Ciclosporin Hexal 25 Mg

Document: 01.09.2011 Fachinformation (deutsch) change

53545.00.00 - 53545.02.00 ÄA 08/2011 August 2011

^{Fachinformation}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ciclosporin HEXAL 25 mg Kapseln, Weichkapseln

Ciclosporin HEXAL 50 mg Kapseln, Weichkapseln

Ciclosporin HEXAL 100 mg Kapseln, Weichkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ciclosporin HEXAL 25 mg Kapseln

1 Kapsel enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil 25 mg Ciclosporin.

Ciclosporin HEXAL 50 mg Kapseln

1 Kapsel enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil 50 mg Ciclosporin.

Ciclosporin HEXAL 100 mg Kapseln

1 Kapsel enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil 100 mg Ciclosporin.

Sonstiger Bestandteil: Ethanol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Weichkapsel

Rot-braune Kapseln

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

1. Schwere endogene Uveitis

- manifeste, nicht infektiöse Uveitis intermedia oder posterior mit Erblindungsgefahr, soweit die übliche Therapie nicht anspricht oder unvertretbare Nebenwirkungen auftreten.

- Behçet-Uveitis mit rezidivierend-entzündlicher Mitbeteiligung der Retina.

2. Schwerste therapieresistente Formen der Psoriasis, insbesondere vom Plaque-Typ, die mit einer konventionellen systemischen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

3. Schwere aktive rheumatoide Arthritis bei Patienten, bei denen sich eine konventionelle Therapie einschließlich mindestens eines stark wirksamen Basistherapeutikums (z. B. Sulfasalazin, parenterale Goldverbindungen, niedrig dosiertes Methotrexat) als ungeeignet erwiesen hat.

4. Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis, die mit einer konventionellen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Einstellung von Patienten auf Ciclosporin HEXAL sollte nur von Ärzten, die mit der immunsuppressiven Therapie vertraut sind, vorgenommen werden. Zur Durchführung einer Therapie mit Ciclosporin HEXAL muss die erforderliche Überwachung der Patienten einschließlich der vollständigen körperlichen Untersuchung, der Blutdruckmessung und der Laborwerte (siehe Abschnitt 4.8) gewährleistet sein. Der für die Nachsorge des Patienten verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.

Es sollte darauf geachtet werden, dass die berechnete Dosierung mit so wenigen Kapseln wie möglich verabreicht wird.

Umstellung zwischen oralen Ciclosporin-Darreichungsformen:

Die Umstellung von einer oralen Ciclosporin-Darreichungsform auf eine andere muss vorsichtig und unter medizinischer Kontrolle erfolgen. Bei Verabreichung der neuen Darreichungsform muss der Ciclosporin-Blutspiegel kontrolliert werden um sicherzustellen, dass die vor der Umstellung erzielten Blutwerte wieder erreicht werden,

Ergänzende Hinweise für Patienten, die von einem anderen Ciclosporin-haltigen Arzneimittel auf Ciclosporin HEXAL Kapseln umgestellt werden:

(Achtung: Im Falle einer Umstellung von Cicloral HEXAL auf Ciclosporin HEXAL sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.)

Im Anwendungsgebiet „Schwere endogene Uveitis“ erfolgt die Umstellung unter Blutspiegelkontrolle im Verhältnis 1 : 1, woraus in der Regel vergleichbare Minimalblutspiegel resultieren. In einigen Fällen kann es jedoch zu einem klinisch relevanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin kommen.

Die in diesen Indikationen vorgeschriebenen Blutspiegelkontrollen (siehe unten „Dosierungsrichtlinien“) müssen innerhalb von 4−7 Tagen nach Umstellung durchgeführt werden; gegebenenfalls ist die Dosierung entsprechend anzupassen. Auf eine etwaige Zunahme unerwünschter Wirkungen ist sorgfältig zu achten. Zusätzlich sollten ebenfalls, zumindest während der ersten beiden Monate nach Umstellung, klinische Sicherheitsparameter wie Serum-Kreatinin und Blutdruck überwacht werden.

Im Anwendungsgebiet „Schwere rheumatoide Arthritis" wird ebenfalls eine Umstellung im Dosisverhältnis 1 : 1 empfohlen, um eine mögliche Verschlechterung des Krankheitsbildes nach der Umstellung auszuschließen.

Aufgrund der im Durchschnitt erhöhten Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus Ciclosporin HEXAL kann es in den ersten Wochen nach Umstellung zu einem vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen. Hierauf ist sorgfältig zu achten und ggf. die Dosierung entsprechend anzupassen.

2, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung sind Blutdruck- und Kreatinin-Spiegel-Kontrollen durchzuführen. Alle weiteren Maßnahmen entsprechen den in der Dosierungsanleitung beschriebenen Empfehlungen.

In den Anwendungsgebieten „Schwerste Formen der Psoriasis“ und „Schwere therapieresistente Formen der atopischen Dermatitis“ sollte bei der Umstellung ebenso wie bei einer Neueinstellung verfahren werden, wie sie in den folgenden Abschnitten beschrieben ist:

Zunächst wird eine Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, verabreicht und der Patient dann in der unten beschriebenen Weise auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt.

Aufgrund der im Durchschnitt erhöhten Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus Ciclosporin HEXAL kann es in den ersten Wochen nach der Umstellung zu einem vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen. Hierauf ist sorgfältig zu achten und gegebenenfalls die Dosierung entsprechend anzupassen.

In den beiden letztgenannten Anwendungsgebieten sind 2, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung Blutdruck- und Kreatinin-Spiegel-Kontrollen durchzuführen. Alle weiteren Maßnahmen entsprechen den in der Dosierungsanleitung beschriebenen Empfehlungen.

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Die Tagesdosis sollte immer auf 2 Einzelgaben verteilt werden.

a) Schwere endogene Uveitis

Nur Ärzte mit Erfahrung in immunsuppressiver Therapie sollten Ciclosporin HEXAL unter augenärztlicher Kontrolle und unter ständiger Kontrolle des Ciclosporin-Blutspiegels einsetzen. Da Ciclosporin HEXAL die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollten nur Patienten mit intakter Nierenfunktion damit behandelt werden. Die Nierenfunktion ist häufig zu kontrollieren. Der Serum-Kreatinin-Spiegel sollte nach wiederholter Messung nicht mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigen, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Anderenfalls muss die Dosis von Ciclosporin HEXAL um 25−50 % gesenkt werden. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden.

Bis ausreichende Erfahrungen vorliegen, werden zu Beginn 5−10 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht, verteilt auf 2 Einzeldosen, täglich eingenommen, bis eine Rückbildung der manifesten Uveitis und eine Besserung der Sehkraft eintritt.

Zur Einleitung einer raschen Remission oder im akuten Stadium kann zusätzlich eine systemische Kortikosteroid-Behandlung mit 0,2−0,6 mg Prednison pro kg Körpergewicht täglich oder gleich wirksamen Dosen anderer Kortikosteroide erwogen werden, wenn Ciclosporin HEXAL allein nicht ausreicht.

Zur Weiterbehandlung sollte die Dosis langsam auf die niedrigste noch wirksame Dosis gesenkt werden.

Die erwünschten Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin liegen zwischen 100 und 150 Nanogramm/ml (gemessen mit spezifischem monoklonalem Antikörper).

Bei Kleinkindern liegen keine und bei Kindern über 5 Jahren nur vereinzelte Erfahrungen vor.

b) Schwerste Formen der Psoriasis

Da Ciclosporin HEXAL die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor Behandlungsbeginn mit mindestens 2 Messungen der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in den ersten 3 Behandlungsmonaten in zweiwöchentlichen Intervallen zu kontrollieren. Bei stabilen Serum-Kreatinin-Spiegeln und einer Dosierung von 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich sind die Werte danach in zweimonatlichen Abständen, bei höheren Dosen in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Die Dosis muss um 25−50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL zu beenden.

Vor Behandlungsbeginn und in den ersten 3 Behandlungsmonaten sind die Harnsäure-Spiegel zu kontrollieren.

Leberenzym- und Bilirubin-Werte dürfen nur maximal doppelt so hoch wie die Norm sein.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung werden 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, verabreicht. Tritt nach 1 Monat keine Besserung des Hautbefundes ein, kann die Tagesdosis in Schritten zu 1 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht bis auf maximal 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich angehoben werden. Zur Weiterbehandlung sollte der Patient auf die niedrigste noch wirksame Dosis eingestellt werden.

Die Dosierung von Ciclosporin HEXAL darf 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich nicht überschreiten. Bei Patienten, bei denen nach 6 Wochen mit 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich keine ausreichende Besserung des Krankheitsbildes erzielt werden kann oder bei denen die wirksame Dosis nicht mit den oben genannten Hinweisen vereinbar ist, ist die Behandlung zu beenden.

Anfangsdosen von 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich, verteilt auf 2 Einzeldosen, sind bei Patienten gerechtfertigt, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert.

c) Schwere rheumatoide Arthritis

Da Ciclosporin HEXAL die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor Behandlungsbeginn mit mindestens 2 Messungen der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die Serum-Kreatinin-Spiegel für einen Monat wöchentlich, danach in zweiwöchentlichen Intervallen für 3 Monate zu kontrollieren. Bei stabilen Serum-Kreatinin-Spiegeln sind die Werte danach in monatlichen Abständen zu kontrollieren. Häufigere Kontrollen sind erforderlich, wenn die Ciclosporin HEXAL-Dosis erhöht wird oder gleichzeitig mit einem nicht steroidalen Antiphlogistikum behandelt wird oder wenn dessen Dosis erhöht wird. Die Dosis muss um 25−50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL zu beenden.

Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sollten zur Sicherheit des Patienten weitere Kontrollen in mindestens folgendem Zeitrahmen durchgeführt werden:

Hämatologisches Profil (rotes Blutbild, Leukozyten- und Thrombozytenzahl): Primär und anschließend alle 4 Wochen.
Leberwerte: Primär und anschließend alle 4 Wochen.
Urinstatus: Primär und anschließend alle 4 Wochen.
Blutdruckmessung: Primär und anschließend alle 2 Wochen für 3 Monate, danach alle 4 Wochen.
Kalium, Lipide: Primär und anschließend alle 4 Wochen.

Für die ersten 6 Behandlungswochen beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt auf 2 Einzelgaben. Es ist zu beachten, dass eine genaue Einstellung dieser Anfangsdosierung bei Patienten mit weniger als 80 kg Körpergewicht mit Ciclosporin HEXAL 100 mg Kapseln nicht möglich ist. Für diese Patienten sind Ciclosporin HEXAL 25 mg Kapseln oder Ciclosporin HEXAL 50 mg Kapseln zu verwenden.Sollte es aus Gründen der Verträglichkeit erforderlich sein, kann die Dosis auch auf unter 2,5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gesenkt werden. Anschließend kann die Tagesdosis entsprechend der Verträglichkeit schrittweise angehoben werden, wenn keine befriedigende Wirkung eingetreten ist. Die Tagesdosis sollte aber 4 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht pro Tag in der Regel nicht überschreiten. In begründeten Einzelfällen kann die Dosis bis 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gesteigert werden. Wenn die Dosis bereits früher gesteigert wird, kann die Wirkung von Ciclosporin HEXAL noch nicht voll abgeschätzt werden und es besteht die Gefahr einer Überdosierung.

Zur Erhaltungstherapie sollte die Dosierung individuell auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt werden.

Ciclosporin HEXAL kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nicht steroidalen Entzündungshemmern verabreicht werden (siehe hierzu auch Hinweise im Abschnitt 4.5).

d) Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis

Da Ciclosporin HEXAL die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor Behandlungsbeginn mit mindestens 2 Messungen der Ausgangswert des Serum-Kreatinin-Spiegels zu bestimmen. Anschließend sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in zweiwöchigen Abständen zu kontrollieren. Die Dosis muss um 25−50 % gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel mehr als 30 % über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet. Wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden. Wenn die Dosissenkung innerhalb eines Monats keine Wirkung zeigt, ist die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL zu beenden.

Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Harnsäure-Spiegel zu kontrollieren.

Leberenzym- und Bilirubin-Werte dürfen nur maximal doppelt so hoch wie die Norm sein.

Zur Einleitung einer raschen Rückbildung werden 2,5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, verabreicht. Tritt nach 2 Wochen keine zufrieden stellende Besserung ein, kann die Tagesdosis bis auf maximal 5 mg Ciclosporin pro kg Körpergewicht angehoben werden.

Bei Patienten, die Einzelfälle mit außerordentlich schweren Krankheitszuständen darstellen, kann eine Anfangsdosis von 5 mg/kg Körpergewicht/Tag angebracht sein, um die Erkrankung schneller unter Kontrolle zu bringen. Wenn eine zufrieden stellende Besserung eingetreten ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert und, wenn möglich, Ciclosporin HEXAL abgesetzt werden.

Bei Patienten, bei denen nach sechswöchiger Behandlung mit Ciclosporin keine ausreichende Besserung des Krankheitsbildes erzielt werden kann oder bei denen die wirksame Dosis nicht mit den oben genannten Hinweisen vereinbar ist, ist die Behandlung zu beenden.

Art und Dauer der Anwendung
Die Kapseln sind mit Flüssigkeit unzerkaut zu schlucken. Grapefruitsaft ist jedoch zu vermeiden.

Die Kapseln sollen der Durchdrückpackung erst unmittelbar vor dem Einnehmen entnommen werden.

Schwere endogene Uveitis

Die Behandlungsdauer liegt zwischen 3 und 16 Monaten.

Schwerste Formen der Psoriasis

Die Anwendungsdauer von Ciclosporin HEXAL beträgt üblicherweise 12 Wochen. Ausreichende Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien mit Ciclosporin liegen über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen vor. Über eine noch längere Anwendung liegen bisher noch keine ausreichenden Erfahrungen vor. Eine Beendigung der Therapie empfiehlt sich, wenn sich ein Bluthochdruck, der während der Therapie mit Ciclosporin HEXAL entstanden ist, nicht angemessen behandeln lässt.

Schwere rheumatoide Arthritis

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Ciclosporin liegen über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten vor. Über eine noch längere Anwendung von Ciclosporin HEXAL liegen bisher noch keine ausreichenden Erfahrungen vor.Tritt nach 3 Behandlungsmonaten noch keine erkennbare Wirkung ein, ist Ciclosporin HEXAL abzusetzen.

Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis

Im Allgemeinen reicht eine Behandlungsdauer von 6−8 Wochen für eine Remission aus. Erste klinische Erfahrungen an relativ wenigen ausgewählten Patienten, die gut auf Ciclosporin ansprachen und keine schwerwiegenden Verträglichkeitsprobleme aufwiesen, zeigen, dass unter exakter Einhaltung der o. g. Richtlinien der Therapieüberwachung (Serum-Kreatinin-Spiegel, Bluthochdruck u. a.) und bei Gabe einer durchschnittlichen Ciclosporin-Dosis von 2,2 mg/kg Körpergewicht/Tag die Therapie mit Ciclosporin bei einer längeren Anwendung bis zu einem Jahr wirksam und hinreichend verträglich sein kann.

4.3 Gegenanzeigen

Gegenanzeigen bei allen Darreichungsformen und allen Anwendungsgebieten

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ciclosporin und/oder gegen einen der sonstigen Bestandteile darf Ciclosporin HEXAL nicht angewendet werden.

Gegenanzeigen bei allen Anwendungsgebieten

Nierenfunktionsstörungen.
Unkontrollierter Bluthochdruck. Wenn sich ein Bluthochdruck, der während der Behandlung mit Ciclosporin HEXAL entstanden ist, nicht angemessen behandeln lässt, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Therapie.
Unkontrollierte Infektionskrankheiten (siehe auch Hinweise im Abschnitt 4.8).
Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte maligne Tumoren jeglicher Art (siehe auch Hinweise im Abschnitt „Schwerste Formen der Psoriasis" sowie im Abschnitt 4.8).

Weitere indikationsbezogene Gegenanzeigen

Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, ist Ciclosporin HEXAL in den Indikationen Psoriasis (s. u.), rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis (s. u.) nicht bei Kindern anzuwenden.

Schwerste Formen der Psoriasis

Ciclosporin HEXAL ist nicht anzuwenden bei Psoriasis-Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen, erhöhten Harnsäure- oder Kalium-Blutspiegeln sowie bei Psoriasis-Formen, die möglicherweise durch Arzneimittel hervorgerufen oder verschlimmert werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin HEXAL mit PUVA, selektiver ultravioletter Phototherapie, Retinoiden oder immunsupprimierender Therapie darf nicht erfolgen.

Ciclosporin HEXAL sollte nicht vor Ablauf von 4 Wochen nach Beendigung einer Etretinat-Therapie Anwendung finden. Bei Patienten, die eine langjährige PUVA-Therapie erhielten (erhöhtes Hautkrebsrisiko), darf Ciclosporin HEXAL nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Übermäßige Sonnenbestrahlung sollte vermieden werden.

Bei Psoriasis-Patienten unter 18 Jahren, bei Alkoholkranken, bei erythrodermischer oder pustulöser Psoriasis und bei Psoriasis-Patienten mit vorangegangener langjähriger Methotrexat-Therapie ist Ciclosporin HEXAL nicht anzuwenden, da hierbei keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Schwere therapieresistente Formen einer länger bestehenden atopischen Dermatitis

Sämtliche Formen der atopischen Dermatitis, die mit konventioneller Therapie, insbesondere mit topischen Kortikosteroiden, behandelbar sind, dürfen nicht mit Ciclosporin HEXAL behandelt werden.

Auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis (vgl. Abschnitt „Schwerste Formen der Psoriasis") darf Ciclosporin HEXAL nicht gleichzeitig mit PUVA oder selektiver ultravioletter Phototherapie angewendet werden. Übermäßige Sonnenbestrahlung ist gleichfalls zu vermeiden.

Vor Behandlungsbeginn mit Ciclosporin HEXAL sollten Infektionen mit Varizellen und andere virale Infekte (z. B. Mollusken, Condylomata, multiple Warzen) abgeheilt sein.

Manifeste Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor mit der Ciclosporin HEXAL-Behandlung begonnen wird. Sie sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für das Absetzen von Ciclosporin HEXAL, wenn sie während der Behandlung auftreten, sofern es sich um keine schwere Infektion handelt.

Hautinfekte mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Ciclosporin HEXAL, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, von dem bekannt ist, dass es den Ciclosporin-Spiegel im Blut erhöhen kann (vgl. Abschnitt 4.5), sollte vermieden werden. Falls keine Alternative zur Verfügung steht, wird empfohlen, die Ciclosporin-Blutspiegel und die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf Nebenwirkungen von Ciclosporin zu achten.

Bei Patienten unter 18 Jahren und bei Alkoholkranken ist Ciclosporin HEXAL nicht anzuwenden, da hierbei keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ciclosporin HEXAL 25 mg, 50 mg und 100 mg Kapseln enthalten jeweils

28 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden – unter Annahme eines Körpergewichts von 75 kg - bei jeder Einnahme bis zu 0,92 g Alkohol (16 Kapseln à 25 mg, 8 Kapseln à 50 mg oder 4 Kapseln à 100 mg) zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Statinen sollen die Patienten engmaschig überwacht werden (u. a. durch Bestimmung der Serum-Kreatinin-Phosphokinasewerte), um frühzeitig das Auftreten von Myopathien erkennen zu können, gefolgt von einer Dosisreduktion oder gegebenenfalls einem Absetzen dieser Arzneimittel (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wenn Anzeichen für eine intrakranielle Druckerhöhung unter Behandlung mit Ciclosporin HEXAL auftreten, soll bei den Patienten eine neurologische Untersuchung durchgeführt werden. Wird eine benigne intrakranielle Hypertension (BIH, Pseudotumor cerebri) festgestellt, soll Ciclosporin HEXAL abgesetzt werden, da es möglicherweise zu einer bleibenden Beeinträchtigung des Sehvermögens führen kann (siehe auch Abschnitt 4.8).

Ciclosporin HEXAL sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie haben und eine angemessene Anschlussversorgung, einschließlich einer Gesamtuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle von Sicherheits-Laborparametern, sicherstellen können. Transplantationspatienten, die das Arzneimittel erhalten, sollten in Einrichtungen versorgt werden, die über eine angemessene Laborausstattung und unterstützende medizinische Ressourcen verfügen. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte die komplette Information über die Anschlussbehandlung des Patienten erhalten.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Ciclosporin HEXAL ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Zur Früherkennung sollten Patienten, die über lange Zeit mit Ciclosporin HEXAL behandelt werden, sorgfältig überwacht werden. Sofern irgendwelche präkanzerösen oder kanzerösen Veränderungen entdeckt werden, ist die Behandlung abzubrechen.
Das erhöhte Risiko steht anscheinend eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit dem spezifischen Wirkstoff im Zusammenhang. Daher sollte ein Behandlungsschema mit verschiedenen Immunsuppressiva (Ciclosporin eingeschlossen) mit Vorsicht erfolgen, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Organtumoren führen kann, von denen einige mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.

Aufgrund des potenziellen Risikos für maligne Hauterkrankungen sollen Patienten, die Ciclosporin erhalten, davor gewarnt werden, sich übermäßiger UV-Bestrahlung auszusetzen.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Ciclosporin HEXAL das Risiko für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen, oft mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. Bei mit Ciclosporin behandelten Patienten können latente Infektionen wieder reaktiviert werden. So beobachtete man bei mit Polyomavirus infizierten Patienten Polyomavirus-assoziierte Nephropathien (PVAN), insbesondere BK-Virus-induzierte Nephropathien (BKNV) oder JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Solche Komplikationen sind häufig auf die Immunsuppression zurückzuführen und sollten deshalb bei Verschlechterung der Nierenfunktion oder neurologischer Symptome im Rahmen der Differenzialdiagnose berücksichtigt werden.

Da Infektionen unter Umständen einen tödlichen Ausgang haben können, sollten ausreichende Vorsichtsmaßnahmen und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden. Insbesondere gilt dies für Patienten, die über längere Zeit mit einer Kombination aus verschiedenen hoch dosierten Immunsuppressiva behandelt werden.

Als häufige und potenziell schwerwiegende Komplikation kann während der ersten Wochen der Ciclosporin HEXAL-Behandlung ein Anstieg des Serum-Kreatinin- und Harnstoff-Spiegels auftreten. Diese funktionellen Änderungen sind dosisabhängig und reversibel und sprechen gewöhnlich auf eine Dosisreduktion an. Einige Patienten entwickeln während einer Langzeitbehandlung strukturelle Veränderungen der Nieren (z. B. interstitielle Fibrose), die bei nierentransplantierten Patienten von Veränderungen aufgrund von chronischer Abstoßung unterschieden werden müssen. Ciclosporin HEXAL kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg des Serum-Bilirubins und gelegentlich von Leberenzymen verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Aus Studien bzw. im Rahmen der Spontanberichterstattungwurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberschädigung, einschließlich Gallenstauung, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen, bei mit Ciclosporin behandelten Patienten berichtet. Meist betraf dies Patienten mit einer erhöhten Gefährdung aufgrund signifikanter Comorbidität, ihrer Grunderkrankung oder anderer Risikofaktoren, z. B. Infektionen oder Comedikation mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vorwiegend bei transplantierten Patienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die engmaschige Überwachung von Parametern, die die renale und hepatische Funktion anzeigen, ist erforderlich. Abnormale Werte erfordern eine Dosisreduktion.

Über die Anwendung bei älteren Menschen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Es sind aber keine besonderen Probleme nach Anwendung von Ciclosporin in der empfohlenen Dosierung bekannt geworden.

Bei klinischen Studien mit Ciclosporin in der Indikation rheumatoide Arthritis waren 17,5 % der Patienten 65 Jahre und älter. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines systolischen Bluthochdrucks und Serum-Kreatinin-Erhöhungen ≥ 50 % über dem Ausgangswert war nach 3 bis 4 Monaten Therapie bei diesen Patienten erhöht.

In klinischen Studien mit Ciclosporin-Mikroemulsion bei transplantierten Patienten und Psoriasis-Patienten wurde keine ausreichende Zahl an Teilnehmern im Alter von ≥ 65 Jahren eingeschlossen, um zu ermitteln, ob diese Patienten anders auf die Therapie ansprechen als jüngere Patienten. In der klinischen Praxis wurde über keine Unterschiede im therapeutischen Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten berichtet. Generell sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig erfolgen, gewöhnlich im niedrigen Dosierungsbereich starten, die größere Häufigkeit einer verminderten hepatischen, renalen und kardialen Funktion widerspiegeln sowie begleitende Erkrankungen und deren Arzneimitteltherapie berücksichtigen.

Bei älteren Patienten sollte die renale Funktion mit besonderer Aufmerksamkeit überwacht werden.

Bei der Überwachung der Ciclosporin-Spiegel im Blut wird ein spezifischer monoklonaler Antikörper-Test (misst den Ursprungswirkstoff) bevorzugt. Auch eine HPLC-Methode, die den Ursprungswirkstoff misst, kann durchgeführt werden. Wenn Plasma oder Serum verwendet werden, sollte ein Standardverfahren zur Aufarbeitung benutzt werden. Für die Anfangsüberwachung von lebertransplantierten Patienten sollte entweder der spezifische monoklonale Antikörpertest oder ein Verfahren, das parallel sowohl spezifische monoklonale Antikörper als auch nicht spezifische monoklonale Antikörper verwendet, angewendet werden, um eine Dosierung sicherzustellen, die eine ausreichende Immunsuppression gewährleistet.

Die Ciclosporin-Konzentration im Blut, Plasma oder Serum ist nur einer von vielen Faktoren, die zu dem klinischen Bild des Patienten beitragen. Die Messergebnisse in Bezug auf klinische und Labor-Parameter sollten daher nur als Richtwert für die Dosierung gelten.

Der Blutdruck sollte unter der Therapie mit Ciclosporin HEXAL regelmäßig gemessen werden. Zur Senkung eines Bluthochdrucks sind angemessene Maßnahmen einzuleiten.

Selten wurde unter der Therapie mit Ciclosporin HEXAL ein leichter reversibler Anstieg der Blutfette berichtet. Daher sollten vor der Behandlung und nach dem ersten Monat der Therapie die Blutfette bestimmt werden. Bei erhöhten Werten sollte eine fettreduzierte Diät sowie, falls angemessen, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Ciclosporin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie, besonders bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung. Während der Behandlung mit Ciclosporin sollten kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumsparender Arzneimittel (z. B. kaliumsparender Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) und kaliumhaltiger Arzneimittel vermieden werden, da dies zu einer signifikanten Erhöhung des Kalium-Blutspiegels führen kann. Gegebenenfalls sollte der Kalium-Blutspiegel regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann, besonders kurz nach der Transplantation, zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen. Daher wird zu einer Kontrolle des Serum-Magnesium-Spiegels kurz nach der Transplantation, besonders wenn neurologische Symptome/Anzeichen auftreten, geraten. Wenn es als erforderlich angesehen wird, sollte ergänzend Magnesium verabreicht werden.

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit Hyperurikämie.

Durch Ciclosporin HEXAL kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt werden; Lebendimpfstoffe sollten nicht gegeben werden.

Vorsicht ist angezeigt bei der gemeinsamen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5).

Macrogolglycerolhydroxystearat kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.
Ciclosporin kann den Blutspiegel gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen, die ein Substrat für P-Glycoprotein (Pgp) sind, wie Aliskiren (siehe Abschnitt 4.5).

Bei allen Anwendungsgebieten
Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (außer bei nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Ausmaß der Nierenbeeinträchtigung), mit unkontrollierter Hypertonie, mit unkontrollierten Infektionen oder anderen malignen Erkrankungen dürfen kein Ciclosporin erhalten.

Weitere indikationsbezogene Hinweise

Schwere endogene Uveitis
Da Ciclosporin HEXAL die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist eine häufige Überprüfung der Nierenfunktion erforderlich. Bei erhöhtem Serum-Kreatinin-Spiegel ist eine Dosisreduktion vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit der Anwendung von Ciclosporin HEXAL bei Kindern mit endogener Uveitis.

Rheumatoide Arthritis
Da Ciclosporin HEXAL die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte ein verlässlicher Wert des Serum-Kreatinins durch mindestens 2 Messungen vor der Behandlung erfasst werden. Serum-Kreatinin sollte anschließend in 2-wöchigen Intervallen während der ersten 3 Monate der Therapie und anschließend einmal pro Monat gemessen werden. Nach 6 Monaten der Therapie sollte das Serum-Kreatinin alle 4 bis 8 Wochen, abhängig von der Beständigkeit der Erkrankung, der Begleitmedikation und begleitenden Erkrankungen, gemessen werden. Häufigere Kontrollen sind bei erhöhter Dosierung von Ciclosporin HEXAL oder bei Einleitung einer begleitenden Behandlung mit einem nicht steroidalen anti-inflammatorischen Arzneimittel oder dessen erhöhter Dosierung nötig.

Bei erhöhtem Serum-Kreatinin-Spiegel ist eine Dosisreduktion vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Dosisreduktion nicht innerhalb eines Monats erfolgreich ist, sollte die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL beendet werden.

Eine Beendigung der Therapie kann auch nötig werden, wenn während der Behandlung mit Ciclosporin HEXAL Bluthochdruck entsteht, der nicht durch geeignete Antihypertensiva kontrolliert werden kann.

Wie bei anderen langzeitimmunsuppressiven Behandlungen (Ciclosporin eingeschlossen) sollte an ein erhöhtes Risiko einer lymphoproliferativen Erkrankung gedacht werden. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Ciclosporin HEXAL in Kombination mit Methotrexat verwendet wird.

Psoriasis
Da Ciclosporin HEXAL die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte ein verlässlicher Wert des Serum-Kreatinins durch mindestens 2 Messungen vor der Behandlung erfasst werden. Serum-Kreatinin sollte anschließend in 2-wöchigen Intervallen während der ersten 3 Monate der Therapie und anschließend einmal pro Monat gemessen werden. Bei erhöhtem Serum-Kreatinin-Spiegel ist eine Dosisreduktion vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Dosisreduktion nicht innerhalb eines Monats erfolgreich ist, sollte die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL beendet werden.

Eine Beendigung der Therapie kann auch nötig werden, wenn während der Behandlung mit Ciclosporin HEXAL Bluthochdruck entsteht, der nicht durch geeignete Antihypertensiva kontrolliert werden kann.

Ältere Patienten sollten nur bei einer behindernden Psoriasis behandelt werden, und die Nierenfunktion sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.

Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit der Anwendung von Ciclosporin bei Kindern mit Psoriasis.

Bei Psoriasis-Patienten, die mit Ciclosporin oder konventionellen immunsuppressiven Therapien behandelt werden, wurde das Auftreten von malignen Erkrankungen (besonders der Haut) berichtet. Bei Hautveränderungen, die nicht absolut typisch für eine Psoriasis sind, bei denen jedoch der Verdacht auf Hautkrebs, Mycosis fungoides oder auf eine kutane Präkanzerose (z. B. Morbus Bowen) besteht, ist eine Gewebeprobe zu untersuchen (Biopsie), bevor mit Ciclosporin HEXAL behandelt wird.

Patienten mit bösartigen Hautveränderungen oder entsprechenden Vorstadien dürfen erst nach angemessener Behandlung dieser Krankheitszeichen und sofern keine andere Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht mit Ciclosporin HEXAL behandelt werden.

Bei einigen Psoriasis-Patienten, die mit Ciclosporin HEXAL behandelt wurden, traten lymphoproliferative Erkrankungen auf. Diese sprachen auf eine umgehende Beendigung der Arzneimittelgabe an.

Patienten unter Ciclosporin HEXAL dürfen keine begleitende UV-B-Bestrahlung oder PUVA-Phototherapie erhalten.

Atopische Dermatitis
Da Ciclosporin HEXAL die renale Funktion beeinträchtigen kann, sollte ein verlässlicher Wert des Serum-Kreatinins durch mindestens 2 Messungen vor der Behandlung erfasst werden. Serum-Kreatinin sollte anschließend in 2-wöchigen Intervallen während der ersten 3 Monate der Therapie und anschließend einmal pro Monat gemessen werden. Bei erhöhtem Serum-Kreatinin-Spiegel ist eine Dosisreduktion vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Dosisreduktion nicht innerhalb eines Monats erfolgreich ist, sollte die Behandlung mit Ciclosporin HEXAL beendet werden.

Eine Beendigung der Therapie kann auch nötig werden, wenn während der Behandlung mit Ciclosporin HEXAL Bluthochdruck entsteht, der nicht durch geeignete Antihypertensiva kontrolliert werden kann.

Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit der Anwendung von Ciclosporin HEXAL bei Kindern mit atopischer Dermatitis.

Ältere Patienten sollten nur bei einer behindernden atopischen Dermatitis behandelt werden, und die Nierenfunktion sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.

Gutartige Lymphadenopathie tritt häufig zusammen mit Schüben von atopischer Dermatitis auf und verschwindet ausnahmslos spontan nach einer generellen Besserung der Erkrankung. Lymphadenopathie, die während der Behandlung mit Ciclosporin auftritt, sollte regelmäßig beobachtet werden. Eine Lymphadenopathie, die trotz einer Verbesserung der Erkrankungsaktivität besteht, sollte mittels einer Biopsie untersucht werden, um ein Lymphom auszuschließen.

Eine aktive Herpes-simplex-Infektion sollte abheilen, bevor mit der Ciclosporin HEXAL-Therapie begonnen wird. Sie ist aber nicht notwendigerweise ein Grund für die Beendigung der Therapie mit Ciclosporin HEXAL, wenn sie während der Behandlung auftritt, es sei denn, die Infektion ist schwer.

Hautinfektionen mit Staphylococcus aureussind keine absolute Kontraindikation für die Therapie mit Ciclosporin HEXAL, sollten aber mit einem geeigneten antibakteriellen Arzneimittel behandelt werden. Orales Erythromycin, von dem bekannt ist, dass es den Blutspiegel von Ciclosporin erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5), sollte vermieden werden. Falls keine Alternative besteht, wird empfohlen, den Blut-Spiegel von Ciclosporin, die Nierenfunktion und Nebenwirkungen von Ciclosporin engmaschig zu überwachen.

Patienten unter Ciclosporin HEXAL dürfen keine begleitende UV-B-Bestrahlung oder PUVA-Phototherapie erhalten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ciclosporin kann mit anderen Immunsuppressiva kombiniert werden. Es sollte jedoch nicht zusammen mit anderen Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus gegeben werden, da ein erhöhtes Potenzial für Nephrotoxizität besteht.

Es muss bei einer Kombination mit anderen Immunsuppressiva berücksichtigt werden, dass übermäßige Immunsuppression die Infektionsanfälligkeit erhöhen und möglicherweise die Bildung von malignen Lymphomen (vorwiegend Non-Hodgkin-Lymphome und Retikulumzellsarkom) verursachen kann. Bei Psoriasis-Patienten, die nach einer konventionellen Therapie mit Ciclosporin behandelt wurden, ist über die Entstehung bösartiger Tumoren, insbesondere der Haut, berichtet worden.

Bei Kombination mit den Kortikosteroiden Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon wurde außer einer gegenseitigen Beeinflussung des Metabolismus (siehe nachfolgende Absätze) eine erhöhte Neigung zu zerebralen Krampfanfällen festgestellt. Dies gilt insbesondere für hohe Kortikosteroid-Dosen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporin HEXAL und anderen Verbindungen mit bekannter nephrotoxischer Wirkung (z. B. Aminoglykoside, wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nicht steroidale Antiphlogistika, wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac, Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin und Ranitidin, sowie Methotrexat) ist Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatinin-Spiegel) sollte häufig kontrolliert werden. Wenn eine signifikante Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet wird, sollte die Dosis des Begleitmedikamentes verringert oder eine alternative Behandlung erwogen werden.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat) über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serum-Kreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen. Bei einer signifikanten Einschränkung der Nierenfunktion ist das Begleitmedikament gegebenenfalls abzusetzen.

Gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Ciclosporin HEXAL führt zu einer signifikanten Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Dieser Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac beruht höchstwahrscheinlich auf einer Reduzierung seines hohen First-pass-Effektes. Die Diclofenac-Dosis und die Dosis anderer nicht steroidaler anti-inflammatorischer Arzneimittel mit hohem First-pass-Effekt sollte entsprechend reduziert werden.

Orlistat hemmt die Fettresorption aus der Nahrung und kann daher die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verändern. Nach gegenwärtiger Erfahrung sind nur oral einzunehmende, Ciclosporin-haltige Produkte betroffen. Bei einer signifikanten Änderung der Ciclosporin-Talspiegel oder -Bioverfügbarkeit ist Orlistat gegebenenfalls abzusetzen.

Verschiedene Substanzen erhöhen oder senken die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin entweder durch kompetitive Hemmung oder durch Induktion der Leberenzyme, die am Abbau und an der Ausscheidung von Ciclosporin beteiligt sind, insbesondere CYP3A4. Ciclosporin hemmt außerdem CYP3A4 und den Multidrug-Efflux-Transporter P-Glycoprotein und kann die Plasmakonzentration gleichzeitig angewendeter Medikamente, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieses Transporters sind, erhöhen.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin erhöhen, gehören Ketoconazol und – weniger ausgeprägt – auch Fluconazol und Itraconazol, Voriconazol, einige Makrolid-Antibiotika, wie z. B. Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Josamycin, Posinomycin und Pristinamycin, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva, Propafenon, Methylprednisolon (hohe Dosen), Metoclopramid, Danazol, Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und -derivate, Protease-Inhibitoren (wie z. B. Saquinavir), Kalzium-Antagonisten (z. B. Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Mibefradil) sowie Imatinib, Colchicin und Nefazodon.

Da Nifedipin Gingiva-Hyperplasie verursachen kann, sollte seine Anwendung bei Patienten unterbleiben, die unter Ciclosporin Zahnfleischwucherungen entwickeln.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin senken, gehören Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Metamizol, Rifampicin, Nafcillin, Octreotid, Probucol, Ticlopidin, Terbinafin, Bosentan, Sulfinpyrazon und intravenös (nicht jedoch oral) verabreichtes Sulfadimidin und Trimethoprim sowie johanniskrauthaltige Präparate.

Wenn auf eine kombinierte Therapie mit Stoffen, die die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöhen oder senken, nicht verzichtet werden kann, ist eine sorgfältige Überwachung des Ciclosporin-Blutspiegels und entsprechende Anpassung der Ciclosporin HEXAL-Dosierung angezeigt, besonders zu Beginn und Ende der Begleitmedikation.

Ciclosporin kann die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon, HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) und Etoposid vermindern. Dadurch können deren Plasmaspiegel steigen und ihre Toxizität/Nebenwirkungen verstärkt werden.

Bei einigen Patienten, die Digoxin einnahmen, wurde nach Beginn der Therapie mit Ciclosporin innerhalb von Tagen eine schwere Digitalis-Vergiftung beobachtet. Weiterhin gibt es bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Colchicin Berichte über eine mögliche Verstärkung der toxischen Wirkung von Colchicin, wie z. B. Myopathie und Neuropathie, insbesondere bei Patienten mit renaler Funktionsstörung. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht werden, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich, damit toxische Effekte von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkannt werden können. In diesem Fall ist die Dosis zu reduzieren oder das Medikament abzusetzen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und selten Fluvastatin wurde in der Literatur und aus den Erfahrungen nach der Zulassung über Fälle von Myotoxizität, einschließlich Muskelschmerzen, Abgeschlagenheit, Myositis und Rhabdomyolyse, berichtet. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Ciclosporin erfolgen soll, muss die Dosierung der Statine gemäß ihrer Fachinformationen reduziert werden. Bei Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei Risikofaktoren für eine schwere Nierenschädigung, einschließlich Nierenversagen infolge einer Rhabdomyolyse, muss die Therapie mit Statinen zeitweise unterbrochen oder beendet werden. Der Nutzen einer gleichzeitigen Behandlung sollte daher sorgfältig gegen das Risiko abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit Everolimus und Sirolimus in Kombination mit einer vollen Dosis Ciclosporin-Mikroemulsion wurden Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Dosisreduktion von Ciclosporin häufig reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin erhöhte signifikant die Blutspiegel von Everolimus und Sirolimus.

Während der Behandlung mit Ciclosporin sollten kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumsparender Arzneimittel (z. B. kaliumsparender Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) und kaliumhaltiger Arzneimittel vermieden werden, da dies zu einer signifikanten Erhöhung des Kalium-Blutspiegels führen kann. Gegebenenfalls sollte der Kalium-Blutspiegel regelmäßig überwacht werden.

Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid erhöhen und dadurch das Risiko einer Hypoglykämie steigern.

Wegen des Disulfiram-ähnlichen Effektes (z. B. Antabus^®), der nach Verabreichung von N‑Methyl-thiotetrazol-Cephalosporinen beobachtet wurde, ist bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin HEXAL (alkoholhaltiges Arzneimittel) Vorsicht geboten.

Fettreiche Mahlzeiten können die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöhen.

Auch Grapefruitsaft kann durch Wechselwirkung mit dem Cytochrom-P450-System die Blutspiegel von Ciclosporin erhöhen. Das Ausmaß der Blutspiegelveränderungen ist jedoch interindividuell sehr variabel und nicht vorhersehbar. Daher ist Grapefruitsaft in Zusammenhang mit der Einnahme von Ciclosporin HEXAL zu vermeiden.

Nach der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Lercanidipin kam es zu einer 3fachen Erhöhung der AUC von Lercanidipin und einer um 21 % erhöhten AUC von Ciclosporin. Daher ist bei der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Lercanidipin Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin ist ein sehr wirksamer Pgp-Inhibitor, der den Blutspiegel gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die wie Aliskiren Pgp-Substrate sind, erhöhen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Aliskiren war die Cmax von Aliskiren um ungefähr das 2,5fache und die AUC um ungefähr das 5fache erhöht. Das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin war jedoch nicht signifikant verändert. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Aliskiren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei nicht transplantierten Patienten ist der Wert der Bestimmung der Ciclosporin-Spiegel im Blut fraglich, da bei diesen Patienten die Beziehung zwischen dem Ciclosporin-Blutspiegel und dem klinischen Effekt weniger etabliert ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporin-Spiegel erhöhen, ist die Bestimmung der Nierenfunktion und die Überwachung Ciclosporin-bezogener Nebenwirkungen sinnvoller als Blutspiegelmessungen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Ciclosporin reproduktionstoxikologische Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Die Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Schwangere, die nach einer Transplantation immunsupprimierende Behandlungen, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombinationen), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für schwangerschaftsspezifische Komplikationen, wie Präeklampsie und eine verfrühte Geburt (<37. Schwangerschaftswoche) bei verringertem Geburtsgewicht. Eine begrenzte Anzahl von Beobachtungen an in utero Ciclosporin exponierten Kindern (bis zum Alter von 7 Jahren) ist verfügbar. Die Nierenfunktion und der Blutdruck bei diesen Kindern waren normal. Es gibt keine adäquaten, kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren. Daher sollte Ciclosporin während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fetus. Schwangere Frauen, die mit Ciclosporin behandelt werden, sollten sorgfältig beobachtet werden.

Stillzeit
Ciclosporin und Alkohol als weiterer Bestandteil (siehe Abschnitt 6.1) gehen in die Muttermilch über. Daher sollten während einer Behandlung mit Ciclosporin Mütter ihre Kinder nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen der Ciclosporin Therapie sind meist dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. In den verschiedenen Indikationen ist das Gesamtbild der Nebenwirkungen im Wesentlichen dasselbe; es gibt jedoch Unterschiede in der Häufigkeit und dem Schweregrad.

Eine wichtige Sicherheitsmaßnahme zur Therapieüberwachung bei Patienten mit Uveitis stellt die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration im Vollblut dar, gemessen mit spezifischem monoklonalem Antikörper (siehe Abschnitt 4.2).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Patienten, die eine immunsupprimierende Behandlung, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombination), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (viral, bakteriell, fungal, parasitär) (siehe Abschnitt 4.4). Es können sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen auftreten. Ferner können sich schon bestehende Infektionen verschlechtern und die Reaktivierung einer Polyomavirus-Infektion kann zur Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN) oder des JC-Virus zur progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Es wurde über schwere Fälle unter Umständen mit tödlichem Ausgang berichtet.

Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)

Patienten, die eine immunsupprimierende Behandlung, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombination), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, besonders Malignome der Haut. Die Häufigkeit der Malignome steigt mit Intensität und Dauer der Therapie (siehe Abschnitt 4.4). Einige Malignome können tödlich sein.

Bei den Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie

Selten: Leukopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie – auch mit Nierenversagen, hämolytisch-urämisches Syndrom

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie

Häufig: Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, leichte, umkehrbare Erhöhung der Blutfettwerte, speziell in Kombination mit Kortikosteroiden.

Es empfiehlt sich deshalb, vor Beginn der Behandlung und nach dem 1. Behandlungsmonat die Blutfettwerte zu bestimmen. Bei Auftreten von erhöhten Blutfettwerten sollte eine Verminderung der Ciclosporin-Dosis und/oder eine Einschränkung der Fettzufuhr mit der Nahrung in Erwägung gezogen werden.
Die Bestimmung des Kalium-Blutspiegels wird insbesondere bei Patienten mit ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen empfohlen. Hypomagnesiämien können gleichfalls Ausdruck (tubulärer) Nierenfunktionsstörungen sein. Die Bestimmung des Magnesium-Blutspiegels wird insbesondere in der perioperativen Phase und beim Vorliegen neurologischer Symptome empfohlen. Gegebenenfalls sollte eine Magnesium-Substitution erwogen werden.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Gicht

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen, einschließlich Migräne

Häufig: Parästhesien, insbesondere ein Brennen in Händen und Füßen (im Allgemeinen in der ersten Behandlungswoche)

Gelegentlich: Konvulsionen, Enzephalopathie, die sich in unterschiedlicher Ausprägung äußern kann: Verwirrtheitszustände, verminderte Ansprechbarkeit, Bewusstseinsstörungen, manchmal bis zum Koma, Seh- und Hörstörungen, Bewegungsstörungen, kortikale Blindheit, Taubheit, Paresen (Hemiplegie, Tetraplegie), Ataxie, Agitation, Schlafstörungen

Selten: Motorische Polyneuropathie

In Einzelfällen: Papillenödem mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens, auch als Folge eines Pseudotumor cerebri (benigne intrakranielle Hypertension, BIH)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie

Der Blutdruck sollte deswegen unter der Therapie mit Ciclosporin regelmäßig gemessen werden. Zur Senkung des Bluthochdrucks sind angemessene Maßnahmen einzuleiten.

Selten: Ischämische Herzkrankheit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gingivitis hypertrophicans, gastrointestinale Beschwerden, z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis oder Gastroenteritis

Gelegentlich: Magenulzera

Selten: Pankreatitis

In Einzelfällen: Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

Ciclosporin kann zum Anstieg von Bilirubin und Leberenzymen im Serum führen; diese Veränderungen scheinen dosisabhängig und reversibel zu sein. Gegebenenfalls ist die Dosierung zu reduzieren. Eine sorgfältige Überwachung der Leberfunktion ist wegen der Gefahr einer Leberinsuffizienz erforderlich.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hypertrichose

Gelegentlich: Akne, Hautausschlag oder allergische Hauterscheinungen

Selten: Hautrötung, Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen

Selten: Muskelschwäche, Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Als häufigste und möglicherweise schwerwiegendste Komplikation kann es in den ersten Wochen einer Ciclosporin-Therapie zu erhöhten Serumspiegeln von Kreatinin und Harnstoff kommen. Diese Befunde beruhen auf funktionellen Veränderungen der Niere, sind dosisabhängig, reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion, insbesondere bei älteren Patienten, ist wegen der Gefahr einer Niereninsuffizienz erforderlich.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen (z. B. reversible Dysmenorrhö, Amenorrhö)

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Ödeme, Gewichtszunahme, Hyperthermie, Hitzewallungen

Erkrankungen des Immunsystems

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Ciclosporin ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Die Häufigkeit scheint eher von Ausmaß und Dauer der Immunsuppression abzuhängen als von der Anwendung bestimmter immunsuppressiver Substanzen. Daher sollten Patienten, die über längere Zeit mit Ciclosporin behandelt werden, sorgfältig überwacht werden. Insbesondere ist die langfristige Behandlung mit einer Kombination aus verschiedenen hoch dosierten Immunsuppressiva mit Vorsicht durchzuführen, da es hier zu schwerwiegenden lymphoproliferativen Störungen und soliden Tumoren kommen kann mit unter Umständen tödlichem Ausgang.

Bei einigen mit Ciclosporin behandelten Psoriasis-Patienten traten benigne lymphoproliferative Störungen sowie B- und T-Zell-Lymphome auf, die bei sofortigem Absetzen des Mittels verschwanden.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Ciclosporin das Risiko für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen, oft mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. Da solche Infektionen unter Umständen einen tödlichen Ausgang haben können, sollten ausreichende Vorsichtsmaßnahmen und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden. Insbesondere gilt dies für Patienten, die über längere Zeit mit einer Kombination aus verschiedenen hoch dosierten Immunsuppressiva behandelt werden.

Weitere Nebenwirkungen, die nach der Zulassung beobachtet wurden

4.9 Überdosierung

Die LD₅₀für oral eingenommenes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 2329 mg/kg, bei Ratten 1480 mg/kg und bei Kaninchen > 1000 mg/kg. Die LD₅₀für i.v. appliziertes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 148 mg/kg, bei Ratten 104 mg/kg und bei Kaninchen 46 mg/kg.

Symptome der Intoxikation

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von Ciclosporin vor. Nach oral eingenommenen Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg Körpergewicht) wurden relativ geringfügige klinische Folgen wie Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Tachykardie und, bei einigen Patienten, eine mittelschwere, reversible Niereninsuffizienz beobachtet. Es wurde jedoch über schwere Vergiftungssymptome nach versehentlicher parenteraler Überdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Im Falle einer Überdosierung sind eine symptomatische Behandlung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt. Innerhalb der ersten Stunden nach Einnahme kann forciertes Erbrechen sowie eine Magenspülung von Nutzen sein. Es ist zu erwarten, dass etwaige klinische Erscheinungen von Nephrotoxizität nach Absetzen des Arzneimittels abklingen. Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar oder durch Aktivkohle-Hämoperfusion zu eliminieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressivum, Calcineurin-Inhibitor

ATC-Code: L04AD01

Ciclosporin (Cyclosporin A) ist ein zyklisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren. Es ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, unter dessen Anwendung allogene Nieren-, Pankreas-, Leber-, Herz-, Herz-Lungen- und Lungen-Transplantationen sowie Knochenmark-Transplantationen erfolgreich durchgeführt worden sind. Darüber hinaus bewährte sich Ciclosporin auch bei der Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen, wie z. B. der schweren endogenen Uveitis, den schwersten Formen der Psoriasis, des nephrotischen Syndroms, der schweren rheumatoiden Arthritis und der schweren therapieresistenten Formen der atopischen Dermatitis.

Aufgrund verschiedener Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Ciclosporin die Entwicklung der folgenden zellvermittelten Reaktionen hemmt: Transplantat-Immunität, verzögerte kutane Hypersensibilität, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Arthritis durch Freund'sches Adjuvans, Graft-versus-Host-Krankheit und T-Zell-abhängige Antikörperbildung. Ciclosporin blockiert die ruhenden Lymphozyten in der G₀- oder G₁-Phase des Zellzyklus. Es hemmt auch die Produktion und Freisetzung von Lymphokinen einschließlich Interleukin-2 oder T-Zell-Wachstumsfaktor. Alle verfügbaren Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf die Lymphozyten wirkt.

Ciclosporin hat in vitrodirekte anti-Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Wirkung. Trotz vorliegender klinischer Untersuchungen ist die klinische Relevanz dieser In-vitro-Wirkung unklar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Zeit bis zum Erreichen maximaler Blutspiegel (t_max) von Ciclosporin beträgt 1,2 +0,3 Stunden.

Ciclosporin ist größtenteils außerhalb des Blutvolumens verteilt, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Innerhalb des Blutes ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: 33−47 % finden sich im Plasma, 4−9 % in den Lymphozyten, 5−12 % in den Granulozyten und 41−58 % in den Erythrozyten. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme durch Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma ist Ciclosporin zu etwa 90 % an Proteine, überwiegend Lipoproteine, gebunden.

Die Substanz wird weitgehend metabolisiert; etwa 15 Metaboliten wurden nachgewiesen. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über das Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenase-System in der Leber. Hauptabbauwege sind die Mono- und Dihydroxylierung und die N‑Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das Cytochrom-P450-abhängige Enzymsystem hemmen oder stimulieren, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (vgl. Abschnitt 4.5). Alle bisher identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der Muttersubstanz; einige besitzen eine schwache immunsuppressive Aktivität (bis maximal ein Zehntel der Muttersubstanz).

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle und nur zu 6 % der oralen Dosis über den Urin; nur 0,1 % der unveränderten Substanz werden mit dem Urin ausgeschieden.

Über die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ciclosporin liegen je nach verwendeter Bestimmungsmethode und Zielgruppe schwankende Angaben vor. Sie liegt zwischen 6,3 Stunden bei gesunden Probanden und 20,4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen.

Das Verteilungsvolumen von Ciclosporin bei Kindern nach Transplantation entspricht etwa dem von Erwachsenen. Die Ciclosporin-Clearance ist bei Kindern jedoch ungefähr doppelt so hoch wie bei Erwachsenen.

Im Vergleich zu anderen ciclosporinhaltigen Arzneimitteln mit nicht-modifizierter Formulierung zeigt Ciclosporin HEXAL eine verbesserte Linearität zwischen verabreichter Dosis und erzielten Blutspiegeln, ein gleichmäßigeres Resorptionsprofil und geringere Abhängigkeit von Nahrungsaufnahme und biologischem Tagesrhythmus. Daraus resultieren eine geringere intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Ciclosporin sowie eine deutlich bessere Korrelation zwischen gemessenem Minimalblutspiegel und totaler Ciclosporin-Exposition.

Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass sich durch die Überwachung der Ciclosporin-Exposition während der ersten 4 Stunden nach der Einnahme (AUC_0-4) eine genauere Vorhersage der Exposition unter Ciclosporin HEXAL erzielen lässt als durch die Überwachung der Minimalblutspiegel (C₀).

Die Ergebnisse zusätzlicher Studien lassen darauf schließen, dass die Blutspiegel 2 Stunden nach der Gabe (C₂) gut mit der AUC_0-4bei Transplantationspatienten korrelieren. Daher kann eine Messung der Ciclosporin-C₂-Werte für die individuelle Einstellung der Dosis von Ciclosporin HEXAL eingesetzt werden.

Die vorhandenen Daten zeigen, dass nach einer Umstellung von anderen ciclosporinhaltigen Arzneimitteln mit nicht-modifizierter Formulierung auf Ciclosporin HEXAL im Dosisverhältnis 1 : 1 vergleichbare Minimalblutspiegel resultieren. Bei vielen Patienten können jedoch höhere Blutspiegelspitzen (C_max) und eine insgesamt höhere Ciclosporin-Exposition (AUC) auftreten. Bei einem kleinen Anteil der Patienten können diese Veränderungen deutlicher ausgeprägt und von klinischer Relevanz sein. Im Vergleich zu den oralen Formen von anderen ciclosporinhaltigen Arzneimitteln mit nicht-modifizierter Formulierung wird Ciclosporin HEXAL schneller resorbiert und hat eine im Durchschnitt 29 % höhere Bioverfügbarkeit.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ciclosporin aus einer nicht als Mikroemulsion vorliegenden Lösung zum Einnehmen zu 100 mg/ml oder Weichkapseln zu 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg beträgt im Steady State 20 bis 50 % (Mittel 34 %).

Die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin HEXAL ist im Durchschnitt 29 % höher als eine nicht als Mikroemulsion vorliegende Referenzformulierung, während Cicloral HEXAL Kapseln und Ciclosporin HEXAL Kapseln die gleiche Galenik und damit auch die gleiche Bioverfügbarkeit aufweisen.

Ciclosporin HEXAL 25 mg, Ciclosporin HEXAL 50 mg bzw. Ciclosporin HEXAL 100 mg Kapseln und Ciclosporin HEXAL 100 mg/ml Lösung sind bioäquivalent.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur akuten Toxizität siehe Abschnitt 4.9. Auch die chronische Toxizität erwies sich als gering: Bei Hunden und Rhesusaffen blieben orale Dosen bis 200 mg/kg KG/Tag ohne erkennbare toxische Wirkung; in 78 bzw. 104 Wochen dauernden Untersuchungen an Mäusen bzw. Ratten wurde bei den höchsten geprüften Dosen 16 bzw. 8 mg/kg KG/Tag eine erhöhte Mortalität als Folge toxischer Effekte auf Leber und Nieren beobachtet.

Ciclosporin hat kein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial. Ciclosporin wirkt in Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 und 300 mg/kg KG/Tag bei Kaninchen, 30 und 100 mg/kg KG/Tag bei Ratten), embryotoxisch. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/Tag nicht beeinträchtigt.

In zwei publizierten Forschungsstudien, bei denen Kaninchen im Uterus Ciclosporin ausgesetzt waren (10 mg/kg KG/Tag subkutan), wurde eine reduzierte Anzahl von Nephronen, renale Hypertrophie, systemische Hypertension und fortschreitende Niereninsuffizienz bis zu einem Alter der Tiere von 35 Wochen gezeigt.

Trächtige Ratten, die 12 mg/kg KG/Tag (die doppelte Dosis, die beim Menschen als intravenöse Dosis empfohlen wird) Ciclosporin intravenös verabreicht bekamen, hatten Feten mit einer erhöhten Inzidenz an Ventrikelseptumdefekten.

Diese Ergebnisse wurden nicht in anderen Spezies gezeigt und ihre Relevanz für Menschen ist unbekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol 99,5 %, Gelatine, Glycerol , Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.), Macrogol 400, Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.), Tocoferosolan, gereinigtes Wasser, Eisen (III)-oxid

Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Art und Inhalt des Behältnisses

Die Kapseln sind in Aluminium-Aluminium-Blister verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.

Packungen mit 30, 50, 60, 90 oder 100 (2x50) Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Handel gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon 08024/908-0

Telefax 08024/908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Ciclosporin HEXAL 25 mg Kapseln

53545.00.00

Ciclosporin HEXAL 50 mgKapseln

53545.01.00

Ciclosporin HEXAL 100 mg Kapseln

53545.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

24.10.2002 / 29.07.2008

10. Stand der Information

August 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben zur Bioverfügbarkeit von Ciclosporin HEXAL Kapseln
Eine im Jahr 1996 durchgeführte Studie mit 100 mg Weichgelatinekapseln an 12 Probanden ergab für eine Einzeldosis von 2 x 100 mg im Vergleich zum Referenzpräparat (Mikroemulsionskapsel):

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 1104 ± 275 1302 ± 369

maximale Konzentration

t_max[min] 95,0 ± 42,1 90,0 ± 25,6

Zeitpunkt der maximalen

Konzentration

AUC_0-t [ng/ml*h] _{4406 ± 1020 4942 ±
1369}

Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC_0- [ng/ml*h] _{4884 ± 1009 5393 ±
1472}

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

M ittlere Blutspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm