Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g

Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g

Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 g

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g

1 Durchstechflasche Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g mit 0,641 g Pulver enthält 0,5824 g Ceftazidim-Pentahydrat, entsprechend 0,5 g Ceftazidim.

Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g

1 Durchstechflasche Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g mit 1,281 g Pulver enthält 1,164 g Ceftazidim-Pentahydrat, entsprechend 1,0 g Ceftazidim.

Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 g

1 Durchstechflasche Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 g mit 2,562 g Pulver enthält 2,329 g Ceftazidim-Pentahydrat, entsprechend 2,0 g Ceftazidim.

Sonstiger Bestandteil: Natriumcarbonat (wasserfrei)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g

Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g

Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 g

Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremfarbenes kristallines Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Infektionen, wenn diese durch Ceftazidim-empfindliche Erreger verursacht sind.

Infektionen

– der Atemwege einschließlich Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen

– der Nieren und ableitenden Harnwege

– der Haut und des Weichteilgewebes

– der Geschlechtsorgane einschließlich Gonorrhoe

– des Bauchraumes, z. B. Bauchfellentzündung (Peritonitis)

– der Knochen und der Gelenke

– als Folge von Hämo- oder Peritonealdialyse

Sepsis, Hirnhautentzündung (Meningitis), zur Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Abwehrlage.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung bei normaler Nierenfunktion

- Erwachsene:

Die übliche Tagesdosis beträgt zwischen 2 und 6 — im Regelfall 3 bis 4 — Gramm Ceftazidim.Diese Gesamtdosis kann entsprechend der Tabelle 1 aufgeteilt werden.

- Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Kinder:

Die Dosierung von Ceftazidim richtet sich nach Alter und Gewicht des Kindes gemäß Tabelle 1.

Dosierung bei älteren Patienten

Da Ceftazidim fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, kann bei älteren Patienten aufgrund einer verminderten Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich sein. Dies gilt insbesondere für über 75-jährige Patienten. Normalerweise sollte in der Akutphase einer Infektionserkrankung bei älteren Patienten eine Tagesdosis von 3 g Ceftazidim nicht überschritten werden (siehe auch Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion). Bei guter Nierenfunktion oder bei besonders schweren Infektionen können auch höhere Tagesdosen gegeben werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Da Ceftazidim fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, sollte die Dosierung entsprechend dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung reduziert werden. In Fällen, bei denen die Dosis nicht angemessen reduziert worden war, wurden gelegentlich neurologische Folgeerscheinungen berichtet.

- Erwachsene:

Initial können 1-2 g verabreicht werden. Nach dieser Initialdosis gelten die Empfehlungen der Tabelle 2 für die Erhaltungsdosierung. Die angegebenen reduzierten Einzeldosen beruhen auf einer angenommenen Dosierung von 4 g/Tag bei normaler Nierenfunktion. Würden bei normaler Nierenfunktion 6 g/Tag gegeben werden, können die entsprechenden Einzeldosen (in Tabelle 2) um 50 % heraufgesetzt bzw. das Dosierungsintervall entsprechend verkürzt werden. Bei diesen Patienten sollten die Ceftazidim-Werte vor einer erneuten Injektion 40 mg/l nicht überschreiten.

Wenn nur die Serumkreatininwerte bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance nach folgender Formel (Cockcroft-Gleichung) ermittelt werden:

Körpergewicht (kg) x (140 – Alter in Jahren)

K reatinin-Clearance (ml/min) =

72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Für Frauen muss das Ergebnis mit dem Faktor 0,85 multipliziert werden (für die Umrechnung von μmol/l in mg/dl wird der Serumkreatininwert durch den Faktor 88,4 dividiert).

- Kinder und Säuglinge ab 2 Monate:

Initial können die angegebenen Normaldosen verabreicht werden. Nach dieser Initialdosis gelten die Empfehlungen der Tabelle 2 für die Erhaltungsdosis.

Für Kinder ab 1 Jahr mit Nierenfunktionseinschränkung, die bei normaler Nierenfunktion die Maximaldosis von 6 g/Tag erhalten würden, kann die angegebene Einzeldosis um 50 % heraufgesetzt bzw. das Dosierungsintervall entsprechend verkürzt werden. Bei diesen Patienten sollten die Ceftazidim-Werte vor einer erneuten Injektion 40 mg/l nicht überschreiten.

Dosierung bei Dialyse

Ceftazidim ist dialysierbar. Die Serum-Halbwertszeit von Ceftazidim liegt während der Hämodialyse zwischen 3 und 5 Stunden. Nach Beendigung der Dialyse ist es erforderlich, die entsprechende Erhaltungsdosis erneut zu verabreichen. Ceftazidim-ratiopharm^®kann auch bei Peritonealdialyse und kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht werden. Ceftazidim-ratiopharm^®kann in die Dialyselösung (im Allgemeinen 125-250 mg auf 2 l Lösung) gegeben werden.

Art und Dauer der Anwendung

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g kann i.m. oder i.v. injiziert werden,Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g undCeftazidim-ratiopharm^®2,0 g können i.v. infundiert werden.

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung siehe Abschnitt 6.6.

Kombinationstherapie:

Sofern dieses angezeigt ist (z. B. bei Agranulozytose), kann Ceftazidim-ratiopharm^®mit Aminoglykosid-Antibiotika oder anderen Betalaktam-Antibiotika kombiniert werden. Ceftazidim-ratiopharm^®darf dabei nicht mit Aminoglykosiden im Infusionsbesteck oder in der Spritze gemischt werden. Bei Kombination mit Aminoglykosiden sollte die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Verdacht auf Infektionen mit Bacteroides fragilis kann Ceftazidim-ratiopharm^®auch mit Antibiotika, die gegen Anaerobier wirksam sind, kombiniert werden.

Intramuskuläre Injektion

Die Trockensubstanz wird in Wasser für Injektionszwecke gelöst und tief intraglutäal oder lateral in den Oberschenkel injiziert. Ceftazidim-ratiopharm^®wird im Allgemeinen intramuskulär ohne Zusatz eines Lokalanästhetikums gut vertragen.

Bei Bedarf kann Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 gin 1,5 Lidocainhydrochloridlösung (0,5 %, 1 %) gelöst verabreicht werden. Eine intravasale Injektion ist dabei zu vermeiden.

Mischungen von Ceftazidim-ratiopharm^®mit Lidocain-Lösungen (0,5 %, 1 %) können 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über + 25 °C) aufbewahrt werden.

Intravenöse Injektion

Für die intravenöse Injektion wird Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g in 5 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und langsam (über 3-5 Minuten) direkt injiziert.

Intravenöse Infusion

Für die intravenöse Infusion wird die Trockensubstanz mittels einer Überleitungskanüle in 40 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und entweder als Kurzinfusion (bis zu 30 Minuten) oder als Dauertropfinfusion gegeben. Bei einer laufenden Infusion kann die Lösung in den Infusionsschlauch injiziert werden. Ceftazidim-ratiopharm^®kann mit gebräuchlichen Infusionslösungen gemischt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Wichtiger Hinweis:

Die intraarterielle Injektion kann zu arteriellen Spasmen und Nekrosen führen und muss daher vermieden werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen der Erreger und dem klinischen und bakteriologischen Erscheinungsbild abhängig. Nach Entfieberung oder Abklingen der klinischen Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei längerfristiger Anwendung kann es zu vermehrtem Wachstum von nicht-empfindlichen Keimen (z. B. Candida, Enterokokken) kommen, so dass es u. U. erforderlich ist, die Behandlung zu unterbrechen bzw. geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Während einer länger dauernden Behandlung sollte der Patient regelmäßig überwacht werden.

Tabelle 1: Dosierung bei normaler Nierenfunktion

Erwachsene:

Art der Infektion	Einzeldosis	Dosierungs-intervall	Tagesdosis
Unkomplizierte Infektionen, bei denen ein empfindlicher Erreger nachgewiesen oder vermutet werden kann; Harnwegsinfektionen	1 g	12 Std.	2 g
Infektionen, bei denen verschiedene Erreger mit hoher bis mittlerer Empfindlichkeit nachgewiesen oder vermutet werden können	1 g 2 g	8 Std. 12 Std.	3 g 4 g
Unklare bakterielle Erkrankungen, die nicht lokalisiert werden können sowie bei bedrohlichem Zustand des Patienten	2 g	8 Std.	6 g
Patienten mit Mukoviszidose	2(–3) g	8 Std.	6(–9) g

Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Kinder:

Neugeborene, Säuglinge 0-8 Wochen	12,5-30 mg/kg Körpergewicht alle 12 Std.
Säuglinge ab 2 Monate bis unter 1 Jahr	25-50 mg/kg Körpergewicht alle 12 Std.
Kleinkinder und Kinder ab 1 Jahr bis 14 Jahre	15-50 mg/kg Körpergewicht alle 12 Std. oder 10-33 mg/kg Körpergewicht alle 8 Std.
Infektionen bei Kindern bis 14 Jahre, die eine höhere Dosierung von Antibiotika erfordern, z. B. bei Mukoviszidose oder bakterieller Meningitis	bis zu 50 mg/kg Körpergewicht alle 8 Std. (Maximaldosis: 6 g/Tag)

Tabelle 2: Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Erwachsene:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Serum-Kreatinin (ca.)* in μmol/l; (in mg/dl)	Empfohlene Einzeldosis (g)	Dosierungs-intervall (h)
50-31 30-16 15-6 < 5	150-200 (1,7-2,3) 200-350 (2,3-4,0) 350-500 (4,0-5,6) > 500 ( > 5,6)	1,0 1,0 0,5 0,5	12 24 24 48

* Die Serum-Kreatininwerte sind Richtwerte, die nicht für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion genau den gleichen Grad der Einschränkung angeben; dieses gilt insbesondere für ältere Patienten, bei denen die Nierenfunktion aufgrund der Serum-Kreatinin-Konzentration überschätzt wird.

Kinder und Säuglinge ab 2 Monate:

Kreatinin-Clearance (ml/min)**	Serum-Kreatinin (ca.)* in μmol/l; (in mg/dl)	Empfohlene Einzeldosis (mg/kg)	Dosierungsintervall (h)
50-31 30-16 15-6 < 5	150-200 (1,7-2,3) 200-350 (2,3-4,0) 350-500 (4,0-5,6) > 500 ( > 5,6)	25 25 12,5 12,5	12 24 24 48

* Die Serum-Kreatininwerte sind Richtwerte, die nicht für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion genau den gleichen Grad der Einschränkung angeben.

** Bezogen auf die Körperoberfläche.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ceftazidim oder andere Cephalosporine.

Hinweis:

Lidocain-haltige Lösungsmittel, wie sie bei der i.m.-Injektion eingesetzt werden, dürfen bei Überleitungsstörungen oder akut dekompensierter Herzinsuffizienz nicht verwendet werden (siehe Fachinformationen der Lidocain-haltigen Produkte).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Penicillinempfindlichkeit muss eine mögliche Kreuzallergie beachtet werden. Vor Therapiebeginn muss geklärt werden, ob der Patient zuvor Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine, Penicilline oder auch andere Arzneimittel entwickelt hat.

Bei Patienten, die auf Penicilline oder andere Betalaktame eine allergische Reaktion gezeigt haben, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei anderen Cephalosporinen mit erweitertem Spektrum und Penicillinen können anfänglich empfindliche Stämme von Enterobacter spp. eine Resistenz während der Therapie mit Ceftazidim entwickeln. Wenn klinisch angebracht, sollte während der Behandlung von Infektionen mit Enterobacter spp.ein regelmäßiger Test auf Empfindlichkeit in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft ist das Risiko für schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Injektions- bzw. Infusionsbehandlung erhöht, weshalb Ceftazidim-ratiopharm^®in solchen Fällen mit besonderer Vorsicht angewendet werden sollte.

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind.

Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten (z. B. Pilzbefall der Schleimhäute). Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Colitis zu denken, die durch Clostridium difficile hervorgerufen sein kann und die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Ceftazidimsofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Eine Lidocain-haltige Lösung darf nie intravenös oder intraarteriell appliziert werden, da Lidocain bei intravasaler Gabe zu Unruhe, Tachykardie, Reizleitungsstörungen sowie Erbrechen und Krämpfen führen kann. (Zu Risiken von Lidocainhydrochlorid sind die Herstellerinformationen in den entsprechenden informativen Texten zu den jeweils verwendeten Lidocain-Präparaten zu beachten.)

Eine Durchstechflasche Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g enthält 1,1 mmol (25,6 mg) Natrium, eine Durchstechflasche Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 genthält 2,2 mmol (51,2 mg) Natrium und eine Durchstechflasche Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 genthält 4,4 mmol (102,4 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hochdosierte Behandlungen mit Cephalosporinen sollten mit Vorsicht durchgeführt werden bei Patienten, die gleichzeitig stark wirkende Saluretika (z. B. Furosemid) oder potentiell nephrotoxische Präparate (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika) erhalten, weil eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch solche Kombinationen nicht ausgeschlossen werden kann. Klinische Erfahrungen zeigen allerdings, dass dieses mit Ceftazidim in der empfohlenen Dosierung unwahrscheinlich ist.

Bei Kombination von Ceftazidim-ratiopharm^®mit Chloramphenicol sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung von Ceftazidim möglicherweise durch antagonistische Effekte zwischen beiden Substanzen beeinträchtigt sein kann.

Einfluss auf Laborparameter

Unter der Behandlung mit Ceftazidim-ratiopharm^®kann in seltenen Fällen der Coombs-Test falsch-positiv ausfallen.

Ebenso können nicht-enzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter der Therapie mit Ceftazidim-ratiopharm^®enzymatisch zu bestimmen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ceftazidim passiert die Plazentaschranke. Ausreichende Erfahrungen mit einer Anwendung von Ceftazidim-ratiopharm^®am Menschen während der Schwangerschaft liegen bisher nicht vor. In tierexperimentellen Studien zeigte Ceftazidim keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Dennoch sollte Ceftazidim-ratiopharm^®bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen während der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten, nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden.

Ceftazidim-ratiopharm^®geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. In der Stillzeit sollte Ceftazidim-ratiopharm^®nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Der gestillte Säugling sollte auf eine Irritation der Darmflora mit möglicher Sprosspilzbesiedlung und auf eine Sensibilisierung gegen Cephalosporin-Antibiotika hin beobachtet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ceftazidim-ratiopharm^®hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Candidiasis im Urogenitaltrakt.

Bei längerfristiger Anwendung kann es zu vermehrtem Wachstum von nicht-empfindlichen Keimen (z. B. Candida, Enterokokken) kommen, so dass es u. U. erforderlich ist, die Behandlung zu unterbrechen bzw. geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Während einer länger andauernden Behandlung sollte der Patient regelmäßig überwacht werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie, Thrombozytose, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Eosinophilie, Lymphozytose, sehr selten hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Masernähnliche (makulopapulöse) oder nesselsuchtartige (urtikarielle) Ausschläge, Fieber, Juckreiz. Wie auch bei anderen Cephalosporinen sind vereinzelt Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse berichtet worden. Sehr selten Quincke-Ödem und Anaphylaxie (einschließlich Bronchialkrampf und Blutdruckabfall). In diesen Fällen ist die Behandlung mit Ceftazidim abzusetzen und ggf. eine Notfallbehandlung durchzuführen. Anaphylaxie kann lebensbedrohlich sein.

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie und schlechter Geschmack im Mund. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen die Dosis nicht entsprechend herabgesetzt worden war, wurde über neurologische Folgeerscheinungen mit Tremor, Myoklonien, Krämpfen und Enzephalopathie berichtet.

Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, sollten die Dosierungsrichtlinien bei eingeschränkter Nierenfunktion beachtet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen, Durchfälle, Bauchschmerzen und sehr selten Mundsoor oder pseudomembranöse Colitis (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung von Leberenzymen im Serum (SGOT, SGPT, LDH, -GT, alkalische Phosphatase).

Sehr selten trat Gelbsucht auf.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhung des Blutharnstoffs, des Harnstoff-Stickstoffs im Blut und/oder der Serumkreatininwerte.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Vaginitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Entzündliche Reizungen der Venenwand sowie Schmerzen und Entzündungen an der Injektionsstelle.

4.9 Überdosierung

Überdosierung, Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Intoxikationen durch Cephalosporine sind nicht bekannt. Falls Ceftazidim überdosiert wurde, kann es dialysiert werden. Die Serumhalbwertszeit von Ceftazidim während der Hämodialyse liegt zwischen 3 und 5 Stunden. Untersuchungen über das Verhalten von Ceftazidim bei forcierter Diurese liegen nicht vor.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ceftazidim ist ein parenterales Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine.

ATC-Code: J01DD02

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Ceftazidim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Ceftazidim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Ceftazidim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Ceftazidim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Ceftazidim verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Ceftazidim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Ceftazidim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ceftazidim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte

Die Testung von Ceftazidim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	1 mg/l	> 8 mg/l
Pseudomonas aeruginosa	8 mg/l	> 8 mg/l
Nicht-speziesspezifische Grenzwerte*	4 mg/l	> 8 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 27.3.2007):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus agalactiae°

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii#

Escherichia coli%

Haemophilus influenzae°

Klebsiella oxytoca%

Klebsiella pneumoniae#%

Moraxella catarrhalis°

Proteus mirabilis%

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa#

Serratia liquefaciens°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus pneumoniae (Penicillin-intermediär und -resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Morganella morganii

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^# Auf Intensivstationen liegt die Resistenzrate bei 10 %.

^%Extended Spectrum Betalaktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Ceftazidim wird nach oraler Gabe praktisch nicht resorbiert, so dass dessen therapeutische Anwendung ausschließlich parenteral erfolgen muss. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Darreichungs- und Anwendungsformen sind in der Tabelle 4 gezeigt.

Da Ceftazidim fast ausschließlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird — die Ausscheidung über die Galle ist < 1 % — verlängert sich die Serumhalbwertszeit mit Abnahme der Nierenfunktion. Bei Neugeborenen kann die Serumhalbwertszeit infolge der in den ersten Lebenswochen noch unreifen Nierenfunktion auf das 3- bis 4fache der Werte für Erwachsene verlängert sein. Dies ist bei der Dosierung von Ceftazidim zu berücksichtigen. Die Serumhalbwertszeit bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt ca. 2,8 Stunden. Die Eiweißbindung von Ceftazidim im Serum beträgt ca. 10 % und ist unabhängig von der Konzentration.

Im Gewebe werden Ceftazidim-Konzentrationen erreicht, die über den für die meisten pathogenen Keime minimalen Hemmkonzentrationen liegen, z. B. in den Knochen, im Herzen, in der Galle, im Sputum, im Kammerwasser, in der Synovial-, Pleural- und Peritonealflüssigkeit. Ceftazidim passiert die Plazenta relativ schnell. Ceftazidim passiert die Blut-Hirn-Schranke, bei Entzündung der Meningen werden therapeutische Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr in der Zerebrospinalflüssigkeit erreicht. Liegt keine Entzündung vor, gelangen nur sehr geringe Mengen in den Liquor.

Ceftazidim wird im Körper nicht metabolisiert.

Tabelle 4

	500 mg i.m.	500 mg i.v. Bolus	500 mg i.v. Inf.	1 g i.m.	1 g i.v. Bolus	1 g i.v. Inf.	2 g i.v. Bolus	2 g i.v. Inf.
Anfangs(spitzen)-konzentration (mg/l)	18	57	39	37	110	83	210	188
Verteilungsvolumen (I)	21	17	16	16	16	17	–	15
Volumen des zentralen Kompartiments (I)	–	9	–	–	9	–	–	–
Volumen des peripheren Kompartiments (I)	–	8	–	–	7	–	–	–
Fläche unter der Serumspiegelkurve (mg/1 Std.)	79	64	76	154	153	151	–	303
Plasma-Clearance (ml/min)	108	132	112	111	111	111	–	111
Urin recovery (%) 0-2 Std. 2-4 Std. 4-8 Std. 8-24 Std. Total	36 30 22 6 94	57 18 12 6 93	46 23 13 7 89	31 26 18 6 82	50 18 13 6 88	50 18 12 4 84	92	55 19 10 4 89
Ceftazidim-/Kreatinin-Clearance-Verhältnis	0,91	0,83	0,85	0,78	0,81	0,77	–	0,76
Nieren-Clearance (ml/min)	102	120	100	90	98	93	–	98
Nieren-Clearance nach Probenecid	–	110	–	–	100	–	–	–
Eliminationshalbwerts-zeit (Std.)	2,2	1,7	1,7	1,7	1,9	1,8	1,6	1,6
Eliminationshalbwerts-zeit (Std.) nach Probenecid	–	1,7	–	–	1,9	–	–	–

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Ceftazidim nach i.m.-Injektion ist vollständig.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Ceftazidim wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die LD₅₀betrug zwischen > 5000 bis 7100 mg/kg.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden für 1 Monat an Ratten und Hunden durchgeführt, mit vergleichbaren Ergebnissen nach i.v.- oder s.c.-Applikation. Bis zu einer Tagesdosis von 300 mg/kg bzw. 540 mg/kg wurden keine pathologischen Veränderungen bzw. keine spezifische Toxizität beobachtet.

Ceftazidim zeigte in einer Testbatterie aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen keine relevanten mutagenen Wirkungen.

Bei Cephalosporinen gibt es keine Anhaltspunkte für ein kanzerogenes Potential dieser Arzneistoffe. Deshalb und ebenso wiegen der begrenzten Dauer der Therapie wurden keine speziellen Langzeituntersuchungen durchgeführt.

Ceftazidim zeigte im Tierversuch keine Hinweise auf reproduktionstoxische Wirkungen. Ceftazidim ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcarbonat (wasserfrei), Kohlendioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Ceftazidim-ratiopharm^®ist in Natriumhydrogencarbonatlösungen weniger stabil als in anderen Infusionslösungen und sollte deshalb damit nicht gemischt werden.

Ceftazidim-ratiopharm^®darf nicht mit Aminoglykosiden im Infusionsbesteck oder in der Spritze gemischt werden.

Bei Zugabe von Vancomycin zu Ceftazidim-ratiopharm^®-Lösungen kann ein Niederschlag entstehen. Bei Therapie mit beiden Arzneimitteln empfiehlt es sich deshalb, das Infusionsgerät auszuspülen, bevor das andere Arzneimittel verabreicht wird.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g, Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g

24 Monate

Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 g

18 Monate

Haltbarkeit nach Zubereitung:

Es sollten normalerweise nur frisch zubereitete Lösungen verwendet werden. Im Ausnahmefall kann die Lösung bei Raumtemperatur (nicht über + 25 °C) bis zu 4 Stunden bzw. bei Lagerung im Kühlschrank bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Bei zubereiteten Lösungen von Ceftazidim-ratiopharm^®kann bei Lagerung eine Intensivierung der schwach gelblichen Farbe auftreten, die bei Beachtung der angegebenen Lagerungsempfehlungen ohne Bedeutung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Antibiotikums ist.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 25 °C lagern.

In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g

Durchstechflasche aus Glas der hydrolyt. Klasse 3, verschlossen mit einem beschichteten Omniflex-Kautschuk-Stopfen und einer Aluminiumkappe.

Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g und Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 g

Durchstechflasche aus Glas der hydrolyt. Klasse 1, verschlossen mit einem beschichteten Omniflex-Kautschuk-Stopfen und einer Aluminiumkappe.

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g/1,0 g/2,0 g

Packungen mit 5 Durchstechflaschen (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die einzelnen Ceftazidim-ratiopharm^®-Darreichungsformen können gemäß Tabelle 3 injiziert werden.

Tabelle 3: Lösungsmittelmenge für die Injektion/Infusion der einzelnen Ceftazidim-ratiopharm^®-Darreichungsformen

	i.m.-Injektion	i.v.-Injektion	i.v.-Infusion
Ceftazidim-ratiopharm® 0,5 g Ceftazidim-ratiopharm® 1,0 g Ceftazidim-ratiopharm® 2,0 g	1,5 ml — —	5 ml — —	— 40 ml 40 ml

Die Trockensubstanz wird in der Injektions- oder Durchstechflasche gelöst. Nach Zugabe des Lösungsmittels zur Trockensubstanz kommt es zur Kohlendioxidentwicklung und zum Druckanstieg. Die aufgezogene Lösung kann noch kleine Kohlendioxidbläschen enthalten, die aber bedeutungslos sind.

Mischbarkeit

Ceftazidim-ratiopharm^®ist mit folgenden Infusionslösungen bei Raumtemperatur (nicht über + 25 °C) bis zu 4 Stunden kompatibel.

Ceftazidim-Konzentration zwischen 1 mg/ml und 40 mg/ml

Natriumchloridlösung 0,9 %

Ringer-Lactat-Lösung

Ringer-Lösung

Glucoselösung 10 %

Lidocainhydrochlorid 1,0 %

Aqua ad inj.

Ceftazidim- Konzentration 40 mg/ml

Glucoselösung 5 %

Glucoselösung 5 % + Natriumchloridlösung 0,2 %

Glucoselösung 5 % + Natriumchloridlösung 0,45 %

Glucoselösung 5 % + Natriumchloridlösung 0,9 %

Dextran 40 10 % + Natriumchloridlösung 0,9 %

Dextran 70 6 % + Natriumchloridlösung 0,9 %

Lidocainhydrochlorid 0,5 %

Ceftazidim-ratiopharm^®ist in Konzentrationen zwischen 0,05 mg/ml und 0,25 mg/ml mit Dialyselösungen zur Intraperitonealdialyse (Glucose 1,36 %, Natriumchlorid 0,538 %, Calciumchlorid 0,0161 %, Magnesiumchlorid 0,0024 %, Natriumhydrogencarbonat 0,21 %, Natrium-(S)-lactat 0,168 %) bei Raumtemperatur (nicht über + 25 °C) bis zu 4 Stunden kompatibel.

Unter gleichen Bedingungen sind Mischungen mit folgenden anderen Arzneimittellösungen bei einer Ceftazidim-Konzentration von 4 mg/ml kompatibel:

Hydrocortison (als Hydrocortison-21-hydrogensuccinat, Natriumsalz) 1 mg/ml in 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucoselösung,

Cefuroxim (als Cefuroxim-Natrium) 3 mg/ml in 0,9%iger Natriumchloridlösung,

Heparin 10 I.E./ml oder 50 I.E./ml in 0,9%iger Natriumchloridlösung,

Kaliumchlorid 10 mÄquivalent/l oder 40 mÄquivalent/l in 0,9%iger Natriumchloridlösung.

Eine gleiche Haltbarkeit haben auch Mischungen aus Ceftazidim-ratiopharm^®Lösung (500 mg/1,5 ml) und Metronidazol-Injektionslösung (500 mg/100 ml). Mischungen von Ceftazidim-ratiopharm^®(500 mg/1,5 ml, 1000 mg/1,5 ml) mit Lidocainhydrochloridlösungen (0,5 %, 1 %) können ebenfalls 4 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über + 25 °C) aufbewahrt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummer(n)

Ceftazidim-ratiopharm^®0,5 g

55125.00.00

Ceftazidim-ratiopharm^®1,0 g

55125.00.01

Ceftazidim-ratiopharm^®2,0 g

55125.01.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Januar 2004

10. Stand der Information

April 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig