Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

cellmustin® 140 mg Hartkapseln cellmustin® 280 mg Hartkapseln

Wirkstoff: Estramustin-17ß-dihydrogenphosphat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel cellmustin® 140 mg enthält: Estramustin-17ß-dihydrogenphosphat, Dinatriumsalz 151,8 mg entsprechend Estramustin-l7ß-dihydrogenphosphat 140 mg

1 Hartkapsel cellmustin® 280 mg enthält: Estramustin-17ß-dihydrogenphosphat, Dinatriumsalz 303,6 mg entsprechend Estramustin-l7ß-dihydrogenphosphat 280 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

cellmustin® 140 mg:

Weiße, opake Hartkapsel.

cellmustin^® 280 mg: Blau-weiße, opake Hartkapsel.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Palliative Behandlung des fortgeschrittenen, hormonrefraktären Prostatakarzinoms.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Estramustinphosphat sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Initialdosierung:

cellmustin® 140 mg: 3-mal 2 (2-mal 3) Hartkapseln/Tag über 4 Wochen.

cellmustin® 280 mg: 3-mal 1 Hartkapsel/Tag über 4 Wochen.

Zeigt sich nach 4 Wochen eine subjektive Besserung, wird die Therapie fortgesetzt.

Erhaltungsdosierung:

cellmustin® 140 mg: 2-mal 2 Hartkapseln/Tag; bei Bedarf (z.B. hohes Körpergewicht) 3-mal 2 (2 x 3) Hartkapseln/Tag. cellmustin® 280 mg: 2-mal 1 Hartkapsel/Tag; bei Bedarf (z.B. hohes Körpergewicht) 3-mal 1 Hartkapsel/Tag.

Art der Anwendung

Hat die Initialtherapie Erfolg, so muss die Therapie mit cellmustin® dauerhaft bis zum Auftreten einer objektiv messbaren Progression fortgesetzt werden. Therapieabbruch kann ein rasches Fortschreiten der Krankheit bewirken.

cellmustin® Hartkapseln sollen mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach dem Essen (dazu zählen auch Milch und Milchprodukte) eingenommen werden.

cellmustin® Hartkapseln sollen nicht mit Milch oder Milchprodukten, kalzium-, magnesium- oder aluminiumhaltigen Präparaten (z.B. Antazida,) und kalziumreichem Mineralwasser mit einem Kalziumgehalt über 200 mg/l eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Estradiol, N-Lost oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    schwere Herz- oder Lebererkrankungen

•    aktive Thrombophlebitis oder thromboembolische Störungen (z.B. tiefe oder oberflächliche Venenentzündung).

Bei Frauen ist die Anwendung von cellmustin® nicht indiziert.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit vorangegangener Thrombophlebitis, Thrombose oder thromboembolischen Störungen, insbesondere wenn diese in Zusammenhang mit einer Estrogentherapie standen, sowie bei Patienten mit zerebrovaskulären oder koronaren Erkrankungen, peptischen Ulkuserkrankungen und Herpes zoster.

Estramustin kann den Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel beeinflussen. Es darf daher nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, welche unter Ossifikationsstörungen leiden, insbesondere wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz und Hyperkalzämie vorliegen.

Estramustin wird von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert. Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion müssen regelmäßig überwacht werden.

Blutbild und Leberfunktionstests sollten in regelmäßigen Abständen erstellt werden.

Patienten mit Erkrankungen, die durch Wasserretention negativ beeinflusst werden können (z.B. Epilepsie, Migräne oder Nierenfunktionsstörungen), bedürfen sorgfältiger Überwachung.

Da es zur Einschränkung der Glukosetoleranz kommen kann, wird eine ständige Kontrolle der Diabetespatienten unter cellmustin®-Therapie empfohlen.

Es wurde über das Auftreten von arterieller Hypertonie berichtet. Aus diesem Grund sind regelmäßige Blutdruckkontrollen angezeigt.

Zur Gynäkomastieprophylaxe wird eine Mamillenbestrahlung empfohlen.

Zur Beachtung: Estrogenhaltige Arzneimittel beeinflussen das endokrine und hepatische System und können daher die entsprechenden Laborparameter verändern.

Unter Estramustin-Therapie gelegentlich auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion und des biliären Systems waren in der Regel nach Reduktion der Dosis auf die Hälfte bzw. kurzzeitigem Absetzen des Präparates reversibel. Nach Abklingen der Symptome sollte die volle Dosis wieder verabreicht werden.

Beim Auftreten gastrointestinaler Störungen zu Beginn der Therapie kann die Gabe von Antiemetika oder eine vorübergehende Dosisreduktion (1-2 Wochen) hilfreich sein.

Beim Auftreten eines angioneurotischen Ödems muss die Therapie mit Estramustin sofort abgebrochen werden.

Männern, die mit cellmustin® behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit cellmustin® über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Beim Geschlechtsverkehr sollten Kondome verwendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Immunsuppressive Wirkungen/Erhöhte Infektanfälligkeit Impfungen mit lebenden oder abgeschwächten lebenden Erregern bei Patienten, die durch Chemotherapie, einschließlich Estramustin, immunsupprimiert sind, können zu schweren oder fatalen Infekten führen. Bei Patienten, die Estramustin erhalten, müssen Impfungen mit lebenden Erregern vermieden werden. Inaktivierte oder Tot-Impfstoffe können appliziert werden, die Impfantwort kann jedoch abgeschwächt sein.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Polyvalente Ionen können mit Estramustinphosphat schwer lösliche Salze bilden. Kalziumreiche Nahrung wie Milch oder Milchprodukte sowie kalzium-, magnesium- oder aluminiumhaltige Präparate und Mineralwasser mit einem Kalziumgehalt über 200 mg/l können somit zu einem Wirkungsverlust von oral gegebenem Estramustinphosphat führen und sind im Zusammenhang mit der Einnahme von cellmustin® Hartkapseln zu vermeiden.

Von Estrogenen weiß man, dass sie sowohl die therapeutische Wirksamkeit als auch die Toxizität von trizyklischen Antidepressiva, vermutlich durch eine Hemmung ihres Metabolismus, verstärken.

Eine Wechselwirkung zwischen Estramustin und ACE-Hemmern kann möglicherweise zu einem erhöhten Risiko für angioneurotische Ödeme führen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bei Frauen ist die Anwendung von cellmustin® nicht indiziert.

Estramustin und dessen Metaboliten können erbgutschädigend wirken. Männer, die mit cellmustin® behandelt werden, sollten daher während der Behandlung und bis 6 Monate danach kein Kind zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit cellmustin® über eine Spermakonservierung beraten lassen. Da nicht bekannt ist, ob cellmustin® oder dessen Metaboliten mit dem Ejakulat ausgeschieden werden, sollten Kondome beim Geschlechtsverkehr verwendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen können zu einer Beeinträchtigung beim Führen von Kraftfahrzeugen und der Bedienung von Maschinen führen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombopenie). Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen. Quincke-Ödem, Larynx-Ödem; in vielen berichteten Fällen, einschließlich einem mit fatalem Ausgang, erhielten diese Patienten ACE-Hemmer als Begleitmedikation (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt: Flüssigkeitseinlagerungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Depression, Kopfschmerzen, Verwirrung, Lethargie.

Herzerkrankungen

Häufig: kardiovaskuläre Komplikationen, Ödeme, Herzinsuffizienz sowie ischämische Beschwerden bis hin zum Herzinfarkt.

Diese Nebenwirkungen sind zu einem hohen Prozentsatz schwerwiegend.

Gefäßerkrankungen Häufig: Venenthrombosen.

Selten: Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Diarrhö können zu Beginn der Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Beeinträchtigung der Leberfunktion und des biliären Systems (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Hautreizungen, Ausschläge, Juckreiz und Allergien.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten: Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Hypophosphatämie infolge gesteigerter renaler

Phosphatausscheidung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Gynäkomastie, Libido- und Potenzverlust.

Nicht bekannt: Kurz dauernde Schmerzen oder Missempfindungen (Hitzegefühl) im Bereich des Perineums und der Prostata können auftreten.

4.9 Überdosierung

Berichte über eine akute Überdosierung liegen nicht vor. Es ist eine Verstärkung der Nebenwirkungen, insbesondere der gastrointestinalen Symptome, zu erwarten. Magenspülung und symptomatische Behandlung werden empfohlen.

Die hämatologischen und hepatischen Parameter sollten mindestens 6 Wochen lang kontrolliert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatika, Metastasenhemmer.

ATC-Code: L01XX11

Estramustinphosphat ist ein Zytostatikum.

Bei der Verbindung handelt es sich um ein in 17ß-Stellung phosphoryliertes Estradiolderivat, das jedoch keine Affinität zum Estrogenrezeptor aufweist, da die phenolische OH-Gruppe mit Nor-Stickstoff-Lost zum Urethan verestert ist. Auch wirkt die Verbindung selbst, aufgrund der geringen Nucleophilie des Stickstoffes, nicht als Alkylans.

Estramustinphosphat wird vollständig dephosphoryliert; dabei entstehen die zytotoxisch aktiven Substanzen Estramustin und durch Oxydation Estromustin.

Ca. 10 bis 15% der beiden zytotoxischen Metaboliten werden durch Esterasen zu Estradiol und Estron (Verhältnis 1:10) gespalten. Über den Verbleib und das weitere Schicksal des dabei frei werdenden N-Lost ist wenig bekannt. Da Carbamidasen im tumorösen Prostatagewebe nachgewiesen werden können, ist nicht auszuschließen, dass N-Lost möglicherweise zum zytostatischen Effekt von Estramustinphoshpat beiträgt. Untersuchungen hierüber liegen jedoch bisher nicht vor.

In vitro wirken Estramustinphosphat bzw. die aktiven Metaboliten Estra- und Estromustin zytotoxisch auf die Prostatakarzinom-Zelllinien PC-1013L, PC-3 und DU 145. Für Estramustinphosphat und Estramustin wurden antimitotische und antimikrotubuläre Effekte festgestellt, die vermutlich durch nachgewiesene Interaktionen mit Mikrotubuli-assoziierten und tau-Proteinen zustande kommen. Im Prostata-, Prostatakarzinom- und benignen Prostatahyperplasie-Gewebe werden Estra- und Estromustin an das so genannte Estramustin-bindende Protein gebunden, in vivo wurde jedoch lediglich eine Anreicherung von Estramustin im Prostatakarzinom beobachtet.

Estramustinphosphat zeigt eine wachstumshemmende Wirkung an den experimentellen Prostatakarzinomen PC 82, PCEW und R-3327, jedoch nicht am Prostataschuppenzellkarzinom 11095 und am Prostataadenokarzinom,

Linie I.

Die estrogenen Komponenten wirken via Hypophysen-Gonaden-Achse durch Senkung der LH- und FSH-Produktion auf die Testes und reduzieren somit die Androgenproduktion. Die Folge ist ein Absinken des Testosteronspiegels auf Kastratniveau innerhalb einer Woche. Die estrogenen Komponenten wirken zusätzlich zytotoxisch durch Hemmung der 5a-Reduktase.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei oraler Applikation von radioaktiv markiertem Estramustinphosphat (EMP) beträgt die Resorptionsquote ca. 75%.

Kalziumionen und polyvalente Metallionen können mit oral verabreichtem Estramustinphosphat schwer lösliche Salze bilden. Dadurch wird die Resorption von EMP vermindert und es kommt zu einem Wirkungsverlust .

EMP ist ein „pro-drug” und wird nach oraler Gabe im Gastrointestinaltrakt unter Bildung von Estramustin rasch dephosphoryliert. Unverändertes Estramustinphosphat ist im Plasma selbst nicht nachweisbar.

Nach intravenöser Applikation kann im Plasma unverändertes EMP nachgewiesen werden, es wird jedoch schnell (Eliminationshalbwertszeit 1,2 Stunden) durch Abspaltung des Phosphatrestes zu Estramustin metabolisiert. Dieser Metabolisierungsschritt zum Estramustin erfolgt in diesem Fall direkt im Plasma sowie in zahlreichen Geweben.

Estramustinphosphat ist zu 99% an Plasmaproteine gebunden.

Im weiteren Schritt wird Estramustin durch partielle Oxidation der 17ß-Hydroxygruppe zum Hauptmetaboliten Estromustin metabolisiert. Estramustin und Estromustin haben eine hohe Eiweißbindung und wirken zytotoxisch. Die Eliminationshalbwertszeit des Hauptmetaboliten Estromustin beträgt ca. 80 Stunden. Beide Metaboliten werden durch Hydrolyse zu den Estrogenen Estradiol und Estron metabolisiert.

Nach oraler oder intravenöser Gabe kommt es zu einem linearen Plasmaspiegelverlauf. Bei Langzeittherapie bleibt der Steady-State-Level unverändert.

Estramustin und Estromustin werden biliär ausgeschieden und erscheinen nicht im Urin. Estradiol und Estron unterliegen einer weiteren Metabolisierung und werden teilweise im Urin ausgeschieden.

Die Metaboliten Estramustin und Estromustin sind nach Gabe von EMP im Prostatagewebe nachweisbar. Bei Untersuchungen an Patienten wurden im Tumorgewebe höhere Estramustin- und Estromustinspiegel gefunden als im Plasma. Im Tumorgewebe konnte ein Protein nachgewiesen werden, welches möglicherweise dafür verantwortlich ist, dass Estramustin und Estromustin in das Prostatakarzinomgewebe aufgenommen werden.

Bioverfügbarkeit

Eine Bioverfügbarkeits-Untersuchung von cellmustin® im Vergleich zu zwei Referenzpräparaten wurde im Jahr 1999 mit 24 Patienten durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden im Steady State für den wirksamen Metaboliten Estromustin nach oraler Gabe von Estramustinphosphat ermittelt (siehe Tabelle). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass das Testpräparat bioäquivalent zu den beiden Referenzpräparaten bezüglich Rate und Ausmaß der Absorption ist.

Pharmakokinetische Parameter von Estromustin:

	Testpräparat	Referenzpräp arat 1	Referenzpräpara t 2
maximale Plasmakonzentration Cmax (ng/ml):	782,87 ± 290,21	824,02 ± 280,68	774,97 ± 290,17
Zeitpunkt der max. Plasmakonzentration tmax (h):	2,76 ± 1,12	2,71 ± 0,88	2,32 ± 0,75
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC0-12h (ng • h/ml):	5796,10 ± 2375,30	6140,72 ± 2134,70	5684,29 ± 2065,45

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Estromustin:

Test

Referenz 1

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten und Mäusen ist die orale LD50 von Estramustinphosphat größer als 2000 mg/kg. Die intravenöse LD₅₀ beträgt 440 und 192 mg/kg bei Mäusen und Ratten und liegt bei Hunden zwischen 400 und 800 mg/kg. Primäre Zielorgane nach einer Einzeldosis sind die hämolymphopoetischen und endokrinen Systeme sowie die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.

Die toxischen Wirkungen nach Mehrfachgabe wurden bei Ratten, Hunden und Affen untersucht. Bei diesen Spezies waren die primären Zielorgane nach oraler und intravenöser Gabe von Estramustinphosphat die hämolymphopoetischen und endokrinen Systeme sowie die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane. Bei Hunden und Affen waren die Veränderungen in diesen Organen/Systemen hauptsächlich auf die Estrogenwirkung des Wirkstoffs zurückzuführen, während bei den Ratten sowohl Estrogen- als auch zytotoxische Wirkungen beobachtet werden.

In reproduktionstoxikologischen Studien traten bereits in Dosierungen, die unterhalb der humantherapeutischen Dosis lagen, Effekte auf die Fertilität, den Schwangerschaftsverlauf, die Geburt sowie die prä- und postnatale Entwicklung der Nachkommen auf. Teratogene Effekte wurden bei Ratten beobachtet.

Estramustinphosphat induziert in geeigneten Modellsystemen numerische Chromosomenaberrationen (aneugenes Potential). Anders als Nor-Stickstoff-Lost zeigt Estramustinphosphat dagegen kein mutagenes und klastogenes Potential.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

cellmustin® 140 mg:

Gelatine, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Titandioxid (E 171).

cellmustin® 280 mg:

Gelatine, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Erythrosin (E 127), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171), Eisen (N,MI)-oxid (E 172).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus Aluminiumfolie.

6147766.01.00 / 6147766.00.00: cellmustin® 140 mg / cellmustin® 280 mg Originalpackungen mit 30, 50 und 100 Hartkapseln

52385.00.00 / 52385.01.00: cellmustin® 140 mg / cellmustin® 280 mg Originalpackungen mit 20, 30, 50und 100 Hartkapseln

Klinikpackungen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52 61118 Bad Vilbel Telefon: 0 61 01 / 30 42-0 Telefax: 0 61 01 / 30 42-11

8. Zulassungsnummern

cellmustin® 140 mg:6147766.01.00, 52385.00.00 cellmustin® 280 mg:6147766.00.00, 52385.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

6147766.00. 00/6147766.01.00: 30. September 2003

52385.00. 00/52385.01.00: 08. Juni 2004 / 11.06.2013

10. Stand der Information

Januar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.