Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,1 %

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,25 %

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,5 %

Augentropfen

Wirkstoff: Timololmaleat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,1 %

1 ml Augentropfen enthält:

Timololmaleat 1,37 mg
(entspr. Timolol 1,0 mg)

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,25 %

1 ml Augentropfen enthält:

Timololmaleat 3,42 mg
(entspr. Timolol 2,5 mg)

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,5 %

1 ml Augentropfen enthält:

Timololmaleat 6,83 mg
(entspr. Timolol 5,0 mg)

Sonstige Bestandteile:

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,1 %, -0,25 %, -0,5 % enthalten Benzalkoniumchlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

CHIBRO-TIMOPTOL^®* ist zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks indiziert bei Patienten mit:

• okulärer Hypertension

• chronischem Offenwinkelglaukom

• Aphakieglaukom.

Bei kindlichem Glaukom als zusätzliche Therapie, wenn andere Glaukombe-handlungen nicht ausreichen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Gewöhnlich wird als Initialdosis 2-mal täglich ein Tropfen CHIBRO‑TIMOPTOL^® 0,25 % in das (die) betroffene(n) Auge(n) verabreicht. Wenn die Wirkung nicht ausreichend ist, kann die Dosis auf 2-mal täglich einen Tropfen der 0,5 %igen Lösung in das (die) betroffene(n) Auge(n) erhöht werden.

Bei einigen Patienten kann die 2-mal tägliche Verabreichung eines Tropfens CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,1 % in das (die) betroffene(n) Auge(n) ausreichend sein. Lässt sich mit der 0,1%igen Lösung keine zufriedenstellende Wirkung erzielen, sollte die Dosis auf einen Tropfen der 0,25%igen Lösung 2-mal täglich in das (die) betroffene(n) Auge(n) gesteigert werden.

Falls erforderlich, können zusätzlich zu CHIBRO-TIMOPTOL^®weitere augeninnen-drucksenkende Medikamente gegeben werden. Die gleichzeitige Anwendung von zwei lokalen Betarezeptorenblockern wird nicht empfohlen (s.Abschnitt 4.5. „Wechsel-wirkungen mit anderen Arzneimitteln“).

Da es bei manchen Patienten einige Wochen dauern kann, bis sich die drucksenkende Wirkung von CHIBRO-TIMOPTOL^®stabilisiert hat, sollte der Augeninnendruck nach etwa vier Wochen nochmals gemessen werden.

Wenn eine zufriedenstellende Drucksenkung anhält, kann bei vielen Patienten eine einmal tägliche Anwendung genügen.

Anwendung bei Kindern

Gewöhnlich wird als Initialdosis alle 12 Stunden ein Tropfen CHIBRO-TIMOPTOL^®0,1 % in das (die) betroffene(n) Auge(n) zusätzlich zu anderen Glaukommedikamenten verabreicht. Wenn die Wirkung nicht ausreichend ist, kann die Dosierung auf einen Tropfen CHIBRO-TIMOPTOL^®0,25 % oder - 0,5 % alle 12 Stunden erhöht werden. Die Anwendung von CHIBRO-TIMOPTOL^®bei Frühgeborenen oder Neugeborenen wird nicht empfohlen.

Umstellung der Therapie

Wird ein Patient von einem anderen lokalen Betarezeptorenblocker umgestellt, sollte dieses Medikament noch einen Tag lang in der adäquaten Dosierung gegeben und dann abgesetzt werden. Am nächsten Tag sollte die Behandlung mit 2-mal täglich einem Tropfen CHIBRO-TIMOPTOL^®0,25 % in jedes betroffene Auge beginnen. Spricht diese Therapie nicht ausreichend an, kann die Dosis auf 2-mal täglich einen Tropfen CHIBRO-TIMOPTOL^®0,5 % erhöht werden.

Wird ein Patient von einem anderen Antiglaukomatosum als einem lokalen Beta-rezeptorenblocker umgestellt, sollte die Behandlung mit dem bisherigen Medikament fortgesetzt und zusätzlich 2-mal täglich ein Tropfen CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,25 % in jedes betroffene Auge gegeben werden. Am nächsten Tag wird das vorher gegebene Antiglaukomatosum ganz abgesetzt und die Therapie mit CHIBRO-TIMOPTOL^®0,25 % weitergeführt. Ist eine höhere Dosis erforderlich, gibt man 2-mal täglich einen Tropfen der 0,5 %igen Lösung in jedes betroffene Auge.

Bis sich die Wirkung von CHIBRO-TIMOPTOL^®stabilisiert hat, ist der Augeninnen-druck regelmäßig zu kontrollieren.

Art und Dauer der Anwendung

CHIBRO-TIMOPTOL wird in den unteren Bindehautsack des Auges getropft und ist für die Daueranwendung vorgesehen.

4.3 Gegenanzeigen

CHIBRO-TIMOPTOLdarf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Timololmaleat oder einen der sonstigen Bestandteile,

• Patienten mit bronchialer Hyperreagibilität, Bronchialasthma oder entsprechender Anamnese sowie chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen,

• Sinusbradykardie,

• AV-Block II. und III. Grades,

• symptomatischer Herzinsuffizienz,

• kardiogenem Schock,

• schwerer allergischer Rhinitis,

• dystrophischen Störungen der Hornhaut.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Frühgeborene, Neugeborene und Kleinkinder

In Einzelfällen wurde nach Gabe von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen über Apnoe berichtet, möglicherweise im Zusammenhang mit der Unreife dieser Patienten. Wegen der Möglichkeit zentralnervöser Wirkungen wird daher die Anwendung von CHIBRO-TIMOPTOL^® bei Früh- und Neugeborenen nicht empfohlen.

Wegen der - bezogen auf das Körpergewicht - wesentlich höheren Dosierung ist bei Neugeborenen und Kleinkindern verstärkt mit systemischen Nebenwirkungen zu rechnen. Daher ist Timolol bei Kleinkindern mit besonderer Vorsicht anzuwenden und diese Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen einer systemischen Betablockade überwacht werden.

Akutes Winkelblockglaukom

Bei Patienten mit einem akuten Winkelblockglaukom muss der Kammerwinkel so rasch wie möglich wieder geöffnet werden. Dies erfordert die Engstellung der Pupille mit einem Miotikum.CHIBRO-TIMOPTOL^® hat so gut wie keinen Einfluss auf die Pupille. Wird CHIBRO-TIMOPTOL^® zur Drucksenkung beim Engwinkelglaukom eingesetzt, sollte es nur in Kombination mit einem Miotikum gegeben werden.

Fistulierende Operationen

Über Aderhautabhebung bei Anwendung von Substanzen, die die Kammerwasser-sekretion hemmen (wie z.B. Timolol, Acetazolamid), nach fistulierenden Operationen wurde berichtet.

Anaphylaktische Reaktionen

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwerwiegende allergische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte, zufällige, diagnostische oder therapeutische Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren. Diese Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Herz-Kreislauf-Wirkung

Eine Herzinsuffizienz sollte vor Therapiebeginn mit CHIBRO-TIMOPTOL^® in geeig-neter Weise eingestellt werden. Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Anamnese ist auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz zu achten und der Puls zu kontrollieren.

Allgemeines

Wegen der möglichen Wirkungen von Betablockern auf Blutdruck und Puls sollten diese Medikamente bei Patienten mit zerebrovaskulärer Insuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Falls nach Beginn der Therapie mit CHIBRO-TIMOPTOL^® An-zeichen einer zerebralen Durchblutungsstörung auftreten, sollte eine alternative Therapie erwogen werden.

Systemische Wirkung von Betablockern

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Myokardkontraktilität kann eine Sympa-thikusstimulation zur Kreislaufunterstützung notwendig sein. Eine Hemmung des Sympathikus durch Betablocker kann dagegen zu einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz führen.

Auch bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz kann eine länger dauernde Verringerung der Herzkraft durch längere Betablockergabe in einigen Fällen zu einer Herzinsuffizienz führen. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz sollte CHIBRO-TIMOPTOL^®abgesetzt werden.

Bronchospasmen

Bei dafür empfänglichen Patienten kann eine Hemmung der sympathischen Stimulierung durch Betarezeptorenblockade schwerwiegende, sogar fatale Bronchospasmen zur Folge haben. CHIBRO-TIMOPTOL^®ist daher kontraindiziert bei Patienten mit bestehendem oder anamnestisch bekanntem Bronchialasthma oder chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen. Falls ein Patient unter Therapie mit CHIBRO-TIMOPTOL^®Bronchospasmen entwickelt, muss CHIBRO-TIMOPTOL^®sofort abgesetzt werden.

Größere operative Eingriffe

Es gibt keine einheitliche Meinung darüber, ob adrenerge Betablocker vor größeren operativen Eingriffen abgesetzt werden sollten oder nicht. Im Notfall kann während der Operation die Wirkung der Betablocker durch Agonisten in ausreichender Dosis wie z.B. Isoprenalin, Dopamin, Dobutamin oder Levarterenol rückgängig gemacht werden (s. Abschnitt 4.9).

Diabetes mellitus

Adrenerge Betablocker sollten bei Patienten mit Neigung zu Spontanhypoglykämien oder Diabetikern, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten (besonders bei labilem Diabetes), mit Vorsicht angewendet werden.

Adrenerge Betarezeptorenblocker können Zeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern.

Thyreotoxikose

Adrenerge Betablocker können bestimmte klinische Anzeichen einer Hyperthyreose (wie z.B. Tachykardie) verschleiern. Bei Patienten, bei denen der Verdacht einer Thyreotoxikose besteht, sollte darauf geachtet werden,ein plötzliches Absetzen der Betablocker zu vermeiden, da dies eine thyreotoxische Krise herbeiführen könnte.

Muskelschwäche

Es wurde berichtet, dass adrenerge Betablocker eine Muskelschwäche sowie andere myasthenische Symptome (wie z.B. Diplopie, Ptosis und allgemeines Schwächegefühl) verstärken können. Unter Timolol wurde aber nur selten über zunehmende Muskelschwäche bei Patienten mit myasthenischen Symptomen berichtet.

Benzalkoniumchloridkann Irritationen am Auge hervorrufen.

Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden.

Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die augeninnendrucksenkende Wirkung von CHIBRO-TIMOPTOL^® kann durch die gleichzeitige Anwendung von adrenalin- und pilocarpinhaltigen Augentropfen verstärkt werden.

Zu einer Wirkungsverstärkung und damit zur Auslösung einer Hypotonie und/oder einer ausgeprägten Bradykardie kann es kommen, wenn CHIBRO-TIMOPTOL^® zusammen mit oralen Kalziumantagonisten, katecholaminspeicherentleerenden Medikamenten oder Betarezeptorenblockern verabreicht wird.

Kalziumantagonisten

Bei normaler Herzfunktion können orale Kalziumantagonisten zusammen mit Betablockern gegeben werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Herztätigkeit sollte eine solche Kombination vermieden werden.

Unter Betablocker-Therapie können Hypotonie, AV-Überleitungsstörungen und Linksherzversagen bei Patienten auftreten, die zusätzlich orale Kalziumantagonisten erhalten. Art und Ausprägungsgrad der kardiovaskulären Reaktionen hängen jedoch von der Art des verabreichten Kalziumantagonisten ab.

Dihydropyridin-Derivate, wie z.B. Nifedipin, können zu Hypotonie führen; Verapamil oder Diltiazem können dagegen in Kombination mit einem Betablocker eher AV-Überleitungsstörungen oder Linksherzversagen verursachen.

Intravenöse Kalziumantagonisten sollten bei Patienten, die Betablocker erhalten, nur unter Vorsicht gegeben werden.

Die gleichzeitige Gabe von Betablockern und Digitalis mit Diltiazem oder Verapamil kann zu einer additiven Wirkung im Sinne einer Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen.

Katecholaminspeicherentleerende Präparate

Patienten, die zusätzlich zu Betablockern katecholaminspeicherentleerende Medikamente wie z.B. Reserpin erhalten, sollten streng überwacht werden, da es wegen möglicher Wirkungsverstärkung zu Hypotonie und/oder deutlicher Bradykardie mit Schwindel, Synkope oder orthostatischer Hypotonie kommen kann.

Betablocker

Bei Patienten, die CHIBRO-TIMOPTOL^®zusätzlich zu einem systemischen Betarezeptorenblocker erhalten, sollte auf eine mögliche additive Wirkung sowohl auf den Augeninnendruck als auch auf die bekannten systemischen Wirkungen von Betablockern geachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung von zwei lokalen Betarezeptorenblockern wird nicht empfohlen.

Clonidin

Systemische Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

CYP2D6 Hemmer

Eine verstärkte systemische Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz; Depressionen) wurde während der Behandlung mit einer Kombination von CYP2D6 Hemmern(z.B. Chinidin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs)) und Timolol berichtet.

Adrenalin

Obwohl der in CHIBRO-TIMOPTOL^®enthaltene Wirkstoff Timolol selbst keine oder nur geringe Auswirkungen auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich bei gleichzeitiger Gabe von Adrenalin eine Mydriasis beobachtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung von CHIBRO-TIMOPTOL^®in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor, deshalb soll CHIBRO‑TIMOPTOL^®nur nach strengster Indikationsstellung verordnet werden (s. Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Schwangerschaft

Der in CHIBRO-TIMOPTOL^®enthaltene Wirkstoff Timolol wurde bei schwangeren Frauen nicht geprüft. Bei der Anwendung von CHIBRO-TIMOPTOL^®während der Schwangerschaft ist der zu erwartende Nutzen gegen mögliche Risiken abzuwägen.

Bei der Behandlung in der Nähe des Geburtstermins besteht,wie bei anderen Betablockern auch,das Risiko von Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression (neonatale Asphyxie) beim Neugeborenen; bei anderen Betablockern sind Fälle von Betablockade bei Neugeborenen beschrieben worden. Aus diesem Grunde müssen Neugeborene mehrere Tage nach der Geburt sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Timolol tritt auch bei der Anwendung am Auge in die Muttermilch über.

Der Timolol-Spiegel in der Milch (in einem Fall 5,6 ng/ml) kann höher sein als der Plasmaspiegel der stillenden Mutter (0,93 ng/ml bei demselben Fall). Da Timolol bei gestillten Säuglingen möglicherweise zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, ist zu überlegen, ob abgestillt oder das Medikament abgesetzt werden soll. Die Bedeutung des Präparates für die Mutter sollte dabei berücksichtigt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Benommenheit und Sehstörungen, wie Veränderungen der Brechkraft (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens eines Miotikums), die Sehleistung beeinflussen und das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ( 1/10)

Häufig: ( 1/100 bis 1/10)

Gelegentlich: ( 1/1.000 bis 1/100)

Selten: ( 1/10.000 bis 1/1.000)

Sehr selten: ( 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Nebenwirkungen traten entwederbei lokaler Anwendung von dieser oder anderen Darreichungsformen timololhaltiger Augentropfenin klinischen Prüfungen auf oder wurden seit der Markteinführung berichtet.

Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, Depressionen, Schlaflosigkeit, Alpträume, Gedächtnisverlust, Verstärkung der objektiven und subjektivenSymptome bei Myasthenia gravis,Parästhesien, Verminderung der Libido, zerebrovaskulärer Insult

Augen:

Sehr häufig: objektive und subjektiveSymptome vonReizerscheinungen an den Augen, wie Brennen und Stechen, Konjunktivitis, Blepharitis, Keratitis, herabgesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen

Gelegentlich: Sehstörungen z.B. Refraktionsänderungen aufgrund der nachlassenden Wirkung des abgesetzten Miotikums, Diplopie, Ptosis, Aderhautabhebung nach fistulierenden Operationen (s. Abschnitt 4.4)

Ohr- und Innenohr:

Gelegentlich: Tinnitus

Herz:

Gelegentlich: Bradykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Synkope, AV‑Block, Herz- insuffizienz, Palpitationen, Herzstillstand, Ödeme, Schmerzen im Brustbereich

Gefäßsystem:

Gelegentlich: kalte Hände und Füße

Selten: zerebrale Ischämie, Claudicatio, Raynaud-Syndrom

Respiratorische-, thorakale und mediastinale Störungen:

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Bronchospasmen (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung)

Selten: respiratorische Insuffizienz

Gastrointestinale Störungen:

Gelegentlich: Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Mundtrockenheit

Haut und Unterhautzellgewebe:

Selten: Alopezie, systemischer Lupus erythematodes, psoriasiforme Exantheme oder Verschlechterung einer Psoriasis

Fortpflanzungsorgane und Brust:

Sehr selten: Peyronie-Krankheit

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Gelegentlich: Schwächegefühl, Müdigkeit

Selten: objektive und subjektiveSymptome von allergischen Reaktionen wie z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, lokalisierte und generalisierte Exantheme

Nebenwirkungen von systemisch verabreichtem Timolol

Aus der klinischen Erfahrung mit systemisch verabreichtem Timolol wurden folgende zusätzliche Nebenwirkungen bekannt, die möglicherweise auch bei CHIBRO‑TIMOPTOL Augentropfen auftreten können:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie, Gewichtsverlust

Psychische Störungen:

Gelegentlich: verstärktes Träumen, Nervosität, Halluzinationen, Somnolenz

Nervensystem:

Gelegentlich: verminderte Konzentrationsfähigkeit

Ohr- und Innenohr:

Gelegentlich: Schwindel

Herz und Gefäßssystem:

Gelegentlich: AV-Block (II. oder III. Grades), sinuatrialer Block, Lungenödem, Verschlechterung einer arteriellen Insuffizienz, Verschlechterung einer Angina pectoris, Vasodilatation

Respiratorische-, thorakale und mediastinale Störungen:

Gelegentlich: Rasselgeräusche

Gastrointestinale Störungen:

Gelegentlich: Erbrechen

Leber und Galle:

Gelegentlich: Leberstörungen, Hepatomegalie

Haut und Unterhautzellgewebe:

Puritus, Schwitzen, exfoliative Dermatitis, Purpura (nicht thrombozytopenische Formen), Hautreizung, Hyperpigmentierung;

Hinweis: Betablocker können in einigen Fällen eine Triger-Psoriasis auslösen.

Bewegungsapparat und Bindegewebe:

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie

Niere und Harnwege:

Gelegentlich: Miktionsbeschwerden

Fortpflanzungsorgane und Brust:

Gelegentlich: Impotenz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Gelegentlich: herabgesetzte Belastbarkeit, lokales Schwächegefühl

Untersuchungen:

Selten: Nach systemischer Gabe von Timolol traten nur selten signifikante Veränderungen der Standard-Laborparameter auf. Ein leichter Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs, des Serum-Kaliums, der Serum-Harnsäure und der Triglyceride wurden beobachtet sowie eine leichte Senkung des Hämoglobins, des Hämatokriten und des HDL-Cholesterins. Diese Veränderungen waren jedoch weder progredient noch klinisch manifest.

Nebenwirkungen mit unbekanntem Kausalzusammenhang

Über folgende weitere Nebenwirkungen wurde bisher berichtet, aber ein Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Timolol-Augentropfen konnte nicht festgestellt werden:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten: Appetitlosigkeit

Psychische Störungen:

Selten: zentralnervöse Störungen (z.B. Verhaltensstörungen wie Verwirrtheit, Angstzustände, Desorientiertheit und andere psychische Störungen)

Augen:

Selten: aphakes zystoides Makulaödem

Herz:

Gelegentlich: Hypertonie

Respiratorische-, thorakale und mediastinale Störungen:

Gelegentlich: Schwellung der Nasenschleimhaut

Gastrointestinale Störungen:

Selten: retroperitoneale Fibrose

Haut und Unterhautzellgewebe:

Selten: Pseudopemphigoid

Hinweise:

Wie andere lokal am Auge verabreichte Medikamente kann CHIBRO-TIMOPTOL^®systemisch resorbiert werden. Bei lokaler Anwendung eines Betablockers kann es deshalb zu den gleichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen, wie unter systemischer Betablockertherapie.

Nach Anwendung von timololhaltigen Augentropfen wurde über schwerwiegende Wirkungen auf die Atemwege und das Herz berichtet, bis hin zu Todesfällen aufgrund von Bronchospasmen bei Asthmatikern und in seltenen Fällen aufgrund von Herzversagen. Diese Nebenwirkungen stellen mögliche Komplikationen einer Therapie mit CHIBRO-TIMOPTOL^®dar.

Kontrolluntersuchungen

Wie bei jeder Glaukombehandlung sollten der Augeninnendruck und die Hornhaut regelmäßig untersucht werden.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Es gibt Berichte über eine versehentliche Überdosierung von CHIBRO‑TIMOPTOL^®, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptoren-blockern gesehen wurden, wie z.B. schwere Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Zusätzlich können Atem-beschwerden, Bronchospasmen, Kurzatmigkeit, Erbrechen, Benommenheit, Kopf-schmerzen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8. „Nebenwirkungen“).

Therapie von Intoxikationen

Neben allgemeinen Maßnahmen müssen unter intensiv-medizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Als Gegenmittel können gegeben werden:

Atropin: 0,5 ‑ 2 mg intravenös als Bolus

Glukagon: initial 1 ‑ 10 mg intravenös, dann 2 ‑ 2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion

‑Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.

Bei Bronchospasmus können ₂‑Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v.-Gabe von Diazepam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiglaukomatosum, Betarezeptorenblocker

ATC-Code: S01ED01

Timolol ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung, kardiodepressive Wirkung oder lokal-anästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften.Timolol hemmt sowohl die ₁-Rezeptoren, die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind, als auch die ₂-Rezeptoren.

Timolol bindet sich reversibel an einen Teil der Zellmembran, den adrenergen Betarezeptor, und verhindert so die normale biologische Reaktion, die bei Stimulation dieses Rezeptors eintritt. Diese spezifische kompetitive Hemmung blockiert die Erregung der adrenergen Betarezeptoren durch endogene sowie exogene betarezeptorenerregende Katecholamine (Agonisten). Durch Erhöhung der Konzentration der Agonisten kann diese Blockierung wieder aufgehoben werden, wodurch die normale biologische Reaktionsfähigkeit wieder hergestellt wird.

Die Blockierung der Betarezeptoren verringert das Herzminutenvolumen sowohl bei Gesunden als auch bei herzkranken Patienten. Der stimulierende Effekt der Katecholamine auf das Herz wird durch Timolol reduziert. Als Folge werden die Erregungsleitung im AV-Knoten verlangsamt und die Herzfrequenz und das Schlag-

volumen gesenkt. Bei Patienten mit schwerer Myokardschädigung kann durch Blockierung der Betarezeptoren die stimulierende Wirkung durch das sympathische Nervensystem, die zur Aufrechterhaltung der Herzfunktion notwendig ist, gehemmt werden.

Die Blockierung der Betarezeptoren in den Bronchien und Bronchiolen führt zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes durch ein Überwiegen des Parasympathikus. Eine solche Wirkung kann bei Patienten mit Asthma oder anderen bronchospastischen Erkrankungen gefährlich werden.

Wirkungen am Auge

CHIBRO-TIMOPTOL^®senkt sowohl den erhöhten als auch den normalen Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Ein erhöhter Augeninnendruck ist einer der Hauptrisikofaktoren bei der Entstehung glaukombedingter Gesichtsfeldverluste. Je höher der Augeninnendruck ist, desto wahrscheinlicher sind glaukombedingte Gesichtsfeldausfälle und Sehnerven-schädigungen.

Die Wirkung von CHIBRO-TIMOPTOL^®setzt im Allgemeinen rasch ein, ungefähr 20 Minuten nach lokaler Verabreichung am Auge. Die maximale Senkung des Augeninnendrucks ist nach ein bis zwei Stunden erreicht. Eine signifikante Augeninnendrucksenkung wurde bei CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,25 % bzw. -0,5 % über 24 Stunden aufrechterhalten.

Diese lange Wirkdauer gewährleistet, dass der Augeninnendruck auch während der durchschnittlichen Schlafdauer ausreichend gesenkt ist. Wiederholte Untersuchungen über einen Zeitraum von 3 Jahren haben gezeigt, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung von CHIBRO‑TIMOPTOL^® nicht nachlässt.

Der genaue Wirkungsmechanismus, über den CHIBRO-TIMOPTOL^®den Augeninnendruck senkt, ist bisher noch nicht bekannt. Eine fluorophotometrische Studie sowie tonographische Untersuchungen lassen jedoch vermuten, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde aber eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt.

Wie bei anderen Antiglaukomatosa wurde auch bei CHIBRO-TIMOPTOL^®nach längerer Therapie ein vermindertes Ansprechen bei einigen Patienten festgestellt. In klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang untersucht wurden, konnten aber, sobald der Augeninnendruck einmal eingestellt war, keine wesentlichen Veränderungen mehr festgestellt werden.

Im Gegensatz zu den Miotika senkt CHIBRO-TIMOPTOL^®den Augeninnendruck ohne nennenswerte Beeinflussung von Akkommodation oder Pupillengröße. Besonders für Katarakt-Patienten ist das Fehlen der Miosis von Vorteil. Werden Patienten von Miotika umgestellt, kann nach Abklingen der Miotikawirkung eine Refraktionskorrektur nötig sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Kammerwasserspiegel:

Bei Kaninchen wurden maximale Kammerwasserspiegel von 461 ng/100 mg 60 Minuten nach Gabe von 1 Tropfen Timolol 1,0 % gemessen. Beim Menschen betrugen die Kammerwasserspiegel von Timolol in der 1. und 2. Stunde nach Verabreichung von 2 Tropfen Timolol 0,5 % ungefähr 150 ng/100 mg. Nach Ablauf von 7 Stunden sank der Spiegel bis auf 10 ng/100 mg.

Okuläre Gewebespiegel:

Nach Applikation eines Tropfens einer 0,25 %igen Lösung ¹⁴C-markierten Timolols wurden beim Kaninchenauge in den verschiedenen okulären Geweben maximale Radioaktivitäten nach 15 bis 60 Minuten erreicht. In Hornhaut, Nickhaut und Iris/Ziliarkörper wurden Radioaktivitäten entsprechend 1 bis 10 ng Timolol/100 mg Gewebe gemessen.

Systemische Resorption:

Untersuchungen haben gezeigt, dass Timolol nach lokaler Anwendung am Auge systemisch resorbiert wird. In einer Studie wurde bei allen untersuchten gesunden Probanden und Patienten Timolol im Urin nachgewiesen (Timololmaleat und seine Metaboliten werden größtenteils durch die Nieren ausgeschieden).

Blutspiegel:

Blutspiegel von Timolol sind beim Menschen nach lokaler Gabe am Auge bei der empfohlenen klinischen Dosierung häufig nicht nachweisbar (< 2 ng/ml), weder nach Einmalgabe noch nach einer Behandlungszeit von 2 Wochen. Die maximalen gemessenen Plasmaspiegel waren 9,6 ng/ml bei einer Dosierung von 2-mal 2 Tropfen/Tag. Die maximalen Plasmaspiegel wurden nach 30 ‑ 90 Minuten erreicht.

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel bei sechs Probanden wurde die systemische Freisetzung von Timolol nach zweimal täglicher Gabe von CHIBRO-TIMOPTOL^®0,5 % bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

Es zeigte sich in einigen Fällen, dass die Anwendung von Timolol-Augentropfen bei Neugeborenen und Kleinkindern in der empfohlenen Dosierung zu wesentlich höheren Timolol-Plasmaspiegeln führte als bei Erwachsenen. Der Plasmaspiegel bei einem 3 Wochen alten Neugeborenen betrug unter der Gabe von 2-mal täglich 1 Tropfen 0,25 %igen Timolol-Augentropfen 34 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei weiblichen Mäusen und bei weiblichen Ratten beträgt die LD₅₀nach oraler Gabe von Timolol 1.190 und 900 mg/kg KG.

Chronische Toxizität

In Studien an Kaninchen und Hunden über 1 bzw. 2 Jahre mit topisch verabreichtem Timolol traten keine Nebenwirkungen am Auge auf. Auch nach langfristiger Anwendung per os in hohen Dosen an Hund und Ratte ließen sich außer Bradykardie und Organgewichtserhöhungen von Herz, Niere und Leber keine besonderen Befunde erheben.

Mutagenität

Timolol zeigte keinerlei mutagenes Potential, als die Substanz in vivo (Maus) im Mikronukleus-Test sowie bei einem zytogenetischen Test (mit Dosierungen bis zu 800 mg/kg KG) und mit Hilfe des Neoplastic-Cell-Transformation-Tests (bis zu 100 µg/ml) auch in vitro getestet wurde. Im Ames-Test erbrachten die höchsten eingesetzten Timolol-Konzentrationen, d.h. 5.000 bzw. 10.000 µg /Präparat, einen statistisch signifikanten (p 0,05) Anstieg der bei dem Teststamm TA100 in sieben Auflagen des Tests beobachteten Anzahl an Revertanten; in den verbleibenden drei Stämmen wurde ein derartiger Anstieg der Revertanten nicht beobachtet. In dem Versuch mit dem Teststamm TA100 wurde keinerlei durchgehende Dosis-Wirkungsbeziehung beobachtet und das Verhältnis von Testrevertanten zu Kontrollrevertanten erreichte zu keinem Zeitpunkt den Wert 2. Ein Verhältnis von 2 gilt gemeinhin als Kriterium bzw. Hinweis auf einen positiven Ames-Test.

Tumorerzeugendes Potential

Während einer Zweijahresstudie mit oral verabreichtem Timolol an Ratten kam es zu einem statistisch signifikanten Anstieg (p 0,05) der Häufigkeit von Phäochromo-

zytomen der Nebenniere bei männlichen Ratten, die 300 mg/kg KG/Tag (das 300fache¹ der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erhalten hatten. Bei Ratten, die eine 25- bis 100fache Dosis der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen erhalten hatten, traten derartige Veränderungen nicht auf.

Bei weiblichen Mäusen ergab sich bei einer Dosis von 500 mg/kg KG/Tag ein statistisch signifikanter Anstieg (p 0,05) der allgemeinen Neoplasmahäufigkeit.

In einer an Mäusen über die gesamte Lebensdauer fortgeführten Studie mit oralem Timolol zeigte sich ein statistisch signifikanter (p 0,05) Anstieg des Auftretens von benignen und malignen Lungentumoren, von gutartigen Uteruspolypen sowie von Adenokarzinomen der Mamma bei weiblichen Mäusen, die mit einer Dosis von 500 mg/kg KG/Tag (dem 500fachen der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) behandelt wurden. Ein solcher Anstieg zeigte sich jedoch nicht bei einer Dosis von 5 oder 50 mg/kg KG/Tag. In einer Folgestudie an weiblichen Mäusen, in der sich die postmortalen Untersuchungen auf Uterus und Lunge beschränkten, wurde wieder ein statistisch signifikanter Anstieg des Auftretens von Lungentumoren bei einer Dosis von 500 mg/kg KG/Tag beobachtet.

Das gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen der Mamma wurde mit den erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln in Zusammenhang gebracht, welche bei weiblichen Mäusen unter 500 mg/kg KG/Tag Timolol, aber nicht unter 5 oder 50 mg/kg KG/Tag festgestellt wurden. Ein Anstieg von Adenokarzinomen der Mamma bei Nagern wurde mit der Anwendung verschiedener Präparate, die den Serum-Prolaktinspiegel erhöhen, in Verbindung gebracht; beim Menschen wurde jedoch keine Korrelation zwischen erhöhten Serum-Prolaktinspiegeln und Brusttumoren festgestellt. Bei erwachsenen Frauen wurden unter oralen Timolol-Dosen bis zu 60 mg, der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen, keine klinisch relevanten Änderungen des Serum-Prolaktins festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Reproduktions- und Fertilitätsstudien bei Ratten ergaben keine nachteilige Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Timolol-Dosen bis zum 150fachen der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen.

Teratologische Untersuchungen mit Timolol bei Mäusen und Kaninchen mit Dosen bis zu 50 mg/kg KG/Tag (das 50fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) zeigten keine Anzeichen für fetale Missbildungen. Obwohl mit dieser Dosis Verzögerungen der Ossifikation bei Ratten auftraten, zeigten sich keine weiteren Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen. Dosen von 1.000 mg/kg KG/Tag (das 1.000fache der empfohlenen oralen Maximaldosis beim Menschen) erwie­sen sich bei Mäusen als toxisch für die Muttertiere, was zu einer ver-mehrten Resorption von Feten führte. Dies wurde auch bei Kaninchen unter Dosen bis zur 100fachen der oralen Maximaldosis beim Menschen festgestellt, doch ergab sich hier keine eindeutige Toxizität für die Muttertiere.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

CHIBRO-TIMOPTOL^®0,1 %, -0,25 %, -0,5 %

1 ml Augentropfen enthält jeweils:

Benzalkoniumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 2 H₂O

Natriummonohydrogenphosphat 12 H₂O

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Benzalkoniumchlorid kann in weichen Kontaktlinsen akkumulieren. Der Stoff kann dann protrahiert freigesetzt werden und die Kornea schädigen (siehe Abschnitt 4.4).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche darf CHIBRO-TIMOPTOL^®nicht länger als 4 Wochen verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,1 %
Tropfflasche(n) mit 5 ml Augentropfen (N1) bzw. 3 x 5 ml Augentropfen (N2) und Unverkäufliches Muster

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,25 %
Tropfflasche(n) mit 5 ml Augentropfen (N1) bzw. 3 x 5 ml Augentropfen (N2) und Unverkäufliches Muster

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,5 %
Tropfflasche(n) mit 5 ml Augentropfen (N1) bzw. 3 x 5 ml Augentropfen (N2) und Unverkäufliches Muster

6.6 Sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise für die Handhabung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden:

• bei der Entwicklung jeglicher Reaktionen an den Augen, insbesondere Konjunktivitis und Lidreaktionen, sofort Ihren Arzt bezüglich der weiteren Behandlung mit CHIBRO-TIMOPTOL zu konsultieren.

• dass die Tropferspitze nicht mit den Augen und den die Augen umgebenden Geweben in Berührung kommen darf.

• dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

• falls während der Behandlung zusätzliche Vorkommnisse an den Augen auftreten (z. B. Trauma, operative Eingriffe am Auge oder Infektionen), sofort ihren Arzt bezüglich der Weiterverwendung des gegenwärtig benutzten Mehrdosenbehältnisses zu konsultieren.

Über bakterielle Keratitis im Zusammenhang mit der Anwendung von Augen-präparaten in Mehrdosenbehältnissen wurde berichtet. Diese Behältnisse wurden meistens versehentlich von Patienten kontaminiert, bei denen gleichzeitig eine Hornhauterkrankung oder ein Defektder Oberfläche des Hornhautepithels vorlag.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teofarma S.r.l.

Via F.lli Cervi, 8

I-27010 Valle Salimbene (PV)

ITALIEN

Telefon: 0039 0382 422008

Telefax: 0039 0382 525845

E-mail: servizioclienti@teofarma.it

8. ZULASSUNGSNUMMERN

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,1 % 9646.00.00

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,25 % 9646.01.00

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,5 % 9646.02.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,1 % 23.08.1989 / 09.02.2001

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,25 % 23.08.1989 / 09.02.2001

CHIBRO-TIMOPTOL^® 0,5 % 23.08.1989 / 09.02.2001

10. STAND DER INFORMATION

08/2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig