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• 25.11.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Cibacen^®5 mg Filmtabletten

Cibacen^®10 mg Filmtabletten

Cibacen^®20 mg Filmtabletten

Cibacen Cor™ 5 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Benazeprilhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Cibacen 5 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält: 5 mg Benazeprilhydrochlorid

Cibacen 10 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält: 10 mg Benazeprilhydrochlorid

Cibacen 20 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält: 20 mg Benazeprilhydrochlorid

Cibacen Cor 5 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält: 5 mg Benazeprilhydrochlorid

Hilfsstoffe:
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie.

Herzinsuffizienz – zusätzlich zu Diuretika und insbesondere bei schwerer Herzinsuffizienz auch zu Digitalis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hinweise

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen / Diarrhöe, Diuretika-Therapie), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Cibacen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Falls möglich, sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmängel vor Beginn der Therapie mit Cibacen ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert oder gegebenenfalls abgesetzt werden. (Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist dies allerdings gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen). Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der geringsten Einzeldosis von 2,5 mg Benazeprilhydrochlorid morgens zu beginnen.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Benazepril­hydrochlorid oder/und Schleifendiuretika sind diese Patienten mindestens acht Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder einer schweren Herzinsuffizienz soll die Einstellung der Therapie mit Cibacen unter stationären Bedingungen erfolgen.

Ansonsten gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Essenzielle Hypertonie

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis 10 mg Benazeprilhydrochlorid morgens.

Wird mit dieser Dosis keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann die Dosis auf 20 mg Benazeprilhydrochlorid pro Tag erhöht werden.

Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte 3 Wochen nicht unter­schreiten.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 10 mg, die Maximaldosis 40 mg Benazepril­hydrochlorid pro Tag.

Dosierung bei Patienten mit essenzieller Hypertonie und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min bzw. Serum-Kreatinin-Konzentration > 1,2 < 1,8 mg/dl), älteren Patienten (über 65 Jahre) oder mäßiger Leberinsuffizienz

Bei diesen Patienten ist keine Dosierungsänderung erforderlich, die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 10 mg Benazeprilhydrochlorid.

Herzinsuffizienz

Cibacen kann als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Diuretika-Therapie und Digitalis gegeben werden.

Die Initialdosis beträgt 2,5 mg Benazeprilhydrochlorid morgens.

Eine Erhöhung der Dosierung darf nur schrittweise in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie erfolgen.

Die Erhaltungsdosis ist in der Regel 5–10 mg Benazeprilhydrochlorid pro Tag, die Maximaldosis von 20 mg Benazeprilhydrochlorid pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Dosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min bzw. Serum-Kreatinin-Konzentration > 1,2 < 1,8 mg/dl), älteren Patienten (über 65 Jahre) oder mäßiger Leberinsuffizienz

Bei diesen Patienten ist keine Dosierungsänderung erforderlich.

Die Einnahme von Cibacen kann unabhängig von den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte morgens auf einmal eingenommen, kann aber auch auf 2 Einzelgaben (morgens und abends) verteilt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Cibacen darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Benazeprilhydrochlorid, einen anderen ACE-Hemmer oder gegen einen der sonstigen Bestandteile von Cibacen;

- anamnestisch bekanntem angioneurotischen Ödem (hereditär oder idiopathisch, z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie);

- Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere);

- Zustand nach Nierentransplantation;

- hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie;

- primärem Hyperaldosteronismus;

- zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

.

Die gleichzeitige Anwendung von Cibacen oder anderen ACE-Hemmern und extrakor­poralen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbe­drohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele):

So darf während der Therapie mit Cibacen keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly­(acrylonitril, natrium-2-methyl­allyl-sulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") und keine LDL(low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb vorher auf ein anderes für das betreffende Anwendungsge­biet geeignetes Arzneimittel - keinen ACE-Hemmer - umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z.T. lebensbedroh­liche anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insekten­stichen (wie Bienen- oder Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein geeignetes Arzneimittel aus einer anderen Stoffklasse zu ersetzen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise:

Wenn ein angioneurotisches Ödem während der Behandlung auftritt, muss Cibacen sofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem kann mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe Abschnitt 4.9).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Cibacen nicht einnehmen.

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Cibacen nicht angewendet werden bei:

• Dialyse

• primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz

• unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz

• Kindern.

Cibacen darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftritt. Wenn Cibacen in solchen Fällen zum ersten Mal oder erstmals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei:

• Patienten, die mit Diuretika vorbehandelt sind

• Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel

• Patienten mit schwerer Hypertonie

• Patienten mit Herzinsuffizienz

• Patienten mit linksventrikulärer Ein- oder Ausfluss­behinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie)

• Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. (Das Absetzen einer bestehenden Diuretika-Therapie kann erforderlich sein).

Zu Therapiebeginn sind auch folgende Patienten besonders sorgfältig zu überwachen:

- Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z.B. Patienten mit Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße).

Bei diesen Patienten sollte, insbesondere wenn sie unter einer Hypertonie oder einem Diabetis mellitus leiden, vor Behandlung der Blutdruck im Sitzen und im Stehen gemes­sen werden. Bei Auftreten einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie mit einem systolischen Blutdruckabfall von 10 mmHg verbunden mit Schwindel und Müdigkeit sollte erwogen werden, einen höheren Zielblutdruck anzustreben.

Vor der Anwendung von Cibacen muss die Nierenfunktion überprüft werden. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serum-Kalium-Konzentration erforderlich.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Nierenin­suffizienz, vor allem bei gleichzeitiger Diuretika-Therapie, Kollagenerkrankungen), Behand­lung mit anderen Arzneimitteln, die Blutbildveränderungen verursachen können (z.B. Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid) sind Kontrollen der Serum­elektrolyt- und Serumkreatininkonzentrationen sowie des Blutbildes (besonders der Leukozytenzahl) kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Cibacen Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwel­lungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild unter­sucht werden.

Schwangerschaft: Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Cibacen oder anderen ACE-Hemmern sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:

- Kochsalz:Verminderte Blutdrucksenkung und geringere Wirkung auf Symptome der Herzinsuffizienz.

- Antihypertensiva (insbesondere Diuretika) und andere Substanzen mit blutdrucksen­kendem Potential (z.B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva): Verstärkung der blut­drucksenken­den Wirkung von Cibacen. (Bei gleichzeitiger Therapie mit Diuretika wird die regel­mäßige Kontrolle der Serum-Natrium-Konzentration empfohlen.).

- Analgetika,nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin):Mögliche Abschwächung des blutdrucksenkenden Effektes von Cibacen; möglicherweise erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und eines Anstiegs der Serum-Kalium-Konzentration.

- Heparin:Möglicher Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration.

- Kaliumsalze, Kalium-sparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren, Eplerenon): Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration. (Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln angezeigt ist, erfordert dies eine engmaschige Überwachung des Serum-Kaliums.)

- Lithium:Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration und dadurch Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums (regelmäßige Kontrolle der Serum-Lithium-Konzentration erforderlich!).

- Alkohol:Verstärkung der Blutdrucksenkung und verstärkte Wirkung von Alkohol.

- Hypnotika, Narkotika, Anästhetika:Verstärkter Blutdruckabfall (ggf. Information des Anästhesisten über die Therapie mit Cibacen).

- Vasopressorische Sympathomimetika (z.B. Wirkstoffe in einigen Nasentropfen, Epinephrin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Cibacen (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen).

- Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemischen Kortikoiden, Procainamid und andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern können:Erhöhte Wahrscheinlich­keit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

- Oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff, Metformin), Insulin:Durch mögliche Verminderung der Insulinresistenz Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes durch Cibacen mit dem Risiko einer Hypoglykämie (zu Behandlungsbeginn besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen).

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Cibacen in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Cibacen während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Cibacen bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.“

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparate­wechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Cibacen oder anderen ACE-Hemmern können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	1/10
Häufig:	1/100 bis < 1/10
Gelegentlich:	1/1.000 bis < 1/100
Selten:	1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten:	< 1/10.000
Nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Herz-Kreislauf-System:

Häufig: Insbesondere zu Beginn der Therapie mit Cibacen sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen, Durchfall, Diuretika-Vorbehand­lung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Benazeprilhydrochlorid und/oder Diuretika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörung­en, selten auch mit Synkope auftreten.

Sehr selten: Im Zusam­menhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall: Tachykardie, Palpitationen, Herz­rhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, zerebraler Insult.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Behandlung mit ACE-Hemmern eine massive Hypotonie auslösen, welche mit Oligurie oder Azotämie vergesellschaftet sein und selten zu akutem Nierenversagen und Tod führen kann.

Nieren:

Häufig: Es können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, die sehr selten bis zum akuten Nierenversagen führen können.

Gelegentlich: Pro­teinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion.

Atemwege:

Häufig: Trockener Reizhusten und Bronchitis.

Gelegentlich: Atemnot, Sinusitis, Rhinitis.

Sehr selten: Bronchospasmus, Glossitis und Mundtrockenheit.

Durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.9).

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Magen-Darm-Trakt:

Häufig: Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen.

Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Appetitlosigkeit. Als Ursache von Bauchschmerzen unter ACE-Hemmer-Therapie wurde ein intestinales Angioödem festgestellt. Pankreatitis und – insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis – eine akute Cholezystitis.

Sehr selten: Ileus unter ACE-Hemmer-Therapie.

Leber:

Gelegentlich: Unter ACE-Hemmer-Behandlung wurde ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur hepatischen Nekrose fortschreitet (manch­mal mit letalem Ausgang). Der Zusammenhang ist unklar.

Sehr selten: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis unter ACE-Hemmer-Therapie.

Haut, allergische Reaktionen:

Gelegentlich: Allergische Hautreaktionen wie Exanthem, Pruritus, Flush,

Selten: Urti­karia, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom sowie ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten.

Sehr selten: Schwerwiegende Hautreaktionenwie Erythema multiforme.

Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhten ANA-Titern und erhöhter Blutsenkungsgeschwin­dig­keit (BSG) einhergehen.

Anaphylaktoide Reaktionen, psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik.

Nervensystem:

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie.

Gelegentlich: Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Nervosität, Impotenz, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Änderungen der Gemütslage, Angstzustände, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacks­verlust.

Bewegungsapparat:

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Schwäche der Skelettmuskulatur, Muskel­schmerzen sowie in Folge einer Hypokaliämie Paresen.

Laborparameter:

Häufig: Hämoglobin-Konzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombo­zytenzahl können abfallen.

Gelegentlich: Anämie, aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosin­ophilie, sehr selten Agranulozytose oder Panzytopenie. Dies trifft ins­besondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagen­krankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehr­reaktionen unterdrücken, zu.

Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkonzen­trationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium (Hyperkaliämie) ansteigen, sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen.

Sehr selten: Von Hämolyse/hämolytischer Anämie, auch im Zusammenhang mit Glucose-6- Phosphatdehydrogenase-Mangel, wurde berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Es kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentration kommen.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.

Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

Hinweise

Die o. g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Cibacen kontrolliert werden.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Cibacen abgebrochen werden.

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen und die Patienten sind ärztlich zu über­wachen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation:

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Schwere Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Hyperventilation, Palpitationen, Schwindel, Angstgefühl, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

Therapie von Intoxikationen:

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Benazeprilhydrochlorid dienen (z.B. Magenspülung, Verab­reichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Cibacen) müssen unter intensivmedizinischen Be­dingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Benazeprilhydrochlorid ist kaum dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schritt­machertherapie durchgeführt werden.

Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Notfalltherapie eines angioneurotischen Ödems:

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und / oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3–0,5 mg Epinephrin bzw. langsameintravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruck­kontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoid-Gabe.

Ferner werden die intravenöse Gabe von Antihistaminika (H₁ - und H₂-Rezeptor-Antagonisten) empfohlen.

Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient muss unverzüglich ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer)

ATC-Code: C09A A07

Benazeprilhydrochlorid wird in der Leber zu Benazeprilat hydrolysiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldo­steron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Renin­sekretion resultiert eine Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Pharmakodynamik

Benazeprilhydrochlorid führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Benazeprilhydrochlorid eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Benazeprilhydrochlorid, die maximale Wirkung wurde nach 2–4 Stunden erreicht.

Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Benazeprilhydrochlorid-Dosis war in der Regel nach 3–4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeit-Therapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Benazeprilhydrochlorid führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Benazeprilhydrochlorid eine Abnahme des peripheren systemischen Widerstandes und eine Erhöhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus resultiert eine Senkung der Vor‑ und Nachlast des Herzens (Abnahme der ventrikulären Füllungsdrücke). Ferner wurde eine Zunahme von Herzminutenvolumen, Schlagarbeitsindex und Belastungskapazität unter der Behandlung mit Benazeprilhydrochlorid beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Absorption von Benazeprilhydrochlorid erfolgt schnell nach oraler Applikation, maxi­male Plasma-Konzentrationen des unveränderten Benazeprilhydrochlorids werden nach 0,5 Stun­den erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Benazeprilat nach oraler Appli­kation von Benazeprilhydrochlorid beträgt ca. 28 %. Der absorbierte Anteil - bestimmbar über den Nachweis von Benazeprilhydrochlorid und der Metaboliten im Urin - beträgt mindestens 37 % der applizierten Dosis. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Absorption von Benazeprilhydrochlorid, hat aber keinen Einfluss auf den absorbierten Anteil. Deshalb kann die Einnahme von Benaze­prilhydrochlorid gleichzeitig oder unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen. Es erfolgt eine rasche biologische Aktivierung zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Benazeprilat, der seine maximale Plasma-Konzentration nach 1,5 Stunden erreicht.

Die AUC von Benazeprilat ist 10-mal größer als die von Benazeprilhydrochlorid. Nach einer einzelnen oralen Dosis von Ben­azeprilhydrochlorid ist die Plasmakinetik geken­nzeichnet durch eine schnelle Elimination der unveränderten Substanz (vollständig nach 4 Stunden) und eine biphasische Elimi­nation des Metaboliten Benazeprilat. Die ter­minale Eliminationsphase des Benazeprilats nach Ablauf von 24 Stunden ist wahr­scheinlich Ausdruck der starken Bindung der Sub­stanz an das Angiotensin-Converting-Enzym. Die Kinetik ändert sich nach wiederholter Applikation (5-20 mg täglich).

Bei Dauer-Therapie mit einmal täglicher Einnahme kommt es nicht zu einer signifikanten Akkumulation. Die effektive Halbwertszeit von Benaze­prilat, die für das Er­reichen der Steady-state-Wirkstoff-Konzentrationen im Plasma maßgeblich ist, beträgt 10-11 Stun­den. Ein Steady-state wird nach etwa 2-3 Tagen er­reicht. Nach einer oralen Dosis von Benazeprilhydrochlorid finden sich nur Spuren von unverändertem Benazeprilhydro­chlorid im Urin, wogegen ungefähr 20 % der Dosis als Benazeprilat ausgeschieden werden. Zwei weitere Metaboliten sind azylierte Glukoronidabkömmlinge von Benaze­prilhydrochlorid und Benazeprilat.

Bei Dosierungen von 5-20 mg sind die AUC und die maximalen Plasma-Konzentration­en von Benazeprilhydrochlo­rid und Benazeprilat ungefähr propor­tional zur Höhe der applizierten Dosis. Unter­suchungen haben gezeigt, dass es bei Dosen zwischen 2 und 80 mg zu kleinen, aber statistisch signifikanten Abweichungen von dieser Dosispropor­tionalität kommt. Das kann auf die gesättigte Bindung von Benazeprilat an das Angio­tensin-Converting-Enzym zurück­zuführen sein.

Die Plasmaproteinbindung von Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat liegt ungefähr bei 95 %. Bei hyper­tensiven Patienten zeigt die Tal-Plasma-Konzentration von Benaze­prilat im Steady-state eine Korrelation mit der Höhe der täg­lichen Dosis. Bei älteren Patienten bzw. leichter oder mäßiger Einschränkung der Nie­renfunktion (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) wird die Kinetik von Benazeprilhydro­chlorid und Benazeprilat nur sehr geringfügig beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht notwendig.

Die Kinetik von Benazeprilat wird wesentlich beein­flusst durch eine schwerwiegende Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min); es kommt zu einer langsameren Elimination und zu einer stärkeren Akkumulation. Bei Patienten mit einer im Endstadium befindlichen Nierener­krankung werden Benazeprilhydrochlorid und Benazeprilat aus dem Plasma eliminiert mit einer Kinetik, die der bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nieren­funktion ähnelt. Benazeprilat ist nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß dialysierbar.

Die Bioverfügbarkeit von Benazeprilhydrochlorid wird durch folgende Co-Medikation nicht beeinflusst: Hydrochlorothiazid, Furosemid, Chlortalidon, Digoxin, Propranolol, Atenolol, Nifedipin, Naproxen oder Cimetidin. Ebenso beeinflusst die gleichzeitige Applikation von Benazeprilhydrochlorid nicht wesentlich die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel (die Kinetik von Cimetidin wurde nicht untersucht).

Stillzeit:

Bei 9 Frauen (Zeitraum postpartum nicht erwähnt), die drei Tage lang eine tägliche Dosis von 20 mg Benazepril oral erhielten, betrug eine Stunde nach Einnahme der Spitzenwert für die Konzentrationen in der Muttermilch 0,9 μg/lBenazepril und 1,5 Stunden nach Einnahme 2 μg/l für den aktiven Metaboliten Benazeprilat. Es wird geschätzt, dass ein gestilltes Kind eine tägliche Dosis von weniger als 0,14% der der Mutter verabreichten Benazeprildosis aufnehmen würde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Benazeprilhydrochlorid zeigte in entsprechenden Standard­untersuchungen in vitro und in vivo keine mutagenen sowie keine kanzerogenen Eigenschaften.

Benazeprilhydrochlorid induzierte bei drei Tierarten embryotoxische jedoch keine teratogenen Effekte.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile:

Cibacen 5 mg Filmtabletten und Cibacen Cor™5 mg Filmtabletten:

Lactose-Monohydrat; Macrogol 8000; Hypromellose; Crospovidon; hydriertes Rizinusöl; Talkum; hochdisperses Siliciumdioxid; mikrokristalline Cellulose; vorverkleisterte Stärke (Mais), Titandioxid; Eisen(III)-hydroxid-oxid

Cibacen 10 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat; Macrogol 8000; Hypromellose; Crospovidon; hydriertes Rizinusöl; Talkum; hochdisperses Siliciumdioxid; mikrokristalline Cellulose; vorverkleisterte Stärke (Mais), Titandioxid; Eisen(III)-hydroxid-oxid

Cibacen 20 mg Filmtabletten:

Lactose-Monohydrat; Macrogol 8000; Hypromellose; Crospovidon; hydriertes Rizinusöl; Talkum; hochdisperses Siliciumdioxid; mikrokristalline Cellulose; vorverkleisterte Stärke (Mais), Titandioxid; Eisen(III)-hydroxid-oxid, Eisen(III)-oxid

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre (HDPE-Behälter)

3 Jahre (Alu-PVC/PE/PVDC Blister)

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalpackung lagern, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses

Alu-PVC / PE / PVDC-Blister bzw. HDPE-Flasche

Inhalt des Behältnisses

Kalenderpackungen mit 28 (N1), 42 (N2) und 98 (N3) Filmtabletten

Packung für Krankenhausbedarf

280 (20 x 14) Filmtabletten oder 280 Filmtabletten im HDPE-Behälter

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstraße 1

61352 Bad Homburg

Tel. (06172) 888-01

Fax (06172) 888-2740

8. Zulassungsnummern

Cibacen 5 mg Filmtabletten: 29698.00.00

Cibacen 10 mg Filmtabletten: 29698.01.00

Cibacen 20 mg Filmtabletten: 29698.02.00

Cibacen Cor™5 mg Filmtabletten: 29699.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Cibacen 5 mg Filmtabletten: 29. April 1996 / 23. Juni 2004

Cibacen 10 mg Filmtabletten: 29. April 1996 / 23. Juni 2004

Cibacen 20 mg Filmtabletten: 29. April 1996 / 23. Juni 2004

Cibacen Cor™5 mg Filmtabletten: 06. Mai 1996 / 23. Juni 2004

10. Stand der Information

September 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig