Document: 02.10.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 02.10.2012   Fachinformation (deutsch)
• 26.06.2012   Fachinformation (deutsch)

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Ceftazidim-Pharmore 0,5 g – Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Wirkstoff:

Ceftazidim (als Ceftazidim 5 H₂O)

1 Durchstechflasche Ceftazidim-Pharmore 0,5 g enthält 582,4 mg Ceftazidim 5 H₂O, entsprechend 500 mg Ceftazidim.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflaschen mit weißem bis cremefarbenem Pulver.

Infektionen, wenn diese durch Ceftazidim-empfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1) verursacht wurden und Penicillin oder Penicillinderivate mit einem engeren Spektrum nicht angewendet werden können.

Infektionen

– der Atemwege einschließlich Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen;

– der Nieren und ableitenden Harnwege;

– der Haut und des Weichteilgewebes;

– der Geschlechtsorgane einschließlich Gonorrhoe;

– des Bauchraumes, z. B. Bauchfellentzündung (Peritonitis);

– der Knochen und der Gelenke;

– als Folge von Hämo- oder Peritonealdialyse.

Sepsis, Hirnhautentzündung (Meningitis), zur Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Abwehrlage.

Die allgemein anerkannten Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung zu berücksichtigen.

Die Dosis hängt von der Schwere, Empfindlichkeit und Art der Infektion sowie dem Alter, dem Gewicht und der Nierenfunktion des Patienten ab.

Dosierung bei normaler Nierenfunktion

¹ Bei akut erkrankten älteren Patienten ist die Clearance von Ceftazidim üblicherweise reduziert.

Neugeborene, Säuglinge Kleinkinder und Kinder bis 12 Jahre:

Unter Berücksichtigung des Verdrängungsvolumens des Pulvers enthält 1 ml der vorschriftsmäßig rekonstituierten Lösung (500 mg Ceftazidim + 5 ml Wasser für Injektionszwecke) 94 mg Ceftazidim (d.h. 94 mg Ceftazidim/ ml rekonstituierter Lösung).

¹ Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Ceftazidim kann beim 3- bis 4-fachen der von Erwachsenen liegen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Da Ceftazidim ausschließlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird (s.a. Abschnitt 5.2), richtet sich die Ceftazidim-Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion nach der individuellen Kreatinin-Clearance.

Bei einer Einschränkung der Nierenfunktion ab einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min muss die Ceftazidim-Dosis entsprechend den folgenden Tabellen reduziert werden. Vor einer erneuten Injektion sollten Talspiegel von 40 mg/ml nicht überschritten werden.

- Erwachsene:

Eine Initialdosis von 1 g Ceftazidim* kann verabreicht werden.

Kreatinin-Clearance [ml/min]	Einzeldosis Ceftazidim (g)	Dosierungs-Intervall (Std.)
50 – 31	1*	12
30 – 16	1*	24
15 – 6	0,5	24
< 5	0,5	48

* Hierfür steht eine entsprechend geeignete Wirkstoffstärke des Arzneimittels zur Verfügung.

- Säuglinge ab 2 Monaten und Kinder:

Bei der Ermittlung der Kreatininclearance sollte die Körperoberfläche berücksichtigt werden.

Initial kann eine Dosis in Höhe der Normaldosis verabreicht werden.

Kreatinin-Clearance [ml/min]	Einzeldosis Ceftazidim (mg/kg)	Dosierungs-Intervall (Std.)
50 – 31	25	12
30 – 16	25	24
15 – 6	12,5	24
< 5	12,5	48

Dosierung bei Hämodialyse

Bei Patienten mit Nierenversagen unter kontinuierlicher arterio-venöser Hämodialyse oder mit High-Flux-Hämofiltration in der Intensiv-Therapie wird eine Tagesdosis von 1 g, aufgeteilt in mehrere Einzeldosen empfohlen. Für Low-Flux-Hämofiltration wird die Dosierung wie bei eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen.

Im Anschluss an jedes Hämodialyse-Intervall sollte die geeignete Erhaltungsdosis von Ceftazidim-Pharmore 0,5 g erneut verabreicht werden.

Bei Patienten unter venöser Hämofiltration und venöser Hämodialyse, sollte den Dosierungsempfehlungen in den unten stehenden Tabellen gefolgt werden:

Dosierungsrichtlinien für Ceftazidim-Pharmore 0,5 g bei kontinuierlicher venöser Hämofiltration

Verbliebene Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erhaltungsdosis (mg/12 Std.) für eine Ultrafiltrationsrate (ml/min) von
	5 (ml/min)	16,7 (ml/min)	33,3 (ml/min)	50 (ml/min)
0	250	250	500	500
5	250	250	500	500
10	250	500	500	750
15	250	500	500	750
20	500	500	500	750

Dosierungsrichtlinien für Ceftazidim-Pharmore 0,5 g bei kontinuierlicher venöser Hämodialyse

Verbliebene Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erhaltungsdosis (mg/12 Std.) für eine Dialysatzuflussrate von
	1,0 Liter/Stunde			2,0 Liter/Stunde
	Ultrafiltrationsrate (Liter/Stunde)			Ultrafiltrationsrate (Liter/Stunde)
	0,5 (l/h)	1,0 (l/h)	2,0 (l/h)	0,5 (l/h)	1,0 (l/h)	2,0 (l/h)
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, soweit die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist

Art der Anwendung

Ceftazidim-Pharmore 0,5 g wird intramuskulär oder intravenös als Injektion angewendet.

Die intramuskuläre Anwendung ist besonderen klinischen Situationen im Einzelfall vorbehalten und sollte einer gesonderten Nutzen-Risiko-Abschätzung unterzogen werden.

Für Hinweise zur Herstellung der Lösungen und zu Inkompatibilitäten siehe Abschnitte 6.6 und 6.2.

Kombinationstherapie:

Sofern dieses angezeigt ist (z. B. bei Agranulozytose), kann Ceftazidim-Pharmore 0,5 g mit Aminoglykosid-Antibiotika oder anderen β-Lactam-Antibiotika kombiniert werden. Ceftazidim-Pharmore 0,5 g darf dabei jedoch nicht mit Aminoglykosiden im Infusionsbesteck oder in der Spritze gemischt werden. Bei Kombination mit Aminoglykosiden sollte die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Wechselwirkungen). Bei Verdacht auf Infektionen mit Bacteroides fragilis kann Ceftazidim-Pharmore 0,5 g auch mit Antibiotika, die gegen Anaerobier wirksam sind, kombiniert werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen der Erreger und dem klinischen und bakteriologischen Erscheinungsbild abhängig. Nach Entfieberung oder Abklingen der klinischen Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Ceftazidim-Pharmore 0,5 g darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine und Natriumcarbonat. Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort-Typ und/oder schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Penicillin oder ein anderes Betalaktam in der Vorgeschichte.

Vor Therapiebeginn mit Ceftazidim-Pharmore 0,5 g muss sorgfältig geklärt werden, ob der Patient zuvor Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine, Penicilline oder andere Betalaktam-Arzneimittel entwickelt hat. Bei Überempfindlichkeitsreaktion gegen ein Cephalosporin in der Vorgeschichte ist Ceftazidim kontraindiziert. Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Sofort-Typ und/oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf ein Penicillin oder andere Betalaktam-Arzneimittel in der Vorgeschichte, ist Ceftazidim ebenfalls kontraindiziert. Bei Patienten, die auf Penicilline oder andere Betalaktam-Arzneimittel eine andere Art von allergischer Reaktion gezeigt haben, ist besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ceftazidim-Pharmore 0,5 g geboten.

Wie bei anderen Breitspektrum-Cephalosporinen und -Penicillinen, können einige zunächst empfindliche Stämme von Enterobacterspp. und Serratiaspp. während der Ceftazidimbehandlung resistent werden. Wenn es bei der Behandlung solcher Infektionen klinisch erforderlich ist, sollten periodische Empfindlichkeitstest in Erwägung gezogen werden.

Es wird empfohlen, vor Beginn einer Behandlung die Ergebnisse von Bakterienkulturen und Empfindlichkeitstests abzuwarten. Das ist insbesondere dann wichtig, wenn Ceftazidim als Monotherapie eingesetzt werden soll.

Ceftazidim-Pharmore 0,5 g sollte zur Behandlung von Infektionen, die wahrscheinlich durch gemischte Keimflora aus empfindlichen und resistenten Erregern verursacht sind, mit einem zusätzlichen antibakteriell wirksamen Arzneimittel kombiniert werden. Bei Infektionen, die möglicherweise durch aerobe und anaerobe Bakterien verursacht wurden, sollte z.B. eine Kombinationstherapie mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen antibakteriellen Arzneimittel durchgeführt werden.

Wenn schwere und/oder blutige Durchfälle während oder bis zu mehreren Wochen nach der Behandlung auftreten, kann es sich um eine antibiotika-assoziierte Enterocolitis handeln, die lebensbedrohlich sein kann und die Einleitung von geeigneten Therapiemaßnahmen erforderlich macht. Die Anwendung von Antiperistaltika ist in diesem Fall kontraindiziert.

Bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte, insbesondere Colitis, sollte Ceftazidim nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei Auftreten schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder anaphylaktischer Reaktionen ist die Behandlung mit Ceftazidim-Pharmore 0,5 g sofort abzubrechen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Ceftazidim scheint nach derzeitigem Wissen nicht nephrotoxisch zu sein. Trotzdem sollte die Tagesgesamtdosis reduziert werden, wenn Ceftazidim-Pharmore 0,5 g bei Patienten mit akuter oder chronischer Niereninsuffizienz angewendet wird, um mögliche klinische Folgen, wie z.B. Krampfanfälle, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Nephrotoxizität wurde nach gleichzeitiger Verabreichung von Cephalosporinen und Aminoglykosidantibiotika oder stark wirksamen Diuretika, wie z.B. Furosemid berichtet. Aufgrund der möglichen Nephrotoxizität und Ototoxizität der Aminoglykosidantibiotika sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei längerer Therapie oder wenn höhere Dosen des Aminoglykosids verabreicht werden sollten (siehe 4.5).

Wie bei anderen Cephalosporinen auch, kann die Anwendung von Ceftazidim-Pharmore 0,5 g zu vermehrtem Wachstum von nicht empfindlichen Keimen wie z B. Enterokokkenund Candidaspp. führen, so dass es u. U. erforderlich ist, die Behandlung zu unterbrechen bzw. geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Während der Langzeit-Therapie mit Ceftazidim-Pharmore 0,5 g wird die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes sowie der Nieren- und Leberfunktion empfohlen.

Bei der Harnzuckerbestimmung können leichte Störungen der Tests auf Kupfer-Reduktionsbasis (Benedict, Fehling, Clinitest) nach der Gabe von Ceftazidim vorkommen. Ceftazidim hat keinen Einfluss auf enzymatische Harnzuckerbestimmungsmethoden oder das alkalische Pikrat Verfahren (Jaffé.Probe) zur Kreatininbestimmung.

Unter der Behandlung mit Ceftazidim-Pharmore 0,5 g kann bei ca. 5% der Patienten der Coombs-Test falsch positiv ausfallen und die serologische Kreuzprobe beeinflusst werden.

Die Anwendung von Ceftazidim-Pharmore 0,5 g kann zu Erbrechen und Durchfall führen (siehe Abschnitt 4.8). In diesem Fall kann die Wirksamkeit dieses und/oder anderer eingenommener Arzneimittel (wie z.B. oraler Kontrazeptiva) beeinträchtigt werden.

Eine lidocainhaltige Lösung darf nie intravenös oder intraarteriell appliziert werden, da Lidocain bei intravasaler Gabe zu Unruhe, Tachykardie, Reizleitungsstörungen sowie Erbrechen und Krämpfen führen kann. (Zu Risiken von Lidocainhydrochlorid sind die Herstellerinformationen in den entsprechenden informativen Texten zu den jeweils verwendeten Lidocain-Präparaten zu beachten.)

Natiumgehalt:

Eine Durchstechflasche Ceftazidim-Pharmore 0,5 g enthält 1,1 mmol (25,2 mg) Natrium. Der Natrium-Gehalt sollte bei Patienten, die sich Natrium-restriktiv ernähren müssen, berücksichtigt werden.

In vitro verhielten sich Chloramphenicol, Makrolide und Tetracycline antagonistisch gegenüber Ceftazidim und anderen Cephalosporinen. Ob diese Beobachtung von klinischer Relevanz ist, ist nicht bekannt, aber wenn eine begleitende Behandlung von Ceftazidim Pharmore mit Chloramphenicol (oder anderen bakteriostatisch wirkenden Arzneimitteln wie z.B. Tetracyclinen, Makroliden oder Sulfonamiden) geplant ist, sollte die Möglichkeit einer antagonistischen Wirkung berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität. Erfahrungen zur Sicherheit bei der Anwendung während der menschlichen Schwangerschaft liegen aber nicht vor. Ceftazidim-Pharmore 0,5 g sollte deshalb während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es vom Arzt als notwendig angesehen wird.

Stillzeit

Ceftazidim geht in kleinen Mengen in die Muttermilch über und sollte bei stillenden Müttern mit Vorsicht angewendet werden. Beim gestillten Säugling kann es zu einer Diarrhoe und einer Pilzinfektion der Schleimhäute kommen, so dass abgestillt werden muss. Es ist auch möglich, dass der Säugling gegen Ceftazidim allergisch wird.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Möglichkeit des Auftretens von Schwindel und Krampfanfällen sollte aber bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Bei etwa 5% der behandelten Patienten treten Nebenwirkungen auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
			Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Lymphozytose	Eosinophilie, hämolytische Anämie, Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems
			Angioneurotisches Ödem, Anaphylaxie (einschließlich Kreislaufversagen, Brochospasmus, Hypotonie)
Erkrankungen des Nervensystems
	Kopfschmerzen, Schwindel, Bewusstseinsstörungen, Krämpfe	Parästhesie und schlechter Geschmack im Mund
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen	Mundsoor, pseudomembranöse Colitis
Leber- und Gallenerkrankungen
		Erhöhte Serumwerte von Leberenzymen wie z. B. Gamma-Glutamyltransferase, Lactatdehydrogenase, Alkalische Phosphatase, Alanintransaminase, Aspartattransaminase	Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Urtikarieller Hautausschlag, Pruritis, Gesichts- bzw. Hautröte mit Wärmegefühl, makulopapulöser Hautausschlag (Exanthem)		Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
		Verminderung der glomerulären Filtrationsrate und Anstieg von Blutharnstoff und Serumkreatinin		Akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und unzureichender Dosisreduktion von Ceftazidim: neurologische Folgeerscheinungen, einschließlich Tremor, Myoklonie, Krampfanfälle, Enzephalopathie und Koma.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
	Infektionen durch nichtempfindliche Keime (z. B. orale und vaginale Candidiasis)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Phlebitis oder Thrombophlebitis, Schmerzen, Entzündungen an der Injektionsstelle nach der intravenösen Anwendung	Fieber

Intoxikationen durch Cephalosporine sind nicht bekannt. Ceftazidim kann dialysiert werden.

Eine Überdosierung von Ceftazidim kann von Schmerzen, Entzündung und Phlebitis an der Injektionsstelle begleitet sein. Veränderungen von Laborparametern, die nach Überdosierung auftreten können, sind Erhöhung des Serumbilirubins, -kreatinins, -Harnstoffs, Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen wie AST und ALT, ein positiver Coombs-Test, Thrombozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie und eine Verlängerung der Prothrombin-Zeit. (Siehe Abschnitt 4.8)

Eine allgemein symptomatische Behandlung und unterstützende Maßnahmen sollten eingeleitet werden, zusammen mit speziellen Maßnahmen zur Kontrolle eventuell auftretender Krampfanfälle. In Fällen schwerer Überdosierung, insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen, sollte eine kombinierte Therapie aus Hämodialyse und Hämoperfusion erwogen werden, wenn eine mehr konservativ ausgerichtete Behandlung nicht angeschlagen hat.

Zusätzliche Informationen für bestimmte Patientengruppen

Überdosierung oder der Einsatz unangemessen hoher Dosen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann zu neurologischen Folgeerscheinungen wie Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Enzephalopathien, Krampfanfällen und Koma führen.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Ceftazidim ist ein parenterales Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine.

ATC-Code

J01DD02

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Ceftazidim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Ceftazidim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Ceftazidim kann durch bestimmte Beta-laktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Ceftazidim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Ceftazidim verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Ceftazidim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Ceftazidim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ceftazidim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte

Die Testung von Ceftazidim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ceftazidim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2008):

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^# Auf Intensivstationen liegt die Resistenzrate bei 10%.

^%Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

¹Bei Isolaten von besonderen Patientengruppen wie z. B. Patienten mit cystischer Fibrose beträgt die Resistenzrate 10%.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Antibiotika zur systemischen Anwendung. Cephalosporine der dritten Generation.

ATC-Code

J01DD02

Wirkungsweise

Ceftazidim inhibiert die bakterielle Zellwand-Synthese durch Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs). Dadurch wird die Biosynthese der Zellwand (Peptidoglycan) unterbrochen, was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod der Bakterien führt.

Pharmakokinetische / Pharmakodynamische Beziehung

Für Cephalosporine wurde gezeigt, dass der wichtigste pharmakokinetisch-pharmkodynamische Index im Zusammenhang mit der in vivo Wirksamkeit der prozentuale Zeitanteil innerhalb eines Dosierungsintervalls ist, in der die Konzentration an ungebundenem Ceftazidim über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) für einzelne Zielarten liegt (z. B. % T > MIC).

Resistenzmechanismus

Bakterielle Resistenz gegen Ceftazidim kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

• Hydrolyse durch Beta-Lactamasen. Ceftazidim kann wirksam durch ein erweitertes Spektrum an Beta-Lactamasen (ESBLs) hydrolysiert werden, einschließlich der SHV Familie von ESBL und AmpC-Enzymen, die bei einigen aeroben Gram-negativen Bakterienarten konstitutiv vorhanden (dereprimiert) sind oder induziert werden können .

• reduzierte Affinität von Penicillin-Bindeproteinen zu Ceftazidim

• Undurchdringlichkeit der äußeren Membran, wodurch in Gram-negativen Organismen die Erreichbarkeit der Penicillin-Bindeproteine für Ceftazidim eingeschränkt wird.

• bakterielle Efflux-Pumpen

Grenzwerte

Folgende Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) wurden vom European Committee on Antibicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ermittelt:

Organismus		Grenzwerte (mg/l)
	S		I	R
Enterobacteriaceae	≤ 1		2-4	> 4
Pseudomonas aeruginosa	≤ 8 1		-	> 8
Nicht Spezies bezogene Grenzwerte 2	≤ 4		8	> 8

S = sensibel, I = intermediär, R = resistent .

1 Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).

2 Nicht-Spezies bezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von PK/PD Daten bestimmt und sind unabhängig von der MIC Verteilung spezieller Spezies.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ceftazidim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim anzustreben. Die Verbreitung erworbener Resistenzen einzelner Arten kann geografisch und zeitlich variieren. Lokale Information zu Resistenzen ist erwünscht, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten gesucht werden, wenn die lokale Verbreitung von Resistenzen den Nutzen von Ceftazidim bei zumindest einigen Infektionsarten in Frage stellt. (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus agalactiae °

Streptococcus pyogenes °

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Neisseria meningitidis °

Proteus spp.

Providencia spp. °

Serratia spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) £

Streptococcus pneumoniae ££

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii +

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella pneumoniae %

Klebsiella spp. (andere)

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe Gram-positive Mikroorganismen

Clostridium perfringens

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

Fusobacterium spp.

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp. (einschließlich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium)

Listeria spp.

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Gram-positive Mikroorganismen

Clostridium difficile

Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bacteroides spp. (viele Stämme von Bacteroides fragilis sind resistent)

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^%Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

⁺ Hohe Resistenzraten wurden in einem oder mehreren Gebieten/Ländern/Regionen innerhalb der EU beobachtet.

^£ Für Methicillin-empfindliche S. aureus wird eine natürlich vorhandene geringe Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim angenommen. Alle Methicillin-resistenten S. aureus sind resistent gegenüber Ceftazidim.

^££ Bei intermediär empfindlichen oder Penicillin-resistenten S. pneumoniae kann erwartet werden, dass zumindest eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim besteht.

Ceftazidim wird nach oraler Gabe nicht resorbiert.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter der einzelnen im Handel erhältlichen Darreichungs- und Anwendungsformen sind in nachfolgender Tabelle gezeigt:

	0,5 g i.m.	0,5 g i.v. Bolus	0,5 g i.v. Inf.	1 g i.m.	1 g i.v. Bolus	1 g i.v. Inf.	2 g i.v. Bolus	2 g i.v. Inf.
Anfangs(spitzen)-konzentration (mg/l)	18	57	39	37	110	83	210	188
Verteilungsvolumen (I)	21	17	16	16	16	17	–	15
Volumen des zentralen Kompartiments (I)	–	9	–	–	9	–	–	–
Volumen des peripheren Kompartiments (I)	–	8	–	–	7	–	–	–
Fläche unter der Serumspiegelkurve (mg/1 Std.)	79	64	76	154	153	151	–	303
Plasmaclearance (ml/min)	108	132	112	111	111	111	–	111
Urin recovery (%) 0 – 2 Std. 2 – 4 Std. 4 – 8 Std. 8–24 Std. Total	36 30 22 6 94	57 18 12 6 93	46 23 13 7 89	31 26 18 6 82	50 18 13 6 88	50 18 12 4 84	92	55 19 10 4 89
Ceftazidim/Kreatinin-Clearance-Verhältnis	0,91	0,83	0,85	0,78	0,81	0,77	–	0,76
Nierenclearance (ml/min)	102	120	100	90	98	93	–	98
Nierenclearance nach Probenecid	–	110	–	–	100	–	–	–
Eliminationshalbwertszeit (Std.)	2,2	1,7	1,7	1,7	1,9	1,8	1,6	1,6
Eliminationshalbwertszeit (Std.) nach Probenecid	–	1,7	–	–	1,9	–	–	–

Die durchschnittlichen C_max-Werte für Ceftazidim nach verschiedenen Dosierungen an Probanden mit normaler Nierenfunktion lagen wie folgt:

	Intravenöse Bolus-Injektion (nach 5 Minuten)
0,25 g 0,5 g 1 g 2 g 3 g	26 mg/l 45 mg/l 90 mg/l 170 mg/l 200 - 300 mg/l*

* gemessen bei Patienten mit zystischer Fibrose, bei denen das Verteilungsvolumen vergrößert sein kann

Plasmakonzentrationen nach intravenöser Infusion:

Intravenöse Ceftazidim-dosis	Plasmakonzentrationen (μg/ml)
	0,5 h	1 h	2 h	4 h	8 h
0,5 g	42	25	12	6	2
1 g	60	39	23	11	3
2 g	129	75	42	13	5

Im Allgemeinen sind die Plasma-Konzentrationen 8 Stunden nach intravenöser Gabe von 0,5 g oder mehr Ceftazidim höher als 2 mg/l. Nach mehrfachen intravenösen Dosen von 1 g und 2 g alle 8 Stunden über 10 Tage, ließ sich im Serum von Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Ceftazidim-Akkumulation nachweisen.

Verteilung

Weniger als 10% von Ceftazidim werden an Proteine gebunden. Der Grad der Proteinbindung ist von der Ceftazidim-Konzentration unabhängig.

Ceftazidim-Konzentrationen über den minimalen Hemm-Spiegeln von häufigen Erregern werden in Geweben wie Knochen, Herz, Galle, Speichel, Gewebsflüssigkeit, synovialer, pleuraler und peritonealer Flüssigkeit erreicht.

Das Antibiotikum wird leicht diaplazentar aufgenommen.

Ceftazidim passiert die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig und wenn keine Entzündung vorliegt, werden nur niedrige Spiegel in der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Bei Entzündungen der Meningen werden therapeutische Spiegel von 4 bis 20 mg/l oder mehr im Liquor erreicht.

Elimination

Da Ceftazidim fast ausschließlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird - die Ausscheidung über die Galle ist <1 % - verlängert sich die Serumhalbwertszeit mit Abnahme der Nierenfunktion. Bei Neugeborenen kann die Serumhalbwertszeit infolge der in den ersten Lebenswochen noch unreifen Nierenfunktion auf das 3- bis 4-fache der Werte für Erwachsene verlängert sein. Dies ist bei der Dosierung von Ceftazidim zu berücksichtigen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Halbwertszeit von Ceftazidim nach intravenöser oder intramuskulärer Applikation etwa 2 Stunden. Die Serumhalbwertszeit bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt ca. 2,8 Stunden.

Während der Hämodialyse variiert die Serum-Halbwertszeit von Ceftazidim zwischen 3 und 5 Stunden.

Das Vorliegen einer Leberfunktionsstörung bei Patienten, die 2 g Ceftazidim intravenös alle 8 Stunden über 5 Tage erhielten, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels. Deshalb ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung nicht erforderlich, wenn die Nierenfunktion nicht ebenfalls eingeschränkt ist.

Metabolisierung

Ceftazidim wird im Körper nicht metabolisiert.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Ermittlung des krebserregenden Potentials vorgenommen. Ein Mikronukleus- und ein Ames-Test zur Untersuchung auf Mutagenität verliefen jedoch beide negativ.

Die Teratogenität von Ceftazidim wurde in Kaninchen (i.m.) und in Mäusen (s.c.) untersucht. Embryotoxizität und Toxizität für die Kaninchen wurden festgestellt, aber keine teratogenen Wirkungen.

Natriumcarbonat (wasserfrei)

Kohlendioxid (Schutzgas)

Stickstoff (Schutzgas)

Ceftazidim-Pharmore 0,5 g ist in Natriumhydrogencarbonatlösungen weniger stabil als in anderen Lösungen und sollte deshalb damit nicht gemischt werden.

Ceftazidim und Aminoglykoside dürfen wegen des Risikos einer Präzipitation nicht in einer Lösung gemischt werden. Um eine Präzipitation zu vermeiden, sollten für die Applikationen von Ceftazidim und Vancomycin getrennte Zugänge verwendet werden.

Die Haltbarkeit für Ceftazidim-Pharmore 0,5 g beträgt 2 Jahre.

Es dürfen nur frisch zubereitete Lösungen verwendet werden.

Nicht über + 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Hinweise zur Haltbarkeit von gebrauchsfertigen Lösungen siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Rest-Lösung ist zu verwerfen.

Durchstechflasche (17 ml) aus Glas mindestens der hydrolyt. Klasse 3, verschlossen mit einem beschichteten Gummistopfen und einer Aluminiumkappe.

Packungen mit 1, 2, 5, 10, 20, 25, 50 und 100 Durchstechflaschen mit 652 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zubereitung der Injektionslösung:

Die Trockensubstanz wird in der Injektionsflasche in 1,5 ml Wasser für Injektionszwecke (intramuskuläre Injektion) bwz. 5 ml Wasser für Injektionszwecke (intravenöse Injektion) gelöst. Nach Zugabe des Lösungsmittels (Wasser für Injektionszwecke) zur Trockensubstanz kommt es zur Kohlendioxidentwicklung und zum Druckanstieg. Die aufgezogene Lösung kann noch kleine Kohlendioxidbläschen enthalten, die aber bedeutungslos sind.

Intramuskuläre Injektion

Die Trockensubstanz wird in 1,5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und tief intraglutäal oder lateral in den Oberschenkel injiziert. Ceftazidim-Pharmore 0,5 g wird im Allgemeinen intramuskulär ohne Zusatz eines Lokalanästhetikums gut vertragen.

Intravenöse Injektion:

Für die intravenöse Injektion wird die Trockensubstanz in 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und langsam (über 3-5 Minuten) direkt injiziert.

Pharmore GmbH

Gildestraße 75

D-49479 Ibbenbüren

68406.00.00

24. August 2009

September 2012

Verschreibungspflichtig