Document: Dokument 1 change

• 25.09.2015   Fachinformation (deutsch)
• Dokument 1

---

Fachinformation

cellcristin 1 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Vincristinsulfat

Verschreibungspflichtig

Zytostatikum aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide

- arzneilich wirksame Bestandteile:

1 ml Injektionslösung enthält 1 mg Vincristinsulfat

1 Durchstechflasche cellcristinmit 1 ml Injektionslösung enthält: 1 mg Vincristinsulfat

1 Durchstechflasche cellcristinmit 2 ml Injektionslösung enthält: 2 mg Vincristinsulfat

- sonstige Bestandteile:

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Mannitol (Ph.Eur.), Natrium­acetat-Trihydrat, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke

cellcristin wird bei folgenden Indikationen in der Regel in der Kombinationschemotherapie angewendet:

• Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose, fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)

• Non-Hodgkin-Lymphome

• metastasierendes Mammakarzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen)

• kleinzelliges Bronchialkarzinom

• Sarkome (osteogenes Sarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom)

cellcristin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Vincristinsulfat, Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl-4-hydroxy­benzoat (Ph.Eur.) oder einem der sonstigen Bestandteile

• vorbestehenden neuromuskulären Erkrankungen, speziell bei neuraler Muskelatrophie mit segmentaler Entmarkung (demyelisierende Form des Charcot-Marie-Tooth Syndroms)

• ausgeprägter Knochenmarkdepression

cellcristin darf keinesfalls in die Rückenmarkflüssigkeit (intrathekale Applikation) verabreicht werden, da diese Anwendungsart tödliche Folgen hat.

Vorsicht ist geboten bei Leberfunktionsstörungen wegen der überwiegend in der Leber stattfindenden Metabolisierung.

cellcristin soll Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, nicht gegeben werden, wenn das Bestrahlungsfeld die Leber einschließt.

Die Anwendung von cellcristin in der Stillzeit ist kontraindiziert.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Vincristinsulfat kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. cellcristin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Tritt während der Behandlung mit cellcristin eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Die Anwendung von cellcristin in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe 5. Gegenanzeigen).

Die während der Behandlung mit cellcristin auftretenden Nebenwirkungen sind häufig dosisabhängig und in der Regel reversibel. Bei Leberinsuffizienz können die Nebenwirkungen infolge verlangsamter Metabolisierung und verzögerter biliärer Ausscheidung verstärkt auftreten.

Neurologische Nebenwirkungen

Verstärkte Gefahr für das Auftreten von Neurotoxizität besteht bei Patienten mit vorbestehenden neurologischen Erkrankungen.

Am häufigsten werden neuromuskuläre Störungen beobachtet. Die neuromuskulären Erscheinungen treten in Form von Sensibilitätsstörungen, Parästhesien und Taubheit der Finger- und Zehenspitzen sowie Schmerzen in der Kieferregion auf. Bei Fortsetzung der Behandlung können neuritisartige Schmerzen und motorische Ausfälle verschiedener Lokalisation beobachtet werden, des weiteren Reflexausfall, Ataxie und Lähmungen. Manifestationen an den Hirnnerven in Form isolierter Paresen können auch bei Fehlen sonstiger motorischer Störungen auftreten.

In seltenen Fällen werden Hörverlust und Erblindung registriert. Im Zusammenhang mit einer Vincristintherapie wurde über das Auftreten von Rindenblindheit und bilateraler Stimmbänderlähmung (reversibel) berichtet. Es wurden auch Doppelsichtigkeit, Optikusneuropathien oder -atrophien sowie bilaterale Facialisparese beobachtet.

In seltenen Fällen werden Krämpfe (häufig zusammen mit Bluthochdruck), bei Kindern auch Krämpfe mit anschließender Bewußtlosigkeit registriert.

Selten treten zentralnervöse Störungen mit Bewußtseinsminderung, Verwirrtheitszuständen, Delirien und Koma auf. Sehr selten kommt es zu Psychosen und Halluzinationen.

Von verschiedenen Autoren wurde empfohlen, die wöchentliche Dosis auf 2 mg Vincristinsulfat zu begrenzen, um das Auftreten der neuromuskulären Nebenwirkungen zu vermeiden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten durch neuroviszerale Schädigung in Form von Obstipation, abdominellen Krämpfen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfällen und Gewichtsverlust auf. Über Ulzerationen an der Mundschleimhaut, Nekrose und/oder Perforation des Intestinums wurde berichtet. In Einzelfällen kann es zu paralytischem Ileus kommen.

Renale Nebenwirkungen

Es wurden Polyurie und Dysurie berichtet.

Auch Harnverhaltung und Harnblasenatonie traten auf.

Selten wurde das Syndrom einer gestörten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH, Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention beobachtet.

Wie bei allen Zytostatikatherapien kann es auch nach Vincristinsulfat-Gabe zu einer akuten Niereninsuffizienz infolge Hyperurikämie kommen.

Knochenmarktoxizität / Hämatologische Erscheinungen

Eine Myelosuppression tritt selten und dosisabhängig auf. Sie ist jedoch in der Regel reversibel und eher geringgradig. Es werden Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Selten treten kardiotoxische Reaktionen auf.

Vincristin enthaltende Zytostatikakombinationstherapien werden in Zusammenhang gebracht mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt bei Patienten, welche zuvor eine Mediastinum-Bestrahlung erhalten hatten.

Ferner wurde über Kopfschmerzen sowie arterielle Hyper- bzw. Hypotonie unter Vincristin berichtet.

Sonstige Nebenwirkungen

Häufig tritt eine in der Regel reversible Alopezie auf. Selten wurden allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Hautausschlag, Fieber und Ödeme beobachtet.

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) können Überempfindlich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen und selten Bronchospasmen (Bronchialkrampf) hervorrufen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Vincristin kann durch neurotoxische und gastrointestinale Nebenwirkungen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Wegen der Neurotoxizität von cellcristin sollten andere potentiell neurotoxische Medikamente nicht gleichzeitig gegeben werden.

Die gleichzeitige Applikation von cellcristin und Cyclosporin A kann starke Neurotoxizität hervorrufen.

Eine Kombinationsbehandlung mit cellcristin und Mitomycin ist wegen der Gefahr eines ausgeprägten Bronchospasmus und akuter Atemnot zu unterlassen.

Bei einer Kombinationsbehandlung mit cellcristin und L-Asparaginase muß cellcristin 12-24 Stunden vor der L-Asparaginase gegeben werden, da sonst eine Verminderung der hepatischen Clearance von Vincristinsulfat mit kumulativer Toxizität in der Leber auftreten kann.

Zu beachten ist die mögliche Interaktion zwischen Vincristinsulfat und Calciumantagonisten, speziell Nifedipin, da es bei gleichzeitiger Gabe von cellcristin und Nifedipin zu einer Herabsetzung der Plasmaclearance von Vincristinsulfat mit der Gefahr erhöhter Toxizität kommen kann.

Auch bei der gleichzeitigen Behandlung mit Vincristin und Itraconazol können Nebenwirkungen, insbesondere neuromuskuläre Störungen, früher bzw. verstärkt auftreten. Es wird angenommen, daß Itraconazol über eine Hemmung des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP 3A die Metabolisierung von Vincristin verlangsamt.

Durch Chemotherapie, die auch cellcristin beinhaltet, kann eine Krampfanfallsprophylaxe mit Phenytoin beeinträchtigt werden, da Vincristinsulfat zu einer Herabsetzung der Phenytoinkonzentration im Blut führt. Eine Dosisanpassung sollte aufgrund regelmäßiger Blutspiegelbestimmungen erfolgen.

cellcristin enthaltende Therapieschemata können den Digoxinplasmaspiegel senken und die renale Exkretion beeinträchtigen.

Dactinomycin: Bei Patienten mit Wilms Tumor wurde bei Kombination von Vincristin und Dactinomycin über eine schwere Lebertoxizität berichtet.

In der Kombination mit Bleomycin kann Vincristinsulfat dosisabhängig ein Raynaud-Syndrom verursachen.

cellcristin darf keinesfalls intrathekal gegeben werden, da diese Anwendungsart tödliche Folgen hat!

Gelangt cellcristin in die Augen, kann es zu schweren Reizerscheinungen bis zu Hornhautulzerationen kommen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten. Vincristinsulfat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Vincristinsulfat behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vincristin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.

cellcristin darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glukoselösung verdünnt werden. cellcristin sollte nicht mit Lösungen verdünnt werden, die den pH-Wert über den Bereich von 3,5 bis 5 hinaus erhöhen bzw. erniedrigen und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

cellcristin soll nur unter der Aufsicht eines in der Zytostatikatherapie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Eine Überdosierung von cellcristin kann sehr ernste, eventuell tödliche Folgen haben. Daher ist die exakte Berechnung der zulässigen Dosis besonders gewissenhaft vorzunehmen.

Die Dosis ist der Indikation, dem angewandten Kombinationschemotherapieplan und dem Zustand des Patienten individuell anzupassen.

cellcristin wird in wöchentlichen Abständen strengintravenös injiziert.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene:

1,4 mg Vincristinsulfat/m² Körperoberfläche i.v., 1 x wöchentlich.

Die maximale Gesamtdosis ist 2 mg pro Patient/Woche.

Kinder:

Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 10 kg:

0,05 mg Vincristinsulfat/kg Körpergewicht i.v., 1 x wöchentlich.

Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg und mehr:

2 mg Vincristinsulfat/m² Körperoberfläche i.v., 1 x wöchentlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit einem direkten Serumbilirubin über 3 mg/100 ml wird eine Reduktion der Vincristinsulfat-Dosis um 50% empfohlen.

cellcristin darf nur intravenösangewendet werden.

cellcristin darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glukoselösung verdünnt werden.

cellcristin sollte nicht mit Lösungen verdünnt werden, die den pH-Wert über den Bereich von 3,5 bis 5 hinaus erhöhen bzw. erniedrigen und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Vor der Anwendung sollte die Lösung daraufhin überprüft werden, daß sie frei von Partikeln ist und keine Verfärbung aufweist.

Die Anwendung muss streng intravenös erfolgen. Paravenöse Injektionen führen im betroffenen Bereich zu ausgedehnten Nekrosen.

Die Injektion sollte über den Zeitraum von ca. 1 Minute entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion erfolgen. Nach Verdünnung mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glukoselösung ist die Verabreichung als intravenöse Infusion möglich.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der Indikation, des angewandten Kombinationschemotherapieplanes und des Zustandes des Patienten.

Die Nebenwirkungen von cellcristin sind zumeist dosisabhängig, daher muß bei Überdosierung mit einem verstärkten Auftreten von unerwünschten Begleiterscheinungen gerechnet werden.

Schwerwiegende Folgen können bereits nach Dosen von 3 mg Vincristinsulfat/m² Körperoberfläche auftreten. Bei Kindern unter 13 Jahren haben 10fache therapeutische Dosen zum Tod geführt. Führende klinische Symptome bei Überdosierung von Vincristin sind Abdominalschmerzen, neurotoxische Erscheinungen mit Reflexausfällen, sensorische und motorische Störungen, Somnolenz, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, paralytischer Ileus.

Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen notwendig.

Zu diesen Maßnahmen zählen:

Da nur sehr geringe Mengen Vincristin im Dialysat erscheinen, ist der Nutzen einer Hämodialyse in Fällen von Überdosierung fraglich.

Nach einem Einzelbericht konnten Nebenwirkungen nach Vincristinüberdosierung durch Plasmapherese abgeschwächt werden.

Versehentliche paravenöse Injektion:

Bei einer versehentlichen paravenösen Injektion (Folge: lokale Entzündungen bis hin zu schweren Nekrosen) tragen die lokale Injektion von Hyaluronidase und Anwendung von mäßiger Wärme an der betroffenen Stelle zur Verteilung der in das Gewebe gelangten Lösung bei.

Versehentliche intrathekale Gabe:

Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung zu verhindern, die zum Tode führt.

Bei einer sehr kleinen Anzahl von Patienten wurden lebensbedrohliche Lähmung und anschließender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle, sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Vincristin sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1. Über einen lumbalen Zugang soviel Rückenmarksflüssigkeit, wie risikolos möglich, entfernen.

2. Einbringen eines Epiduralkatheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung.

Frischplasma (fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma pro Liter versetzt werden.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepaßt werden, daß die Proteinkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Maßnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne daß ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist.

• Eine Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3 x 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 3 Monaten.

• 100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschließend 4 x 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

• 50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Vincristin ist ein aus Catharantus roseus (Vinca rosea) extrahiertes Alkaloid mit antineoplastischer Wirkung.

Vincristin bindet sich an mikrotubuläre Proteine und führt zu deren Depolymerisation. Besonders davon betroffen ist das Tubulin, das wichtigste mikrotubuläre Protein eukaryoter Zellen. Die durch Depolymerisation bedingte tubuläre Dysfunktion verhindert die Spindelformation und arretiert die Mitose in der Metaphase. Vincristin wirkt auf diese Weise als Mitosehemmer.

Die LD₅₀in mg Vincristin/kg Körpergewicht

Tierart	Applikationsform
	i.p.	i.v.
Maus	4,7-5,2	2,1-3,0
Ratte	1,2	1,0-1,3

Vergiftungszeichen bei Mäusen waren Muskelschwäche und Hinterhandlähmung, bei Ratten Diarrhoe, Anorexie, lokomotorische Inaktivität, Diurese, Gewichtsverlust und Dyspnoe.

Eine einmalige intravenöse Dosis von 1 mg/kg KG wurde von Affen im wesentlichen symptomlos vertragen. Acht Tage nach i.v. Verabreichung von 2 mg/kg KG traten Leukopenie und Thrombozytopenie auf. Ein männlicher Affe starb 30 Stunden nach i.v. Gabe von 4 mg/kg KG. Der histopathologische Befund ergab schwere zytotoxische Effekte auf die granulozytären und erythrozytären Zellreihen des Knochenmarks.

Zu den charakteristischen Stoffeigenschaften von Vincristin zählt ein hemmender Effekt auf die Mikrotubulusbildung der mitotischen Spindel und dadurch ein Festhalten sich teilender Zellen in der Metaphase.

Nach chronischer Verabreichung von Vincristin stehen bei Primaten, Hühnern und Katzen neurotoxische Effekte im Vordergrund; beim Hund überwiegen Darmschädigungen und Knochenmarkdepression.

Daneben kam es beim Hund nach 0,08 mg/kg KG i.v. pro Woche zur Reifestörung der Spermatozyten; bei Affen wurden nach 0,08 bis 0,32 mg/kg KG i.v. pro Woche dosisabhängig Leukopenie, Anämie und Retikulozytose festgestellt.

Bei Ratten (Harlan-Wistar) betrug der NOEL 0,1 mg/kg. Nach höheren Dosen kam es zu vorübergehender Leukozytopenie und zu Thymusatrophien. Neurotoxische Effekte traten selbst bei letalen Dosen nicht auf und wurden auch bei anderen Nagern (Maus, Meerschweinchen) nicht beobachtet.

Vincristinsulfat wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlverteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploiden). Es ist zu erwarten, daß derartige Wirkungen auch im Menschen auftreten.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen (i.p.), die jedoch unzureichend dokumentiert sind, gaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Vincristin.

Beim Menschen ist intensive Chemotherapie mit einem erhöhten Risiko der akuten nonlymphozytären Leukämie assoziiert. Angesichts der Kombinationstherapie mit ionisierenden Strahlen und anderen (z.T. im Tierversuch karzinogenen) Chemotherapeutika ist ein kanzerogenes Potential von Vincristin nicht zu belegen.

Im Tierversuch (Maus, Hamster, Rhesus-Affe) sind bei Verabreichung von Vincristin während der Organogenese embryoletale und teratogene Wirkungen aufgetreten. Beim Menschen liegen unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Es sind ca. 20 Fälle einer Vincristin-Exposition (in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen) beschrieben. Nur bei 6 Fällen erfolgte eine Exposition im ersten Trimenon, davon wies ein Kind Fehlbildungen der Nieren auf. Bei Exposition in der Fetalperiode ist ein Fall von Panzytopenie beschrieben.

Vincristin kann bei Männern und Frauen zu Infertilität führen. Abhängig vom Alter der Patienten und von der Gesamtdosis ist eine Reversibilität der Effekte auf die Fertilität möglich.

Es ist nicht bekannt, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht.

Nach oraler Gabe wird Vincristin praktisch nicht resorbiert.

Nach intravenöser Gabe lassen sich bereits nach wenigen Minuten nur noch geringe Konzentrationen der verabreichten Dosis von Vincristin im Plasma nachweisen. Über 90% der Substanz werden innerhalb von 15-30 Minuten nach der Injektion im Gewebe verteilt.

Nach intravenöser Applikation von Vincristin nimmt die Gesamtkonzentration im Plasma triphasisch ab. Die initialen, mittleren und terminalen Halbwertszeiten betragen 5 Minuten, 2,3 Stunden und 85 Stunden, wobei der Bereich für die terminale Halbwertszeit 19 bis 155 Stunden umfaßt.

In der Zerebrospinalflüssigkeit lassen sich nach intravenöser Gabe nur sehr geringe, therapeutisch unwirksame Konzentrationen nachweisen.

44% von Vincristin werden an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination von Vincristin erfolgt überwiegend, das heißt zu ca. 80% biliär. Bis zu 20% der Dosis werden unverändert bzw. in Form von Metaboliten innerhalb von 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden.

Vor Therapiebeginn und während der Behandlung sowie vor jedem Behandlungskurs sollten die Leber- und Nierenfunktion, das Blutbild sowie die neurologischen Funktionen untersucht werden. Bei Zeichen von Knochenmarkdepression ist die nächste Dosis erst nach sorgfältiger Beurteilung des Krankheitsbildes zu applizieren. Ebenso ist beim Auftreten neurologischer Symptome zu verfahren, da sich bei Fortsetzung der Behandlung schwere Neuropathien entwickeln können.

2 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

cellcristin 1 mg

Packung mit 1 bzw. 10 Durchstechflasche(n) mit 1 ml Injektionslösung

cellcristin 2 mg

Packung mit 1 bzw. 10 Durchstechflasche(n) mit 2 ml Injektionslösung

Mai 2007

cell pharm GmbH

Theodor-Heuss-Str. 52

61118 Bad Vilbel

Telefon: 0 61 01 / 30 42-0

Telefax: 0 61 01 / 30 42-11