FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 64714.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ceftriaxon Stragen 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ceftriaxon-Natrium entsprechend 500 mg Ceftriaxon.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis gelbliches Pulver.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ceftriaxon ist angezeigt für die Behandlung der folgenden schweren Infektionen, wenn bekannt oder es wahrscheinlich ist, dass diese durch Ceftriaxon-empfindliche Erreger verursacht sind und eine parenterale Behandlung erfordern (siehe Abschnitt 5.1):

• Sepsis

• Akute bakterielle Meningitis

• Pneumonie

Die Behandlung kann begonnen werden noch bevor die Ergebnisse der Empfindlichkeitsbestimmung bekannt sind.

Offizielle lokale Richtlinien zur ordnungsgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung

Zur intramuskulären Anwendung nach Zubereitung in Lidocainhydrochlorid-Lösung.

Ceftriaxon Stragen kann intravenös als Bolusinjektion oder intramuskulär nach erfolgter Zubereitung der Lösung entsprechend den Anweisungen in den Abschnitten 6.2 und 6.6 angewendet werden.

Die Dosis und die Art der Anwendung werden durch die Schwere und den Ort der Infektion, die Empfindlichkeit der verursachenden Erreger und das Alter und den Zustand des Patienten bestimmt.

Eine intravenöse Injektion sollte über mindestens 2–4 Minuten direkt in eine Vene oder über einen Zugang einer intravenösen Infusion erfolgen. Dosen ≥ 50 mg/kg sollten als Infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden.

Die intramuskuläre Anwendung ist nur in den Fällen angezeigt, in denen eine intravenöse Verabreichung nicht möglich oder unangemessen ist und es sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die intramuskuläre Anwendung wird bei Kindern im Allgemeinen nicht empfohlen.

Bei der intramuskulären Injektion müssen die unten angegebenen besonderen Hinweise und ebenfalls die Hinweise in Abschnitt 6.6 befolgt werden.

Zur intramuskulären Anwendung: Ceftriaxon Stragen 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung gelöst in Lidocainhydrochlorid-Lösung wird tief in den großen Gesäßmuskel injiziert. Auf einer Körperseite sollte nicht mehr als 1 g Ceftriaxon injiziert werden. Die Tageshöchstdosis zur intramuskulären Verabreichung sollte 2 g nicht überschreiten.

Die Fachinformation der 1%igen Lidocainhydrochlorid-Lösung sollte beachtet werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre mit einem Körpergewicht 50 kg:

Die übliche Dosis beträgt 1-2 g Ceftriaxon, einmal täglich verabreicht (alle 24 Stunden). Bei schweren Infektionen oder Infektionen, die durch mäßig empfindliche Erreger verursacht werden, kann die Dosis auf bis zu 4 g erhöht werden, verabreicht einmal täglich.

Neugeborene Kinder (0–14 Tage):

20–50 mg pro kg Körpergewicht einmal täglich intravenös (24-Stunden Intervalle).

Bei schweren Infektionen darf die tägliche Dosis von 50 mg pro kg Körpergewicht nicht überschritten werden.

Kinder im Alter von 15 Tagen-12 Jahren mit einem Körpergewicht von < 50 kg:

20-80 mg pro kg Körpergewicht einmal täglich intravenös (24-Stunden Intervalle).

Bei schweren Infektionen darf die tägliche Dosis 80 mg pro kg Körpergewicht nicht überschritten werden, mit Ausnahme bei Meningitis (siehe Abschnitt 4.2:

Besondere Dosierungsempfehlungen).

Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhalten einmal täglich die übliche Erwachsenendosis (siehe oben).

Die intramuskuläre Anwendung wird bei Kindern im Allgemeinen nicht empfohlen.

Zur Anwendung bei Frühgeborenen siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten:

Im Allgemeinen kann älteren Patienten die übliche Erwachsenendosis gegeben werden, außer bei einer schweren Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion (siehe unten).

Dosierung in besonderen Situationen

Meningitis:

Bei Kindern mit bakterieller Meningitis sollte die Behandlung mit 100 mg/kg begonnen werden (jedoch nicht mehr als 4 g), verabreicht einmal täglich. Nachdem die Empfindlichkeit des Erregers bestimmt ist, kann die Dosis entsprechend reduziert werden.

Bei Neugeborenen unter 2 Wochen sollte die Dosis 50 mg/kg/24 h nicht überschreiten.

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Ceftriaxon-Dosis nicht erforderlich, sofern die Leberfunktion normal ist. Erst bei schwersten Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/Minute) sollte die Tagesdosis 2 g nicht überschritten werden.

Bei gleichzeitig vorliegender schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz und bei Kindern mit schwerster Niereninsuffizienz sollte die Plasmakonzentration von Ceftriaxon regelmäßig überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Hämodialysepatienten oder Patienten unter Peritonealdialyse benötigen nach der Dialyse keine zusätzliche Ceftriaxon-Dosis. Trotzdem sollten die Plasmakonzentrationen überwacht werden, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist, da die Eliminationsrate bei diesen Patienten vermindert sein kann.

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit einer Lebererkrankung ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion normal ist.

Dauer der Anwendung

Die übliche Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Ansprechen der Behandlung und den verursachenden Erregern. Wie bei antibiotischen Behandlungen im Allgemeinen, sollte die Verabreichung von Ceftriaxon, nachdem der Patient fieberfrei ist oder die Eradikation der bakteriellen Erreger nachgewiesen ist, mindestens über weitere 48 bis 72 Stunden fortgeführt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Cephalosporine.

Frühere Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp und/oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf ein Penicillin oder andere Betalactam-Antibiotika (siehe Abschnitt 4.4).

Ceftriaxon sollte Neugeborenen mit Gelbsucht oder Neugeborenen, die hypoalbuminämisch oder azidotisch sind, nicht gegeben werden.

Hyperbilirubinämische Neugeborene und Frühgeborene sollten nicht mit Ceftriaxon behandelt werden. In vitro Studien haben gezeigt, dass Ceftriaxon Bilirubin aus seiner Bindung an Plasmaalbumin verdrängen kann und so sich bei diesen Patienten möglicherweise eine Bilirubin-Enzephalopathie entwickeln kann.

Calciumbehandlung wegen des Risikos der Ausfällung von Ceftriaxon-Calciumsalz bei Neugeborenen. (siehe auch Abschnitte 4.8 und 6.2)

Intramuskuläre Anwendung:

Zur intramuskulären Injektion sollte Ceftriaxon in einer 1%igen Lidocainhydrochlorid-Lösung gelöst werden (siehe Abschnitt 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung). Folgendes muss beachtet werden:

Lidocainhaltige Lösungen dürfen niemals verabreicht werden:

- intravenös;

- während Schwangerschaft und Stillzeit;

- bei Kindern unter 24 Monaten;

- bei Patienten mit Herzschädigung, insbesondere bei akutem Herzinfarkt und Überleitungsstörungen.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa sollten hohe Resistenzraten (> 60 %) für Ceftriaxon, zumindest in einigen europäischen Ländern, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Infektionen, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht wurden, mit einer nachgewiesenen Empfindlichkeit gegen Ceftriaxon, ist eine Kombination mit Aminoglykosiden gerechtfertigt, um eine sekundäre Resistenz zu vermeiden.

Bei Infektionen, die durch andere Erreger bei Patienten mit neutropenischem Fieber verursacht werden, sollte eine Interventionsbehandlung mit Ceftriaxon mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, um frühere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicillin oder andere Betalactam-Antibiotika zu bestimmen, da Patienten, die auf diese Arzneimittel allergisch reagieren, auch auf Ceftriaxon allergisch reagieren können (Kreuzallergie).

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftriaxon sind bei Patienten mit anderen Überempfindlichkeitsreaktionen oder mit Asthma bronchiale wahrscheinlicher.

Injektionen mit Ceftriaxon sollten mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit allergischer Diathese durchgeführt werden, da sich Überempfindlichkeitsreaktionen nach einer intravenösen Injektion schneller entwickeln und einen schwereren Verlauf nehmen (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen können in allen Schweregraden bis hin zum anaphylaktischen Schock auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung, begleitet von einer Leberinsuffizienz, ist eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, erforderlich.

Im Fall einer gleichzeitigen Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion sollten die Plasmakonzentrationen von Ceftriaxon in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

Während einer Langzeitbehandlung sollten die Nieren- und Leberfunktion und die hämatologischen Parameter in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Jede Verabreichung eines Antibiotikums kann zu einer Multiplikation von Erregern führen, die gegen den verwendeten Wirkstoff resistent sind. Anzeichen von nachfolgenden Sekundärinfektionen mit diesen Erregern (einschließlich Candida und Pilze) sind zu beachten. Sekundärinfektionen sind entsprechend zu behandeln (siehe Abschnitt 5.1).

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftriaxon wurde über Antibiotika-assoziierte Diarrhöe, Colitis sowie pseudomembranöse Colitis berichtet. An diese Diagnosen ist bei allen Patienten zu denken, bei denen während oder kurz nach der Behandlung Durchfall auftritt. Ceftriaxon muss abgesetzt werden, wenn während der Behandlung eine schwere und/oder blutige Diarrhöe auftritt. Eine entsprechende Behandlung ist einzuleiten; peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Ceftriaxon sollte bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte, insbesondere Colitis, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Ceftriaxon kann in der Gallenblase und den Nieren ausfallen und dann als Verschattungen bei Ultraschalluntersuchungen beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann bei Patienten jeden Alters auftreten, ist aber bei Säuglingen und Kleinkindern wahrscheinlicher, da sie im Allgemeinen auf der Basis des Körpergewichts eine höhere Dosis Ceftriaxon erhalten. Bei Kindern sollten, aufgrund des erhöhten Risikos von Ausfällungen in der Galle, Dosierungen von mehr als 80 mg/kg Körpergewicht vermieden werden – mit Ausnahme bei Meningitis. Es gibt keine eindeutigen Beweise dafür, dass sich bei Kindern oder Säuglingen, die mit Ceftriaxon behandelt werden, Gallensteine oder eine akute Cholecystitis entwickeln, und eine konservative Behandlung des Ceftriaxonpräzipitats in der Gallenblase wird empfohlen.

In seltenen Fällen wurde unter der Behandlung mit Ceftriaxon über eine Pankreatitis berichtet, die möglicherweise durch die Obstruktion von Gallengängen verursacht wurde. Die meisten betroffenen Patienten hatten Risikofaktoren für Gallestauung und Gallegrieß, z.B. einen größeren chirurgischen Eingriff, eine schwere Krankheit oder alleinige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ceftriaxon bei der Präzipitationsbildung in der Galle eine Rolle als Auslöse- oder Kofaktor spielt.

Cephalosporine neigen dazu, an der Oberfläche roter Zellmembranen absorbiert zu werden und mit Antikörpern zu reagieren, die gegen das Arzneimittel gerichtet sind, und führen somit zu einem positiven Coombs-Test sowie gelegentlich zu einer eher leichten hämolytischen Anämie. Insofern ist eine Kreuzreaktivität mit Penicillinen möglich.

In vivound in vitroStudien haben gezeigt, dass Ceftriaxon, wie einige andere Cephalosporine, Bilirubin aus seiner Bindung an Plasmaalbumin verdrängen kann. Klinische Daten, die bei Neugeborenen erhalten wurden, bestätigen diese Ergebnisse. Ceftriaxon sollte deshalb nicht angewendet werden bei Neugeborenen mit Gelbsucht oder bei Neugeborenen, die hypoalbuminämisch oder azidotisch sind, bei denen die Bilirubinbindung wahrscheinlich beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 4.3). Besondere Vorsicht ist bei Frühgeborenen erforderlich.

Wie bei anderen Antibiotika, sollte das gelegentliche Auftreten eines

Vitamin K-Mangels bedacht werden.

Hohe intravenöse Ceftriaxon-Dosen (> 1 g oder 50 mg/kg Körpergewicht) sollten langsam verabreicht werden (über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten), um hohe Konzentrationen in der Galle zu vermeiden.

Vor der Behandlung einer Gonorrhoe sollten Infektionen durch Treponema pallidum ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1,8 mmol Natrium pro Dosiseinheit. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aminoglykoside:

In Fällen einer gleichzeitigen Verabreichung von Cephalosporinen und Aminoglykosiden wurde über ein erhöhtes Risiko von Oto- und Nephrotoxizität berichtet. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Zudem sollten diese Arzneimittel getrennt verabreicht werden, um eine physikalisch-chemische Inkompatibilität zwischen Ceftriaxon und den Aminoglykosiden zu vermeiden.

Bakteriostatisch wirkende Antibiotika, wie z.B. Chloramphenicol und Tetracyclin, können der Wirkung von Ceftriaxon, insbesondere bei akuten Infektionen, verbunden mit einer raschen Vermehrung der Erreger, entgegenwirken. Die gleichzeitige Anwendung von Ceftriaxon und bakteriostatisch wirkenden Antibiotika wird deshalb nicht empfohlen.

Probenecid:

Im Gegensatz zu anderen Cephalosporinen, behindert Probenecid die tubuläre Sekretion von Ceftriaxon nicht.

Orale Kontrazeptiva:

Ceftriaxon kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva nachteilig beeinflussen. Daher sind zusätzliche, nicht hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung zu verwenden.

Andere:

Einfluss auf Laborparameter

Unter Behandlung mit Ceftriaxon kann in seltenen Fällen der Coombs-Test falschpositiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.4). Ebenso können nichtenzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung ein falschpositives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter der Therapie mit Ceftriaxon enzymatisch zu bestimmen.

Ceftriaxon kann zu falschpositiven Ergebnissen von Galactose-Bestimmungen im Blut führen.

Das Ceftriaxonmolekül besitzt keinen N-methyl-thiotetrazol-Substituenten, der mit einer Disulfiram-ähnlichen Wirkung in Zusammenhang gebracht wurde, wenn während der Behandlung mit bestimmten Cephalosporinen Alkohol getrunken wurde.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Ceftriaxon bei Schwangeren vor. Ceftriaxon passiert die Plazenta.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf eine Reproduktionstoxizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte Ceftriaxon während der Schwangerschaft nur nach einer Nutzen/Risiko-Bewertung durch den behandelnden Arzt angewendet werden, insbesondere während des ersten Schwangerschaftsdrittels.

Ceftriaxon geht in geringen Konzentrationen in die Muttermilch über. Vorsicht ist geboten, wenn es stillenden Müttern verschrieben wird. Bei dem gestillten Säugling können Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass gegebenenfalls abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte berücksichtigt werden.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung - intramuskuläre Verabreichung:

Die Anwendung von Ceftriaxon und Lidocain während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im Allgemeinen hat Ceftriaxon keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Trotzdem sollten Nebenwirkungen, wie z.B. Hypotension, Schwindel oder Schwindelgefühl (siehe Abschnitt 4.8), in Betracht gezogen werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Selten wurden schwere Nebenwirkungen bei frühgeborenen und ausgetragenen Neugeborenen berichtet. Diese Nebenwirkungen führten in einigen Fällen zum Tod. Diese Neugeborenen wurden mit intravenösem Ceftriaxon und Calcium behandelt. Einige von ihnen erhielten Ceftriaxon und Calcium zu unterschiedlichen Zeitpunkten und über verschiedene intravenöse Leitungen. Präzipitate von Ceftriaxon-Calciumsalz wurden in den Lungen und Nieren dieser verstorbenen Frühgeborenen beobachtet. Das hohe Risiko einer Präzipitation ist durch das geringe Blutvolumen der Neugeborenen begründet. Zudem ist die Halbwertzeit länger als bei Erwachsenen.

Die folgenden Nebenwirkungen, reversibel spontan oder nach Beendigung der Behandlung, wurden in Verbindung mit der Anwendung von Ceftriaxon beobachtet:

System-organklasse	Sehr häufig ≥ 1/10	Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100	Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000
Erkrankun-gen des Blutes und des Lymph-systems				Eosinophilie, Leukopenie, Granulozyto-penie	Agranulozytose (< 500/mm3), meist nach 10-tägiger Behandlung und einer Gesamt dosis von 20 g Ceftriaxon und mehr; Koagula tionsstörungen, Thrombozyto-penie. Geringe Verlängerung der Prothrom-binzeit wurde beschrieben. Anämie (ein schließlich hämolytische Anämie)
Erkrankun-gen des Nerven-systems			Kopfschmerz, Schwindel, Schwindel-gefühl
Erkrankun-gen des Gastro-intestina-trakts			Stomatitis, Glossitis, Anorexie, Nausea, Erbrechen, Bauch-schmerzen, weicher Stuhl oder Durch fall. Diese Nebenwir-kungen waren meist leicht und ließen oft während oder nach Beendigung der Behand-lung nach.		Pseudomem-branöse Enterocolitis (siehe Abschnitt 4.4). Wenn während oder nach der Behandlung schwere an-haltende Diarrhöe auftritt, sollte an eine pseudomem-branöse Colitis gedacht werden, bei der es sich um eine schwere, auch lebensbedroh-liche Komplika-tion handelt, die meist durch Clostridium difficile verur-sacht wird. In Abhängigkeit der Indikation sollte ein Ab-bruch der Behandlung mit Ceftriaxon in Betracht ge-zogen werden und entspre-chende Behand-lungsmaßnah-men eingeleitet werden: z.B. Einnahme bestimmter Antibiotika/ Chemothera-peutika mit klinisch nachge-wiesener Wirk-samkeit. Peris-taltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Erkrankun-gen der Nieren und der Harn-wege			Oligurie, Erhöhung des Serum-kreatinin	Präzipitatio-nen von Ceftriaxon in den Nieren bei Kindern, hauptsächlich bei Kindern älter als 3 Jahre, die entweder mit hohen täg-lichen Dosen (z.B. 80 mg/kg KG pro Tag und mehr) oder mit Gesamtdosen über 10 g Ceftriaxon behandelt wurden und bei denen mehrere Risi-kofaktoren vorlagen (z.B. verminderte Flüssigkeits-zufuhr). Diese Symptome sind aber nach Abbruch der Behand-lung mit Ceftriaxon reversibel. Hämaturie
Infektionen und para-sitäre Erkran-kungen			Mykose des Genitaltrakts. Superinfek-tionen mit nichtempfind-lichen Erregern.
Allgemeine Erkrankun-gen und Be-schwerden am Verab-reichungsort		Phlebitis nach intrave-nöser Verab-reichung. Diese kann durch eine langsame Injektion minimiert werden (über 2-4 Minuten). Schmerzen an der Injek-tionsstelle. Bei schneller intravenöser Injektion können Un-verträglich-keitsreaktio-nen in Form von Hitze-gefühl oder Übelkeit auftreten. Dies kann durch eine langsame Injektion vermieden werden (2-4 Minuten). Nach der intramusku-lären Injek-tion treten Schmerzen und Gewebs-verhärtungen an der Injek-tionsstelle auf.
Erkrankun-gen des Immun-systems		Allergische Hautreak-tionen (z.B. Dermatitis, Urtikaria, Exanthem), Pruritus, ödematöse Schwellun-gen der Haut und Gelenke		Schwere akute Überempfind-lichkeitsreak-tionen bis zum anaphylakti-schen Schock. Lyell Syndrom/ toxische Epider-molyse, Stevens-Johnson Syndrom oder Erythema multiforme. Schwere akute Überempfind-lichkeitsreak-tionen und anaphylakti-scher Schock erfordern eine sofortige Unter-brechung der Verabreichung von Ceftriaxon und die Ein-leitung entspre-chender Notfall-maßnahmen.
Leber- und Gallen-erkrankun-gen	Symptoma-tische Aus-fällung von Ceftriaxon-Calciumsalz in der Gallen-blase von Kindern/ reversible Cholelithiasis bei Kindern. Diese Er-krankungen treten bei Erwachsenen selten auf (siehe unten).	Erhöhung von Leber-enzymen im Serum (AST, ALT, alkali-sche Phos-phatase).		Pankreatitis (siehe Ab-schnitt 4.4). Erhöhung von Leberenzymen. Symptomatische Ausfällung von Ceftriaxon-Calciumsalz in der Gallenblase von Erwachse-nen, der nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung mit Ceftriaxon verschwindet. Diese Ver-schattungen treten im Allge-meinen nur nach Verabrei-chung höherer als der empfoh-lenen Standard-dosis auf. In den seltenen Fällen, in denen die Präzipitate mit klinischen Symptomen wie z.B. Schmerzen verbunden sind, werden symp-tomatische Maßnahmen empfohlen. Eine Unterbrechung der Behandlung sollte ebenfalls in Betracht ge-zogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Symptome einer Intoxikation

Es wird erwartet, dass die typischen Anzeichen einer Überdosierung dem Nebenwirkungsprofil entsprechen.

Sehr selten treten Koliken bei Vorliegen einer Nephropathie oder Cholelithiasis auf, wenn hohe Dosen öfter und schneller als empfohlen verabreicht werden.

Behandlung einer Intoxikation

Überhöhte Plasmakonzentrationen von Ceftriaxon können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht vermindert werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Symptomatische therapeutische Maßnahmen sind indiziert.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cephalosporine und verwandte Stoffe, ATC-Code: J01DD04

Wirkungsmechanismus

Ceftriaxon besitzt eine bakterizide Wirkung aufgrund der Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese.

Ceftriaxon besitzt in der Gegenwart von Betalactamasenproduzierenden gramnegativen und grampositiven Erregern eine hohe Stabilität.

Synergistische Wirkungen von Ceftriaxon und Aminoglykosiden auf bestimmte gramnegative Erreger wurden in vitro beobachtet.

Resistenzmechanismen

Ceftriaxon ist gegen Organismen, die bestimmte Arten von Betalactamasen produzieren, z.B. TEM-1, wirksam.

Es wird jedoch durch Betalactamasen inaktiviert, die wirksam Cephalosporine hydrolysieren, wie z.B. viele der Breitspektrumbetalactamasen und chromosomale Cephalosporinasen, wie z.B. AMPc-Enzyme.

Es wird nicht erwartet, dass Ceftriaxon gegen die Mehrzahl der Erreger mit Penicillin bindenden Proteinen, da diese eine verminderte Affinität zu Betalactam-Antibiotika besitzen, wirksam ist.

Resistenz kann auch durch eine Impermeabilität der Erreger oder durch einen Arzneistoffexport durch bakterielle Effluxpumpen verursacht sein. In einem Organismus kann mehr als einer dieser vier Gründe für eine Resistenz vorliegen.

Grenzkonzentrationen

Ceftriaxon - EUCAST klinische Grenzkonzentrationen der minimalen Hemmkonzentration (MHK)

Enterobacteriaceae: S ≤ 1 mg/L/R > 2 mg/L¹

Staphylococcus: Die Empfindlichkeit der Staphylokokken gegenüber Cephalosporinen hängt von der Methicillin-Empfindlichkeit ab.

Streptococcus A, B, C ,G: S ≤ 0,5 mg/L/R > 0,5 mg/L²

S. pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/L/R > 2 mg/L²

H. influenzae,

M. catarrhalis: S ≤ 0,12 mg/L/R > 0,12 mg/L²

N. gonorrhoeae: S ≤ 0,12 mg/L/R > 0,12 mg/L²

N. meningitides: S ≤ 0,12 mg/L/R > 0,12 mg/L²

Nichtspezies bezogene

Grenzwerte: S ≤ 1 mg/L/R > 2 mg/L³

¹Die Grenzkonzentrationen der Cephalosporine für Enterobacteriaceae zeigen eine Resistenz an, die durch die meisten ESBLs (verschiedene Breitspektrum-Betalactamasen) sowie andere klinisch wichtige Betalactamasen in Enterobacteriaceae ausgelöst wird. Einige ESBL-produzierende Stämme können aber bei diesen Grenzkonzentrationen empfindlich oder mittelmäßig empfindlich erscheinen. Laboratorien benötigen eventuell einen Test mit einem spezifischen Raster für die Anwesenheit von ESBL.

²Stämme mit Werten für die minimale Hemmkonzentration (MHK) oberhalb der S/I Grenzwerte sind sehr selten und wurden bisher nicht berichtet. Die Identifikation und antimikrobielle Empfindlichkeitstests an einem solchen Isolat müssen wiederholt werden und, falls die Ergebnisse bestätigt werden, zu einem Referenzlaboratorium geschickt werden. Bis zum Vorliegen eines Nachweises der klinischen Wirksamkeit für bestimmte Isolate mit minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) oberhalb der gegenwärtigen Grenzwertkonzentration (in Kursivschrift), sind diese als resistent einzustufen.

³Nichtspezies bezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/PD Daten bestimmt und sind unabhängig von der Verteilung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) bestimmter Spezies.

Mikrobiologie

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von "Wirkstoff" zumindest bei einigen Infektionsformen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies:

- Gram-positive Aerobier

Staphylococcus aureus(MSSA)

Staphylococcus epidermidis(MSSA)

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae

Viridans group streptococci

- Gram-negative Aerobier

Escherichia coli¹

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella pneumoniae¹

Klebsiella oxytoca¹

Moraxella catarrhalis

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis¹

Anaerobier

Bacteroides fragilis

Clostridium species

Peptostreptococcus spp.

Spezies bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können:

Acinetobacter spp.

Citrobacter freundii¹

Enterobacter spp.^1,2

Morganella morganii

Serratia marescens

Von Natur aus resistente Spezies:

Clostridium difficile

Enterococci

Listeria monocytogenes

Proteus vulgaris

Pseudomonas spp.

¹Einige Stämme produzieren induzierte oder dauerhaft deblockierte chromosomal kodierte Cephalosporinasen und ESBLs (Breitspektrum-Betalactamasen) und sind deshalb klinisch resistent gegen Cephalosporine.

²Bei den zugelassenen klinischen Indikationen wurde die Wirksamkeit für empfindliche Isolate von Enterobacter cloacae und Enterobacter aerogenes gezeigt.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ceftriaxon ist ein Cephalosporin zur parenteralen Anwendung. Ceftriaxon wird nach oraler Anwendung nicht absorbiert.

Nach einer Dosis von 1-2 g wurden Konzentrationen nachgewiesen, die über mehr als 24 Stunden in mehr als 60 Geweben (einschließlich Lunge, Herz, Gallengänge, Leber, Rachenmandeln, Mittelohr, Nasenschleimhaut, Knochen) und in vielen Gewebsflüssigkeiten (einschließlich der Zerebrospinalflüssigkeit, Rippenfell-, sowie Prostata- und Gelenkflüssigkeiten) über den minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der meisten infektionsauslösenden Erreger lagen.

Absorption

Ceftriaxon wird nach intramuskulärer Verabreichung vollständig absorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen (um 80 mg/l), die 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht sind.

Verteilung

Ceftriaxon verteilt sich gut in verschiedenen Kompartimenten und passiert ebenfalls die Plazentaschranke. Das mittlere Verteilungsvolumen bei gesunden Erwachsenen beträgt 0,13 l/kg.

Ceftriaxon bindet reversibel an Albumin. Bei Plasmakonzentrationen von weniger als 100 mg/l ist 95 % Ceftriaxon gebunden. Mit steigender Konzentration nimmt die Bindung ab (bis 85 % bei Ceftriaxon-Plasmakonzentrationen von 300 µg/ml).

Plasmaspiegel

Nach intravenöser Infusion von 1 g Ceftriaxon über 30 Minuten betrugen die Plasmakonzentrationen unmittelbar nach Ende der Infusion 123,2 µg/ml, und 94,81, 57,8, 20,2 bzw. 4,6 µg/ml 1,5, 4, 12 und 24 Stunden nach Beginn der Infusion.

Nach einer intramuskulären Injektion von 1 g Ceftriaxon betrug die Plasmakonzentration 79,2 μg/ml nach 1,5 Stunden, und danach 58,2, 35,5 und 7,8 μg/ml zu den Zeitpunkten 4, 12 und 24 Stunden nach der Injektion.

Ceftriaxon penetriert in die entzündeten zerebrospinalen Hirnhäute bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern. In der Zerebrospinalflüssigkeit werden nach einer intravenösen Dosis von 50–100 mg/kg nach etwa 4 Stunden Plasmakonzentrationen von 18 mg/l erreicht. Bei erwachsenen Patienten mit Meningitis werden therapeutische Konzentrationen nach einer Dosis von 50 mg/kg innerhalb von 2-24 Stunden erreicht.

Ceftriaxon passiert die Plazenta und tritt in geringen Konzentrationen in die Muttermilch über.

Metabolisierung

Ceftriaxon wird nicht systemisch metabolisiert, wird aber durch Bakterien im Dünndarm abgebaut.

Ausscheidung

Über einen Dosisbereich von 0,15 bis 3 g betragen die Werte für die Eliminationshalbwertszeit 6 bis 9 Stunden, die totale Clearance 0,6–1,4 l/h und die renale Clearance 0,3–0,7 l/h.

50–60 % des Ceftriaxons wird als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden; die verbleibende Menge wird über die Galle mit den Fäzes als mikrobiologisch inaktive Metaboliten ausgeschieden.

Ceftriaxon wird im Urin konzentriert. Die Urinkonzentrationen sind 5–10-mal höher als die, die im Plasma gefunden wurden.

Ceftriaxon kann durch Dialyse nicht entfernt werden. Dies betrifft die Hämodialyse und die Peritonealdialyse.

Die Ausscheidung über den Urin erfolgt mittels glomerulärer Filtration. Tubuläre Ausscheidung findet nicht statt. Deshalb wird kein Anstieg der Plasmakonzentrationen erwartet, wenn gleichzeitig Probenecid verabreicht wird – und dies wurde auch bei höheren Dosierungen, z.B. mit 1-2 g Probenecid, nicht gefunden.

Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Ceftriaxon ist nicht dosislinear. Diese Nicht-Linearität wird durch eine konzentrationsabhängige Verminderung der Plasmaproteinbindung erklärt, die zu einem entsprechenden Anstieg in Verteilung und Ausscheidung führt.

Mit Ausnahme der Eliminationshalbwertszeit sind alle pharmakokinetischen Parameter dosisabhängig. Wiederholte Verabreichung von 0,5 bis 2 g ergeben 15 %–36 % Akkumulation über den Werten bei Einzelgabe.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten über 75 Jahre: die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist ungefähr 2-3-mal höher im Vergleich zu jungen Erwachsenen.

Bei Neugeborenen im Alter von 3 Tagen beträgt die Plasmahalbwertszeit von Ceftriaxon ca. 16 Stunden, und bei Neugeborenen im Alter von 9 bis 30 Tagen ca. 9 Stunden.

Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist die Ausscheidung von Ceftriaxon in die Galle erhöht.

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist die renale Ausscheidung von Ceftriaxon erhöht.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon ist bei diesen Patienten fast nicht erhöht. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung und einer Leberfunktionsstörung kann die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon erhöht sein. Im Falle einer terminalen Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit erheblich höher und erreicht ca. 14 Stunden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Tieren wurde gezeigt, dass die Nebenwirkungen (z.B. gastrointestinale Störungen und Nephrotoxizität) verbunden mit hohen parenteralen wiederholten Cephalosporindosen reversibel waren. Nach hohen Ceftriaxondosen wurden bei Affen und Hunden Diarrhöe, Bildung von Gallengrieß in der Gallenblase und Nephropathie beobachtet.

Ceftriaxon hat keine Wirkung auf die Fertilität oder Reproduktion. Es gibt keine Hinweise, dass Ceftriaxon mutagene Wirkungen besitzt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Das Arzneimittel enthält keine sonstigen Bestandteile.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Ceftriaxon darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Lösungen zur Verdünnung, nicht gemischt werden.

Insbesondere ist Ceftriaxon nicht mit calciumhaltigen Lösungen, wie z.B. Hartmann's Lösung oder Ringerlösung, kompatibel.

Ceftriaxon darf nicht mit Lösungen gemischt werden, die andere Antibiotika enthalten. Nach Literaturangaben ist Ceftriaxon nicht mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol, Aminoglykosiden und Labetalol kompatibel.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

Nach Auflösung und Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 x 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Farblose (Typ III (15 ml) Ph.Eur.) Glasflasche mit einem Butylgummistopfen, Aluminiumkappe mit einem PP-Plastik-Flip-Off System.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Ceftriaxon Stragen sollte unmittelbar vor der Verabreichung der Injektion verdünnt werden (siehe Abschnitt 4.2). Ceftriaxon darf - außer mit 1%iger Lidocainhydrochlorid-Lösung zur intramuskulären Injektion – nicht mit anderen Wirkstoffen in der gleichen Spritze gemischt werden.

Die zubereitete Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Intravenöse Injektion:

Zur intravenösen Injektion, werden 500 mg Ceftriaxon in 5 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die Injektion erfolgt intravenös über einen Zeitraum von 2-4 Minuten.

Intramuskuläre Injektion:

Zur intramuskulären Injektion, werden 500 mg Ceftriaxon in 2 ml einer 1%igen Lidocainlösung gelöst und tief in einen großen Muskel, zum Beispiel den Gesäßmuskel, verabreicht. Die empfohlene Höchstdosis auf einer Gesäßseite beträgt 1 g. Lösungen, die Lidocain enthalten, dürfen niemals intravenös verabreicht werden.

Unverbrauchte Lösung oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Stragen Nordic A/S

DK-3660 Stenløse

Dänemark

F5 8. Zulassungsnummer

64714.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig