^{FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)}

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CELESTAMINE® N 0,5 Tabletten

Wirkstoff: Betamethason

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 0,5 mg Betamethason.

Sonstiger Bestandteil: Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten zum Einnehmen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Orale Anfangsbehandlung von Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (insbesondere viszerale Formen).

Aktive Phasen von Systemvaskulitiden wie Panarteriitis nodosa (bei gleichzeitig bestehender positiver Hepatitis-B-Serologie sollte die Behandlungsdauer auf zwei Wochen begrenzt werden).

Aktive rheumatoide Arthritis mit schwerer progredienter Verlaufsform, z. B. schnell destruierend verlaufende Formen und/oder mit extraartikulären Manifestationen.

Juvenile idiopathische Arthritis mit schwerer systemischer Verlaufsform (Still-Syndrom) oder mit lokal nicht beeinflussbarer Iridozyklitis.

Rheumatisches Fieber mit Karditis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Höhe der Dosierung ist abhängig von der Art und Schwere der Erkrankung und vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Im Allgemeinen werden relativ hohe Initialdosen angewendet, die bei akuten schweren Verlaufsformen deutlich höher sein müssen als bei chronischen Erkrankungen.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Panarteriitis nodosa: 6 – 15 mg/Tag (bei gleichzeitig bestehender positiver Hepatitis-B-Serologie sollte die Behandlungsdauer auf zwei Wochen begrenzt werden).

Aktive Phasen von rheumatischen Systemerkrankungen:

Systemischer Lupus erythematodes 6-15 mg/Tag.

Aktive rheumatoide Arthritis mit schwerer progredienter Verlaufsform: bei schnell destruierend verlaufenden Formen 12 – 15 mg/Tag, bei extraartikulären Manifestationen 6 – 12 mg/Tag.

Juvenile idiopathische Arthritis mit schwerer systemischer Verlaufsform (Still Syndrom) oder mit lokal nicht beeinflussbarer Iridozyklitis: 12 – 15 mg/Tag.

Rheumatisches Fieber mit Karditis: 12 – 15 mg/Tag.

Dosierung bei Kindern:

Zur leichteren Dosierung wird CELESTAMINE N 0,5 liquidum empfohlen. Hier kann zur Dosierung die beiliegende Messpipette verwendet werden.

Kinder über 6 Jahre:

Im Allgemeinen gelten die für Erwachsene vorgesehenen Mindestmengen, insbesondere bei kurzer Behandlungsdauer.

Kinder unter 6 Jahren:

Die Anfangsdosen betragen etwa 0,1 mg Betamethason pro kg Körpergewicht/Tag. Bei länger dauernder Behandlung sollte eine Dosisreduktion auf eine Erhaltungsdosis von ca. 0,015mg pro kg Körpergewicht und Tag erfolgen. Eine Langzeitbehandlung wird nicht empfohlen.

Die Dosierung für Kinder und Kleinkinder erfordert besondere Sorgfalt. Mehr noch als bei Erwachsenen gilt es, das gegebene Verhältnis von Alter zu Körpergewicht mit den Dosierungsvorgaben abzuwägen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten werden zum oder nach dem Essen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Bei der Therapie sollte die Tagesdosis möglichst als Einzeldosis morgens verabreicht werden (zirkadiane Therapie). Bei Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung eine Hochdosistherapie benötigen, ist jedoch häufig eine mehrmalige tägliche Gabe erforderlich, um einen maximalen Effekt zu erzielen.

Die Möglichkeit zur alternierenden Therapie in Abhängigkeit vom Krankheitsbild und der individuellen Reaktion ist zu prüfen.

Je nach Grunderkrankung, klinischer Symptomatik und

Ansprechen auf die Therapie kann die Dosis unterschiedlich schnell reduziert und die Therapie beendet oder der Patient auf eine möglichst niedrige Erhaltungsdosis eingestellt werden, ggf. unter Kontrolle des adrenalen Regelkreises. Grundsätzlich sollten Dosis und Behandlungsdauer so hoch bzw. lang wie nötig, aber so gering bzw. kurz wie möglich gehalten werden. Der Dosisabbau sollte grundsätzlich stufenweise erfolgen.

Bei einer im Anschluss an die Initialtherapie für erforderlich gehaltenen Langzeittherapie sollte auf Prednison/Prednisolon umgestellt werden, da es hierbei zu einer geringeren Nebennierenrindensuppression kommt.

Bei Hypothyreose oder bei Leberzirrhose können vergleichsweise niedrige Dosierungen ausreichen bzw. kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Eine Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz, die durch eine Glukokortikoidtherapie bedingt ist, kann, abhängig von der Dosis und Therapiedauer, noch mehrere Monate und in Einzelfällen länger als ein Jahr nach Absetzen der Therapie anhalten. Kommt es während der Behandlung mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten zu besonderen körperlichen Stresssituationen (Unfall, Operation, Geburt u. a.), kann eine vorübergehende Dosiserhöhung erforderlich werden. Wegen der möglichen Gefährdung in Stresssituationen sollte daher für den Patienten bei länger dauernder Therapie ein Kortikoid-Ausweis ausgestellt werden.

Auch bei anhaltender NNR-Insuffizienz nach Therapieende kann die Gabe von Glukokortikoiden in körperlichen Stresssituationen erforderlich sein.

Eine Therapie induzierte akute NNR-Insuffizienz kann durch langsame Dosisreduktion bei vorgesehenem Absetzen minimiert werden.

Eine Therapie mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten sollte nur unter strengster Indikationsstellung und ggf. zusätzlicher gezielter antiinfektiöser Therapie durchgeführt werden bei folgenden Erkrankungen:

- akute Virusinfektionen (Herpes zoster, Herpes simplex, Varizellen, Keratitis herpetica)

- HBsAG-positive chronisch-aktive Hepatitis

- ca. 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach Schutzimpfungen mit Lebendimpfstoffen

- systemische Mykosen und Parasitosen (z. B. Nematoden)

- Meningoenzephalitis

- Poliomyelitis

- Myasthenia gravis

- Lymphadenitis nach BCG-Impfung

- akute und chronische bakterielle Infektionen

- bei Tuberkulose in der Anamnese (cave Reaktivierung!) oder latenter Tuberkulose Anwendung nur unter Tuberkulostatika-Schutz, bei aktiver Tuberkulose sind CELESTAMINE N 0,5 Tabletten nicht anzuwenden.

Zusätzlich sollte eine pharmakodynamische Therapie mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten nur unter strenger Indikationsstellung und ggf. zusätzlicher spezifischer Therapie durchgeführt werden bei:

- Magen-Darm-Ulzera

- schwerer Osteoporose

- Thrombophlebitis

- Hypoprothrombinämie

- schwer einstellbarer Hypertonie

- schwer einstellbarem Diabetes mellitus

- psychiatrischen Erkrankungen (auch anamnestisch)

- Eng- und Weitwinkelglaukom

- Hornhautulzerationen und Hornhautverletzungen

- Niereninsuffizienz

Wegen der Gefahr einer Darmperforation darf CELESTAMINE N 0,5 Tabletten nur bei zwingender Indikation und unter entsprechender Überwachung angewendet werden bei:

- schwerer Colitis ulcerosa mit drohender Perforation

- Divertikulitis

- Enteroanastomosen (unmittelbar postoperativ)

Die Zeichen einer peritonealen Reizung nach gastrointestinaler Perforation können bei Patienten, die hohe Dosen von Glukokortikoiden erhalten, fehlen.

Während der Anwendung von CELESTAMINE N 0,5 Tabletten ist bei Diabetikern ein eventuell erhöhter Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika zu berücksichtigen.

Während der Behandlung mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten ist, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen und bei Patienten mit schwer einstellbarer Hypertonie, eine regelmäßige Blutdruckkontrolle erforderlich.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen, da die Gefahr einer Verschlechterung besteht.

Bei Kindern sollte die Indikation aufgrund der wachstumshemmenden Wirkung von Glukokortikoiden streng gestellt und das Längenwachstum bei CELESTAMINE N 0,5 Tabletten Langzeittherapie regelmäßig kontrolliert werden.

Die Behandlung mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten kann die Symptomatik einer bestehenden oder sich entwickelnden Infektion verschleiern und somit die Diagnostik erschweren.

Eine lang dauernde Anwendung auch geringer Mengen von Betamethason führt zu einem erhöhten Infektionsrisiko auch durch solche Mikroorganismen, die ansonsten selten Infektionen verursachen (sog. opportunistische Infektionen).

Eine lang dauernde Anwendung von Kortikosteroiden kann hintere subkapsuläre Katarakte und Glaukome mit möglicher Schädigung der Sehnerven verursachen und das Risiko für sekundäre Augeninfektionen aufgrund von Pilzen oder Viren erhöhen.

Impfungen mit Totimpfstoffen sind grundsätzlich möglich. Es ist jedoch zu beachten, dass die Immunreaktion und damit der Impferfolg bei höheren Dosierungen der Kortikoide beeinträchtigt werden kann.

Während der Therapie mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten sollten Patienten nicht gegen Pocken geimpft werden. Im Falle einer Substitutionstherapie, z. B. bei Morbus Addison, kann jedoch eine Immunisierung durchgeführt werden.

Bei einer lang dauernden Therapie mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten sind regelmäßige ärztliche Kontrollen (einschließlich augenärztlicher Kontrollen in dreimonatigen Abständen) angezeigt.

Bei hohen Dosen ist auf eine ausreichende Kaliumzufuhr und auf Natriumrestriktion zu achten und der Serum-Kalium-Spiegel zu überwachen.

Abhängig von Dauer und Dosierung der Behandlung muss mit einem negativen Einfluss auf den Calciumstoffwechsel gerechnet werden, so dass eine Osteoporose-Prophylaxe zu empfehlen ist. Dies gilt vor allem bei gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren wie familiärer Veranlagung, höherem Lebensalter, nach der Menopause, ungenügender Eiweiß- und Calciumzufuhr, starkem Rauchen, übermäßigem Alkoholgenuss sowie Mangel an körperlicher Aktivität. Die Vorbeugung besteht in ausreichender Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr und körperlicher Aktivität. Bei bereits bestehender Osteoporose sollte zusätzlich eine medikamentöse Therapie erwogen werden.

Bei Beendigung oder gegebenenfalls Abbruch der Langzeitgabe von Glukokortikoiden ist an folgende Risiken zu denken:

Exazerbation bzw. Rezidiv der Grundkrankheit, akute NNR-Insuffizienz, Kortison-Entzugssyndrom.

Spezielle Viruserkrankungen (Windpocken, Masern) können bei Patienten, die mit Glukokortikoiden behandelt werden, besonders schwer verlaufen.

Insbesondere gefährdet sind immunsupprimierte Kinder und Personen ohne bisherige Windpocken- oder Maserninfektion. Wenn diese Personen während einer Behandlung mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten Kontakt zu masern- oder windpockenerkrankten Personen haben, sollte gegebenenfalls eine vorbeugende Behandlung eingeleitet werden.

Die potenzielle Wirkung von Betamethason auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden(HPA)-Achse muss in Erwägung gezogen werden. Bei Verabreichung von hohen Dosen über einen längeren Zeitraum kann es zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse kommen.

Bei zu schnellem Absetzen von CELESTAMINE N 0,5 Tabletten kann es zum Auftreten einer sekundären Nebennierenrinden-Insuffizienz kommen, was durch stufenweises Ausschleichen des Präparates verhindert werden kann. Eine solche relative Insuffizienz kann Monate über die Beendigung der Therapie hinaus anhalten; daher sollte beim Auftreten von Stress während dieser Phase die Kortikoidtherapie wieder aufgenommen werden.

Bei Langzeittherapie sollten Patienten anfangs alle 14 Tage, später einmal im Monat auf Cushingsymptome wie Gewichtszunahme oder Mondgesicht untersucht und nach anderen Kortikoidnebenwirkungen wie Magen- oder Rücken­beschwerden befragt werden.

Die verminderte Mineralokortikoidsekretion während der Behandlung mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten kann evtl. die Verordnung von Elektrolyten und/oder Mineralokortikoiden erfordern.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten CELESTAMINE N 0,5 Tabletten nicht einnehmen.

Die Anwendung von CELESTAMINE N 0,5 Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Östrogene (z. B. Ovulationshemmer): Die Kortikoidwirkung kann verstärkt werden.

Antazida: Bei gleichzeitiger Gabe von Aluminium- oder Magnesiumhydroxid kann es bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Betamethason kommen.

Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate und Primidon: Die Kortikoidwirkung kann vermindert werden.

Arzneimittel, die CYP3A4 inhibieren, wie Ketoconazol und Itraconazol: Die Kortikoidwirkung kann verstärkt werden.

Ephedrin: Der Metabolismus von Glukokortikoiden kann beschleunigt und hierdurch deren Wirksamkeit vermindert werden.

ACE-Hemmstoffe: Erhöhtes Risiko des Auftretens von Blutbildveränderungen.

Herzglykoside: Die Glykosidwirkung kann durch Kaliummangel verstärkt werden.

Saluretika/Laxantien: Die Kaliumausscheidung kann verstärkt werden.

Antidiabetika: Die Blutzucker-senkende Wirkung kann vermindert werden.

Cumarin-Derivate: Die Antikoagulanzienwirkung kann abgeschwächt werden.

Nich steroidale Antiphlogistika/Antirheumatika, Salicylate und Indometacin, Alkohol: Die Gefahr von Magen-Darm-Blutungen wird erhöht. Der Salicylatblutspiegel kann erniedrigt sein. Salicylate sollten bei Patienten mit Hypoprothrombinämie mit Vorsicht angewendet werden.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien: Die Muskelrelaxazion kann länger anhalten.

Atropin, andere Anticholinergika: Zusätzliche Augen-Innendrucksteigerungen bei gleichzeitiger Anwendung mit CELESTAMINE N 0,5 Tabletten sind möglich.

Praziquantel: Durch Kortikosteroide ist ein Abfall der Praziquantel-Konzentration im Blut möglich.

Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin: Es besteht ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Myopathien und Kardiomyopathien.

Somatotropin: Die Wirkung von Somatotropin kann vermindert werden.

Protirelin: Der TSH-Anstieg bei Gabe von Protirelin kann reduziert sein.

Ciclosporin: Die Blutspiegel von Ciclosporin werden erhöht: Es besteht eine erhöhte Gefahr zerebraler Krampfanfälle.

Amphotericin B: Die Kaliumausscheidung wird verstärkt. Fälle von Herzvergrößerung und Herzinsuffizienz nach gleichzeitiger Gabe von Amphotericin B und Hydrokortison wurden berichtet.

Antibiotika: Makrolidantibiotika können eine Abnahme der Kortikosteroid-Clearance bewirken.

Antituberkulotika: Serumkonzentrationen von Isoniazid können verringert werden.

Einfluss auf Untersuchungsmethoden:

Hautreaktionen auf Allergietests können unterdrückt werden.

4.6 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Während der Schwangerschaft, besonders in den ersten drei Monaten, soll die Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden während der Schwangerschaft sind Wachstumsstörungen des Fetus nicht auszuschließen. Betamethason führte im Tierexperiment zur Ausbildung von Gaumenspalten (siehe Abschnitt 5.3). Ein erhöhtes Risiko für orale Spaltbildungen bei menschlichen Feten durch die Gabe von Glukokortikoiden während des ersten Trimenons wird diskutiert. Werden Glukokortikoide am Ende der Schwangerschaft gegeben, besteht für den Fetus die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde, die eine ausschleichende Substitutionsbehandlung des Neugeborenen erforderlich machen kann. Weiterhin sind sie auf das seltene Auftreten von kongenitalen Katarakten zu untersuchen.

Glukokortikoide gehen in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings ist bisher nicht bekannt geworden. Trotzdem sollte die Indikation in der Stillzeit streng gestellt werden. Sind aus Krankheitsgründen höhere Dosen erforderlich, sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von CELESTAMINE N 0,5 Tabletten auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige der unerwünschten Wirkungen einer Kortisontherapie (Erkrankungen des Auges, des Nervensystems oder der Muskulatur) können die Verkehrstüchtigkeit herabsetzen.

4.8 Nebenwirkungen

Glukokortikoidsubstitution:

Geringes Nebenwirkungsrisiko bei Beachtung der empfohlenen Dosierungen.

Pharmakotherapie:

In Abhängigkeit von Therapiedauer und Dosis können folgende Nebenwirkungen auftreten:

Endokrine Erkrankungen:

Adrenale Suppression und Induktion eines Cushing-Syndroms (typische Symptome Vollmondgesicht, Stammfettsucht und Plethora), verminderte Glucosetoleranz, Diabetes mellitus, Wachstumshemmung bei Kindern, Störungen der Sexualhormonsekretion (unregelmäßige Menstruation bis hin zur Amenorrhoe, Impotenz), adrenokortikale und hypophysäre Nichtansprechbarkeit, besonders unter Stress wie bei Trauma, chirurgischen Eingriffen oder Krankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie, Natriumretention mit Ödembildung, vermehrte Kaliumausscheidung (cave: Rhythmusstörungen), hypokaliämische Alkalose, Calciumverlust, negative Stickstoffbilanz aufgrund eines erhöhten Protein-Katabolismus, Lipomatose z. T. mit mediastinaler oder epiduraler Ausbildung und möglichen neurologischen Komplikationen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Striae rubrae, Atrophie, Teleangiektasien, erhöhte Kapillarfragilität, Petechien, Ekchymosen, Hypertrichose, Steroidakne, verzögerte Wundheilung, rosaceaartige (periorale) Dermatitis, Änderungen der Hautpigmentierung, Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Arzneimittelexanthem, vermehrtes Schwitzen, allergische Hautreaktionen, Urtikaria, Erythem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Muskelatrophie und -schwäche, Osteoporose (dosisabhängig, auch bei nur kurzer Anwendung möglich), aseptische Knochennekrosen (Kopf des Oberarm- und Oberschenkelknochens), Kortikoid-Myopathie, vertebrale Kompressionsfrakturen, Spontanfraktur der langen Röhrenknochen, Sehnenruptur, Verstärkung der Symptome bei Myasthenia gravis.

Psychiatrische Erkrankungen:

Depressionen, Gereiztheit, Euphorie, Antriebs- und Appetitsteigerung, Psychosen, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Persönlichkeitsveränderungen, Verwirrung.

Erkrankungen des Nervensystems:

Pseudotumor cerebri (insb. bei Kindern), Manifestation einer latenten Epilepsie, Erhöhung der Anfallsbereit-schaft bei manifester Epilepsie, Krämpfe, Kopfschmerzen, Schwindel, Koordinationsstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Magen-Darm-Ulzera, gastrointestinale Blutungen, Pankreatitis, ulzerative Ösophagitis, Blähungen, Schluckauf.

Herzerkrankungen:

Herzinsuffizienz.

Gefäßerkrankungen:

Blutdruckerhöhung, Erhöhung des Arteriosklerose- und Thromboserisikos, Vaskulitis (auch als Entzugssyndrom nach Langzeittherapie).

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems:

Mäßige Leukozytose, Lymphopenie, Eosinopenie, Polyglobulie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Schwächung der Immunabwehr, Maskierung von Infektionen, Exazerbation latenter Infektionen, allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen.

Augenerkrankungen:

Katarakt, insbesondere mit hinterer subkapsulärer Trübung, Glaukom, Verschlechterung der Symptome bei Hornhautulcus, Begünstigung viraler, fungaler und bakterieller Entzündungen am Auge, erhöhter intraokulärer Druck, Exophthalmus.

Vegetatives Nervensystem:

Mundtrockenheit, Parästhesien.

Fertilität:

Veränderte Beweglichkeit und Anzahl der Spermien.

Hinweis:

Bei zu rascher Dosisreduktion nach lang dauernder Behandlung kann es zu Beschwerden wie Muskel- und Gelenkschmerzen kommen.

4.9 Überdosierung

Bei chronischer Überdosierung ist mit verstärkten Nebenwirkungen (s. Abschnitt 4.8.) insbesondere auf Endokrinium, Stoffwechsel und Elektrolythaushalt zu rechnen.

Bei akuter Überdosierung sollte eine Rücksprache mit dem Giftzentrum erfolgen. Eine Magenspülung kann in Betracht gezogen werden, Erbrechen sollte jedoch nicht ausgelöst werden! Treten Überdosierungserscheinungen im Rahmen einer überhöhten Dauereinnahme auf, so sind diese angemessen zu behandeln.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glukokortikoid, systemisch

ATC-Code: H02AB01

Betamethason ist ein fluoriertes Glukokortikoid, das eine etwa 25fach stärkere antientzündliche Wirkung als das natürliche Nebennierenrindenhormon Cortisol besitzt.

Die mineralokortikoide Wirkungskomponente fehlt dagegen fast vollkommen.

Glukokortikoide wie Betamethason entfalten ihre biologische Wirkung durch Aktivierung der Transkription von Kortikoid sensitiven Genen. Die entzündungshemmenden, immunsuppressiven und antiproliferativen Effekte werden u. a. durch verringerte Bildung, Freisetzung und Aktivität von Entzündungsmediatoren und durch Inhibierung der spezifischen Funktionen und der Migration von Entzündungszellen hervorgerufen. Zusätzlich wird die Wirkung sensibilisierter T-Lymphozyten und Makrophagen auf Targetzellen durch Kortikosteroide möglicherweise verhindert.

Bei einer notwendigen Kortikoid-Langzeitmedikation muss die mögliche Induktion einer transienten NNR-Insuffizienz berücksichtigt werden. Die Supprimierbarkeit der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse hängt u. a. auch von individuellen Faktoren ab.

Die Cushing-Schwellendosis wird bei systemischer Gabe mit 1,5 mg/Tag angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Betamethason wird nach oraler Anwendung schnell und nahezu vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Halbwertszeit der Resorption beträgt 0,5 Stunden.

Maximale Plasmakonzentrationen werden 1 - 2 Stunden nach oraler Einnahme gemessen. Das Maximum der biologischen Wirkung wird demgegenüber verzögert erreicht (in der Regel nicht vor 6 - 12 Stunden).

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.

Mit einer Halbwertszeit der biologischen Wirkung von 36-54 Stunden gehört Betamethason zu den lang wirkenden Steroiden. Es wurde kein spezieller Zusammenhang zwischen Dauer der Wirkung und Plasmakonzentration festgestellt, da die Wirksamkeit länger andauert als messbare Plasma­spiegel vorhanden sind. Die Plasmaeiweißbindung beträgt 58 - 70%, das Verteilungsvolumen 1,4 ± 0,3 l/kg. Die biologische Wirksamkeit korreliert anscheinend mehr mit dem ungebundenen Anteil als mit der Plasmakonzentration des Kortikosteroids.

Über die Verteilung in Liquor cerebrospinalis, Speichel, Lunge, Galle, Prostata und Knochengewebe liegen keine Daten vor. Betamethason wird als Glucuronsäurekonjugat vorwiegend biliär eliminiert. Die Ausscheidung über den Urin beträgt nur ca. 5 %. Die renale Clearance wird mit 2,9 ± 0,9 ml/min angegeben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Tierart Applikationsart LD₅₀ (mg/kg)

Maus peroral >2.000

Ratte peroral >10.000

Chronische Toxizität

Ratten, die über 9 Monate täglich 0,05 – 1 mg/kg Betamethason oral erhielten, zeigten erst in der höchsten Dosisgruppe Veränderungen, wie sie für Kortikosteroide typisch sind, wie Lymphopenie, Eosinopenie und Ansteigen der neutrophilen Blutkörperchen. Unerwartete toxische Effekte wurden nicht gefunden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Betamethason zeigte negative Ergebnisse in Mutagenitätstests an Bakterien (Salmonella und Escherichia) und an Säugerzellen (CHO/HGPRT). Ein positives Ergebnis wurde im Chromosomenaberrationstest in vitro an Humanlymphozyten und ein uneindeutiges Ergebnis im Mikronukleustest in vivo am Knochenmark der Maus festgestellt. Dieses Wirkungsmuster gleicht dem von Dexamethason und Hydrokortison und wird als Wirkungsmerkmal der Kortikosteroid-Stoffklasse angesehen.

Langzeitstudien am Tier sind nicht durchgeführt worden, um das kanzerogene Potenzial von Betamethason festzustellen.

Vorliegende Untersuchungsbefunde für Glukokortikoide ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante genotoxische Eigenschaften.

Reproduktionstoxizität

Betamethason ruft im Tierexperiment bei Mäusen, Ratten, Hamstern, Kaninchen und Hunden Gaumenspalten und in geringem Umfang andere Fehlbildungen hervor. Intrauterine Wachstumsstörungen wurden beobachtet. Höhere Dosierungen erwiesen sich als embryoletal.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Gelatine

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher sind keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 18 Monate.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Kunststoffdose mit 30 Tabletten

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

MSD SHARP & DOHME GMBH

Lindenplatz 1

85540 Haar

Postanschrift:

Postfach 1202

85530 Haar

Tel.: 0800/673 673 673

Fax: 0800/673 673 329

E-Mail: e-mail@msd.de

Mitvertrieb

DIECKMANN ARZNEIMITTEL GMBH, 85530 Haar

ESSEX PHARMA GMBH, 85530 Haar

8. ZULASSUNGSNUMMER

6451168.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.12.2005

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig