speziesspezifische Grenzwerte2	< 4	8	> 8

S = sensibel, I = intermediär, R = resistent

¹    Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich)

²    Nicht-speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/PD-Daten erhoben und sind unabhängig von der MIC-Verteilung spezieller Spezies. Diese sind nur für den Gebrauch bei Spezies, die nicht in der Tabelle oder in Fußnoten genannt sind.

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen einzelner Arten kann geographisch und zeitlich variieren. Lokale Informationen zu Resistenzen sind erwünscht, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten gesucht werden, wenn die lokale Verbreitung der Resistenzen den Nutzen von Ceftazidim bei zumindest einigen Infektionsarten in Frage stellt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Anwendung von 500 mg und 1 g Ceftazidim werden rasch SpitzenPlasmaspiegel von 18 mg/l bzw. 37 mg/l erreicht. Fünf Minuten nach intravenöser Bolus-Injektion von 500 mg, 1 g oder 2 g sind die Plasmaspiegel bei 46 mg/l, 87 mg/l bzw. 170 mg/l. Die Kinetik von Ceftazidim ist innerhalb des Einzeldosisbereiches von 500 mg bis 2 g nach intravenöser oder intramuskulärer Applikation linear.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Ceftazidim ist gering und liegt bei 10 %. Höhere Konzentration als die MIC für die gängigen Pathogene kann in Geweben wie Knochen, Herz, Galle, Sputum, Kammerwasser, Synovia, Pleura- und Peritonealflüssigkeit erreicht werden. Ceftazidim passiert schnell die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Penetration durch die intakte Blut-Hirn-Schranke ist schwach, woraus bei Fehlen einer Entzündung ein niedriger Ceftazidim-Spiegel in der Cerebrospinalflüssigkeit resultiert. Jedoch können bei entzündeten Hirnhäuten Konzentrationen von 4 bis 20 mg/l und mehr in der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht werden.

Biotransformation

Ceftazidim wird nicht metabolisiert.

Elimination

Nach parenteraler Anwendung sinken die Plasmaspiegel mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Ceftazidim wird über glomeruläre Filtration unverändert mit dem Urin ausgeschieden; etwa 80 bis 90 % der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin aufgefunden. Weniger als 1 % wird über die Galle ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Elimination von Ceftazidim ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert, so dass die Dosis reduziert werden sollte (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Schwache bis moderate Leberfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei einzelnen Personen, die 2 g intravenös alle 8 Stunden für 5 Tage erhalten haben, vorausgesetzt die Nierenfunktion war nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die verringerte Clearence, die bei älteren Patienten beobachtet wurde, ist in erster Linie auf die altersbedingte Abnahme der renalen Clearance von Ceftazidim zurückzuführen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit schwankt zwischen 3,5 und 4 Stunden nach einer Einzeldosis oder einer 7-tägigen Wiederholungsdosis von 2 g als i.v. Bolusinjektion bei Patienten von 80 Jahren und älter.

Pädiatrische Patienten

Die Halbwertszeit von Ceftazidim bei Frühgeborenen und Neugeborenen ist verlängert und schwankt zwischen 4,5 und 7 Stunden nach Dosen von 25 bis 30 mg/kg. Bei Kindern ab einem Alter von 2 Monaten liegt die Halbwertszeit innerhalb des Bereiches wie bei Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Beurteilung der Kanzerogenität wurden mit Ceftazidim nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcarbonat

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ceftazidim ist in Natriumbicarbonat-Injektionslösungen weniger stabil als in anderen zur intravenösen Anwendung vorgesehenen Lösungen. Natriumbicarbonat-Injektionslösung wird als Verdünnungsmittel nicht empfohlen.

Ceftazidim und Aminoglykoside sollten nicht im gleichen Infusionsbesteck oder in der gleichen Spritze gemischt werden.

Von Präzipitationen wurde berichtet nach der Zugabe von Vancomycin in Ceftazidim-Lösungen. Es wird empfohlen, das Infusionsbesteck und intravenöse Schläuche zwischen der Anwendung dieser beiden Wirkstoffe zu spülen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 2 Jahre

Nach Rekonstitution:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei 2 - 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens, der Rekonstitution/des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver in 20 ml Klarglas-Durchstechflaschen (Typ I), verschlossen mit einem Bromobutylgummistopfen und Flip-off Aluminiumkappe

Packungsgrößen: 1, 5, 10 oder 25 Durchstechflaschen pro Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Alle Größen der Ceftazidim Hospira Durchstechflaschen werden mit reduziertem Druck geliefert. Wenn das Produkt gelöst wird, wird Kohlenstoffdioxid freigesetzt und es kommt zu einem Druckanstieg. Kleine Blasen Kohlenstoffdioxid in der rekonstituierten Lösung können ignoriert werden.

Anleitung für die Herstellung

Siehe Tabelle für zuzufügende Volumina und entsprechende Konzentrationen der Lösung, was bei Bedarf an Teildosen hilfreich sein kann.

Größe der Ampulle		Zuzufügende Menge Verdünnungsmittel (ml)	Ungefähre Konzentration (mg/ml)
1 g Pulver zur	Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
1 g	Intramuskulär	3 ml	260
	Intravenöse Bolusgabe	10 ml	90
	Intravenöse Infusion	50 ml*	20

*Hinweis: Die Zugabe sollte in 2 Schritten erfolgen.

Ceftazidim Hospira kann für die intramuskuläre Anwendung mit 0,5 %- oder 1 %-iger Lidocainhydrochlorid-Lösung hergestellt werden.

Die Lösung variiert in der Farbe von hellgelb bis bernsteinfarben, abhängig von der Konzentration, dem Verdünnungsmittel und den Lagerbedingungen. Bei Beachtung der angegebenen Empfehlungen haben diese Farbunterschiede keinen Einfluss auf die Wirksamkeit.

Ceftazidim Hospira ist in Konzentrationen von 1 mg/ml bis 40 mg/ml kompatibel mit:

•    Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung

•    M/6 Natriumlactat-Injektionslösung

•    Natriumlactat-Injektionslösung (Hartmann-Lösung)

•    5 % Glucose-Injektionslösung

•    0,225 % Natriumchlorid- und 5 % Glucose-Injektionslösung

•    0,45 % Natriumchlorid- und 5 % Glucose-Injektionslösung

•    0,9 % Natriumchlorid- und 5 % Glucose-Injektionslösung

•    0,18 % Natriumchlorid- und 4 % Glucose-Inj ektionslösung

•    10 % Glucose-Injektionslösung

•    Dextran 40 Injektionslösung 10 % in 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung

•    Dextran 40 Injektionslösung 10 % in 5 % Glucose-Injektion

•    Dextran 70 Injektionslösung 6 % in 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung

•    Dextran 70 Injektionslösung 6 % in 5 % Glucose-Injektionslösung

Ceftazidim Hospira ist in Konzentrationen zwischen 0,05 mg/ml und 0,25 mg/ml mit intraperitonealen Dialyseflüssigkeiten (Laktat) kompatibel.

Herstellung einer Lösung für die Bolus-Injektion:

1.    Stecken Sie die Spritzennadel durch den Verschluss der Durchstechflasche und injizieren Sie die empfohlene Menge des Lösungsmittels. Das Vakuum kann den Eintritt des Lösungsmittels unterstützen. Entfernen Sie die Spritzennadel.

2.    Zum Auflösen schütteln: Kohlendioxid wird freigesetzt und man erhält eine klare Lösung nach etwas ein bis zwei Minuten.

3.    Drehen Sie die Durchstechflasche um. Stecken Sie die Nadel mit komplett gedrückten Spritzenkolben durch den Verschluss der Durchstechflasche und ziehen Sie das komplette Volumen der Lösung in die Spritze auf (der Druck in der Durchstechflasche kann beim Aufziehen helfen). Stellen Sie sicher, dass die Nadel in der Lösung verbleibt und nicht in den Kopfraum eintritt. Die entnommene Lösung kann kleine Blasen mit Kohlendioxid enthalten; diese können vernachlässigt werden.

Diese Lösungen können direkt in die Vene gegeben werden oder in den Schlauch des Infusionsbestecks, wenn der Patient parenterale Flüssigkeit erhält. Ceftazidim Hospira ist mit den meisten, üblicherweise verwendeten intravenösen Flüssigkeiten kompatibel.

Herstellung einer Lösung für die intravenöse Infusion von einer Ceftazidim-Injektionslösung in Standard-Ampullen Darreichung (Mini-Taschen oder Büretten-Typ Set):

Herstellung unter Verwendung von insgesamt 50 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels, hinzugefügt in ZWEI Schritten, wie nachstehend beschrieben.

1. Stecken Sie die Spritzennadel durch den Verschluss der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml des Verdünnungsmittels.

2.    Entfernen Sie die Nadel und schütteln Sie die Durchstechflasche bis die Lösung klar ist.

3.    Stechen Sie keine Nadel zum Druckausgleich hinein solange das Pulver nicht vollständig gelöst ist. Stechen Sie eine Nadel zum Druckausgleich durch den Verschluss der Durchstechflasche, um den internen Druck auszugleichen.

4.    Übertragen Sie die rekonstituierte Lösung in das endgültige Verabreichungssystem (z.B. MiniTaschen oder Büretten-Typ-Set), vervollständigen Sie das Gesamtvolumen auf mindestens 50 ml. Die Lösung wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 15 bis 30 Minuten verabreicht.

Hinweis: Um Produktsterilität beizubehalten, ist es wichtig, dass die Druckausgleichsnadel nicht durch den Verschluss der Durchstechflasche gesteckt wird, solange das Pulver nicht gelöst ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PFIZER PHARMA PFE GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 0800 8535555

Fax: 0800 8545555

8. ZULASSUNGSNUMMER

91050.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.12.2015

10. STAND DER INFORMATION

06.2016

17

1

   Es gab Berichte von neurologischen Folgeerkrankungen über Tremor, Myoklonie, Krämpfen, Enzephalopathie und Koma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei denen die Dosis von Ceftazidim nicht angemessen reduziert wurde.

2

   Diarrhoe und Colitis können in Verbindung mit dem Bakterium Clostridium difficile stehen und sich als pseudomembranöse Colitis darstellen.

3

   ALT (SGPT), AST (SOGT), LHD, GGT, alkalinische Phosphatase

4

10