^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ciprofloxacin-biomo 100mg Filmtabletten

ciprofloxacin-biomo 250mg Filmtabletten

ciprofloxacin-biomo 500mg Filmtabletten

ciprofloxacin-biomo 750mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ciprofloxacin

ciprofloxacin-biomo 100mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält: 116,40 mg Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 100 mg Ciprofloxacin.

ciprofloxacin-biomo 250mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält: 291,00 mg Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 250 mg Ciprofloxacin.

ciprofloxacin-biomo 500mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält: 582,10 mg Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 500 mg Ciprofloxacin.

ciprofloxacin-biomo 750mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält: 873,10 mg Ciprofloxacinhydrochlorid 1 H₂O, entsprechend 750 mg Ciprofloxacin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

ciprofloxacin-biomo 250mg Filmtabletten, ciprofloxacin-biomo 500mg Filmtabletten und ciprofloxacin-biomo 750mg Filmtabletten kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene:

Unkomplizierte und komplizierte Infektionen, die durch Ciprofloxacin-empfindliche Erreger hervorgerufen werden (s. Abschnitt 4.4 und 5.1):

- der Atemwege einschließlich Pneumonie verursacht durch aerobe Gram-negative Bakterien. Bei Pneumokokken-Pneumonien istCiprofloxacin nicht das Mittel der ersten Wahl. (s. Abschnitt 4.4).

- Otitis media, Sinusitis, insbesondere wenn sie durch Gram-negative Keime ein schließlich Pseudomonas aeruginosaverursacht sind. Damit ist Ciprofloxacin nicht indiziert bei der akuten Angina tonsillaris.

- der Augen

- der Nieren und/oder der ableitenden Harnwege

- der Geschlechtsorgane, einschließlich Adnexitis und Prostatitis
(s. Abschnitt 4.4 und 5.1).

- des Bauchraums (z. B. des Magen-Darm-Traktes, der Gallenwege, Peritonitis)

- der Haut und des Weichteilgewebes

- der Knochen und Gelenke

Zur Soforttherapie und zur Behandlung des Milzbrandes nach Inhalation der Erreger Bacillus anthracis. Die Wirksamkeit von Ciprofloxacin bei Milzbrand wurde experimentell belegt (s. Abschnitt 5).

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

Erwachsene:

Anwendungsgebiete	Einzel-/Tagesdosen bei Erwachsenen (mg Ciprofloxacin) (2 x tägl. im Abstand von 12 Std.)
Atemwegsinfektionen *
- je nach Schweregrad und Erreger	2 x 250-500
Harnwegsinfektionen
- akut, unkompliziert	2 x 125 bis 1-2 x 250
- Zystitis der Frau (vor der Menopause)	Einzeldosis 250
- kompliziert	2 x 250-500
Diarrhoe	1-2 x 500
Übrige Infektionen* (vgl. Anwendungsgebiete)	2 x 500

Tab. 1: Empfohlene Einzel-/Tagesdosen bei Erwachsenen

* Bei besonders schweren, lebensbedrohlichen Infektionen, rezidivierenden Infektionsschüben bei Mukoviszidose-Patienten, Knochen- und Gelenkinfektionen, Sepsis, Peritonitis betragen die Richtdosen 2 x 750 mg Ciprofloxacin.

Bei Chlamydieninfektionen des Urogenitaltraktes ist die Dosis gegebenenfalls auf 2 x 750 mg zu steigern.

Unkomplizierte Harnwegs- oder Magen-Darmtrakt-Infektionen können mit einer Einzeldosis von bis zu 500 mg Ciprofloxacin behandelt werden.

4 x tägl. im Abstand von 6 Std. 500 mg (1 Filmtablette zu 500 mg bzw. 2 Filmtabletten zu je 250 mg oder 4 x täglich 500 mg Ciprofloxacin-Saft).

Alternativ kann Ciprofloxacin-Infusionslösung zum Dialysat (intraperitoneal) zugegeben werden:
4 x tägl. im Abstand von 6 Stunden 50 mg Ciprofloxacin pro Liter Dialysat./

In dieser Indikation liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit einer geringen Patientenzahl vor. Damit ausreichend hohe Konzentrationen an Ciprofloxacin im Peritoneum erreicht werden, ist Ciprofloxacin in hoher Dosierung anzuwenden. Daher müssen die Patienten sorgfältig hinsichtlich Nebenwirkungen überwacht werden. Wenn klinisch relevante Nebenwirkungen oder Symptome einer Überdosierung auftreten, muss die Dosis gesenkt oder Ciprofloxacin abgesetzt werden.

Sollte der Patient nicht in der Lage sein Filmtabletten oder Saft einzunehmen, empfiehlt es sich, die Behandlung mit der intravenösen Form von Ciprofloxacin zu beginnen.

Im Anschluss an die intravenöse Anwendung ist eine orale Weiterbehandlung möglich.

Ältere Patienten:

Patienten im höheren Lebensalter sollten in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung und der Kreatinin-Clearance eine möglichst niedrige Dosis erhalten.

Kinder und Jugendliche:

Kinder und Jugendliche (im Alter von 5-17 Jahren) erhalten eine orale Dosis von 2 x täglich 20 mg/kg Körpergewicht (maximale Tagesdosis 1500 mg) oder 3 x täglich 10 mg/kg Körpergewicht i.v. (maximale Tagesdosis 1200 mg).

Vermutete oder bestätigte Inhalation von Milzbranderregern bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen:

Erwachsene:

2x täglich 500 mg

Kinder/Jugendliche:

2x täglich 15 mg/kg Körpergewicht.
Die maximale Einzeldosis bei Kindern/Jugendlichen sollte 500 mg nicht überschreiten.

Die Behandlung sollte unverzüglich nach einer vermuteten oder bestätigten Inhalation von Milzbranderregern begonnen werden.

Therapeutische Wirksamkeit kann nach Anwendung dieser Dosierungen aufgrund der Empfindlichkeit der Erreger in vitro und der jeweils zu erwartenden Plasmaspiegel angenommen werden (siehe auch Abschnitt 5).

Eingeschränkte Nieren- bzw. Leberfunktion:

Erwachsene:

• Kreatinin-Clearance: zwischen 31 und 60 ml/min bzw.
  Serumkreatinin: zwischen 1,4 und 1,9 mg/100 ml

  Dosierung oral: max. 1000 mg Ciprofloxacin pro Tag
  Dosierung intravenös: max. 800 mg Ciprofloxacin pro Tag
  
  

• Kreatinin-Clearance: 30 ml/min bzw.
  Serumkreatinin: 2 mg/100 ml

Dosierung oral: max. 500 mg Ciprofloxacin pro Tag
Dosierung intravenös: max. 400 mg Ciprofloxacin pro Tag

Dosierung wie unter 1., an Dialysetagen im Anschluss an die Dialyse.

Dosisanpassung nicht erforderlich.

Dosisanpassung wie unter 1., eventuell Konzentrationsbestimmungen von Ciprofloxacin im Serum.

Kinder und Jugendliche

Zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erkenntnisse vor.

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit (vorzugsweise ein Glas Wasser) einzunehmen. Sie können un­abhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme auf nüchternen Magen beschleunigt die Aufnahme des Wirkstoffes. In diesem Fall sollten die Filmtabletten nicht zusammen mit Milchprodukten oder mit Mineralstoffen angereicherten Getränken (z. B. Milch, Joghurt oder mit Calcium angereicherter Orangensaft) eingenommen werden. Durch eine calciumhaltige Mahlzeit wird dagegen die Aufnahme des Wirkstoffes nur unwesentlich beeinflusst./

Erwachsene:

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Erkrankung sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf. Grundsätzlich sollte die Behandlung wenigstens 3 Tage über die Entfieberung bzw. das Verschwinden klinischer Symptome hinaus konsequent weiter durchgeführt werden.

Durchschnittliche Behandlungsdauer:

1 Tag bei und Zystitis,

bis zu 7 Tagen bei Infektionen der Nieren, der Harnwege und des Bauchraums,

über den gesamten Zeitraum der neutropenischen Phase bei Patienten mit geschwächter körpereigener Abwehr,

maximal 2 Monate bei Osteomyelitis und

7-14 Tage bei allen übrigen Infektionen.

Chlamydieninfektionen sollten ebenfalls mindestens 10 Tage behandelt werden.

Kinder und Jugendliche:

- Akuter, durch Pseudomonas aeruginosaverursachter Lungeninfektionsschub bei cystischer Fibrose: 10-14 Tage.

- Komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis: 10-21 Tage.

Vermutete oder bestätigte Inhalation von Milzbranderregern bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen:

- 60 Tage bei Soforttherapie und zur Behandlung von Infektionen nach Inhalation von Milz­branderregern.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit:

Sehr selten traten teilweise schon nach Erstanwendung Überempfindlichkeitsreaktionen (bis hin zu anaphylaktoiden/anaphylaktischen Reaktionen) auf. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und eine ärztliche Behandlung (z. B. Schocktherapie) erforderlich.

Hepatotoxizität

In sehr seltenen Fällen kann die Anwendung von Ciprofloxacin mit Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, im Falle von Symptomen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Gelbfärbung der Haut und Augen, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz, Appetitlosigkeit oder Bauchschmerzen) vor einer weiteren Anwendung ihren Arzt aufzusuchen.

Gastrointestinaltrakt:

Beim Auftreten von schweren und anhaltenden Durchfällen während oder nach der Therapie sollte der Arzt befragt werden, weil sich dahinter eine ernst zu nehmende, möglicherweise lebensbedrohliche Darmerkrankung (Antibiotika-assoziierte Kolitis) verbergen kann, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Ciprofloxacin abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Herzerkrankungen:

Unter Ciprofloxacin wurden sehr selten Fälle von QT-Verlängerung und Torsade de Pointes berichtet. Ciprofloxacin sollte daher bei Patienten mit Risiken für Torsade de Pointes-Arrhythmien mit Vorsicht angewendet werden.

Myasthenia gravis:

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte Ciprofloxacin mit Vorsicht angewendet werden, da in sehr seltenen Fällen die Symptome verschlimmert werden können.

Zentralnervensystem:

Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z. B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderungen in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind.

Sehr selten traten teilweise schon nach Erstanwendung psychotische Reaktionen (bis hin zur Selbstgefährdung) auf. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu verständigen.

Sehnenrupturen:

Sehr selten kann es unter der Behandlung mit Fluorchinolonen zu Tendinitis und möglicherweise zur Sehnenruptur (z. B. der Achillessehne) kommen (siehe auch Abschnitt 4.3). Solche Ereignisse wurden überwiegend bei älteren Patienten und bei mit Kortikosteroiden behandelten Patienten beobachtet. Bei den ersten Anzeichen von Schmerz oder einer Sehnenentzündung müssen die Behandlung mit Ciprofloxacin sofort beendet, körperliche Belastung vermieden und unter Umständen eine ärztliche Be­handlung eingeleitet werden. Wenn die Symptome die Achillessehne betreffen, sind Maßnahmen zu treffen, um Risse der Sehnen zu vermeiden (z.B. Schienung beider Achillessehnen oder Stützung beider Fersen).

Empfindungsstörungen

Unter Ciprofloxacin können periphere Neuropathien auftreten. Patienten sollten angewiesen werden, im Falle von Symptomen einer einer peripheren Neuropathie (Empfindungsstörungen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder Schwäche) die Behandlung abzubrechen und sich von ihrem Arzt untersuchen zu lassen.

Photosensibilisierung:

Die Gabe von Ciprofloxacin war in seltenen Fällen mit dem Auftreten von Photosensitivität verbunden. Den Patienten sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit Ciprofloxacin längere Sonneneinwirkung oder UV-Licht (Höhensonne, Solarium) zu vermeiden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte ein Sonnenschutz verwendet werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn photosensitive Reaktionen (z. B. Sonnenbrand-ähnliche Hautreaktionen) auftreten.

Nieren und Harnwege:

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Ciprofloxacin wurde über Kristallurie berichtet. Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten daher ausreichend Flüssigkeit erhalten. Eine ausgeprägte Alkalität des Urins sollte vermieden werden.

Cytochrom P450:

Ciprofloxacin ist ein Inhibitor des Cytochrom P450 1A2 Systems. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden, Vorsicht geboten (s. a. Abschnitt 4.5).

Therapie der Syphilis und Gonorrhoe:

Ciprofloxacin ist nicht zur Therapie der Syphilis (Erreger: Treponema pallidum) geeignet. Zur Therapie der Gonorrhoe (Erreger: Neisseria gonorhoeae) ist Ciprofloxacin nur bei nachgewiesener Empfindlichkeit geeignet und sollte nur eingesetzt werden, wenn die empfohlenen Arzneimittel zur Therapie der Gonorrhoe nicht eingesetzt werden können.

Therapie Streptokokken-bedingter Erkrankungen:

Ciprofloxacin ist nicht zur Therapie systemischer Infektionen durch Streptococcus pneumoniae und nicht zur Therapie der akuten Angina tonsillaris (Streptococcus pyogenes)geeignet (s. Abschnitt 4.1).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:

Im Tierversuch verursacht Ciprofloxacin Schädigungen an den gewichttragenden Gelenken juveniler Tiere. In einer doppelblinden klinischen Studie an Kindern zwischen 1-17 Jahren (Ciprofloxacin: n = 335, Durchschnittsalter 6,3 Jahre; Kontrollgruppe: n = 349, Durchschnittsalter 6,2 Jahre) traten bei 7,2% gegenüber 4,6% der Kinder am Tag 42 Verdachtsfälle einer medikamenteninduzierten Arthropathie (gemäß klinischer Gelenkbefunde) auf. Nach einem Jahr betrug die Häufigkeit 9,0% bzw. 5,7%. Der Häufigkeitsanstieg der Arthropathie-Verdachtsfälle über die Zeit unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht statistisch signifikant. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf Gelenke und/oder gelenknaher Gewebe ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden.

Die heutigen Erkenntnisse stützen die Anwendung von Ciprofloxacin für die Therapie eines akuten, durch Pseudomonas aeruginosa verursachten Lungeninfektionsschubs bei cystischer Fibrose (bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–17 Jahren), bei komplizierten Harnwegs- und Nierenbeckeninfektionen (bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1–17 Jahren) und für die Behandlung nach einer Inhalation von Milzbranderregern. Für den Einsatz von Ciprofloxacin bei Kindern in anderen außer den oben genannten Indikationen liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor und die klinischen Erfahrungen sind begrenzt.

Beim Einsatz von Ciprofloxacin sollten die offiziellen Empfehlungen berücksichtigt werden.

Ältere Patienten

Unter Behandlung mit Ciprofloxacin kann es zu Sehnenentzündungen (Tendinitis) oder Sehnenrissen (z.B. der Achillessehne) kommen. Dies wurde vor allem bei älteren Patienten beobachtet. Bei den ersten Anzeichen von Schmerzen oder einer Entzündung sollte die Behandlung abgesetzt und die betroffene Extremität vollständig entlastet werden. Wenn die Symptome die Achillessehne betreffen, sind Maßnahmen zu treffen, um Risse der Sehnen zu vermeiden (z.B. Schienung beider Achillessehnen oder Stützung beider Fersen).

Tuberkulosediagnostik:

Ciprofloxacin beeinflusst den kulturellen Nachweis von Mycobakterien. Daher können beim kulturellen Nachweis einer Tuberkuloseinfektion falsch-negative Ergebnisse auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Veränderung der Wirksamkeit von Ciprofloxacin durch andere Arzneimittel:

Probenecid

Probenecid beeinflusst die renale Sekretion von Ciprofloxacin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprofloxacin und Probenecid steigt die Serumkonzentration von Ciprofloxacin.

Ciprofloxacin/Eisen-haltige Präparate/Antacida und Präparate mit hoher Pufferkapazität, die Magnesium, Aluminium oder Calcium enthalten

Die zeitgleiche Anwendung von Ciprofloxacin mit den oben genannten Präparaten verringert die Resorption von Ciprofloxacin; entsprechendes gilt z. B. für polymere Phosphatbinder wie Sevelamer, Sucralfat, Didanosin-haltige Virostatika, orale Nährlösungen, mit Mineralstoffen angereicherte Getränke sowie größere Mengen an Milch-Produkten. Deshalb sollCiprofloxacin entweder 1-2 Stunden voroder mindestens 4 Stunden nachdiesen Produkten eingenommen werden. Diese Einschränkung gilt nicht für Antacida vom Typ der H₂-Rezeptorenblocker.

Veränderung der Wirksamkeit anderer Arzneimittel durch Ciprofloxacin:

Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Warfarin kann die Wirkung von Warfarin verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprofloxacin und Warfarin sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Gerinnungsparameter überwacht werden und die Warfarin Dosis entsprechend angepasst werden.

Glibenclamid

Bei der zeitgleichen Anwendung von Ciprofloxacin und Glibenclamid kann in Einzelfällen die Wirkung von Glibenclamid verstärkt werden. Dies kann zu Hypoglykämien führen.

Mexiletin
Die gleichzeitige Gabe beider Präparate kann zu erhöhten Mexiletin-Konzentrationen führen.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Gabe beider Präparate wurde von verminderten bis hin zu erhöhten Phenytoin-Serumkonzentrationen berichtet. Deshalb wird die Überprüfung der Serumkonzentrationen von Phenytoin empfohlen.

Diazepam

Da bei gleichzeitiger Gabe beider Präparate sowohl eine verminderte Diazepam-Clearance als auch eine verlängerte Diazepam-Halbwertszeit berichtet wurde, wird eine sorgfältige Überwachung der Diazepam-Therapie empfohlen.

Verstärkung von Nebenwirkungen bei gleicher Gabe mit Ciprofloxacin:

Tizanidin

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Tizanidin zu einem Anstieg der Tizanidin-Serumkonzentration (C_max stieg um das 7fache, Spanne: 4-21fache; AUC stieg um das 10fache, Spanne: 6-24fache). Mit den erhöhten Serumkonzentrationen war ein potenzierter hypotensiver und sedativer Effekt verbunden. Tizanidin darf nicht zusammen mit Ciprofloxacin verabreicht werden (s. a. Abschnitt 4.3).

Xanthine

Die zeitgleiche Gabe von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zu einem unerwünschten Anstieg der Theophyllin-Konzentration im Serum führen. Auf diese Weise können Theophyllin-verursachte Nebenwirkungen auftreten, die in Einzelfällen lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Falls auf eine zeitgleiche Anwendung beider Präparate nicht verzichtet werden kann, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin kontrolliert und seine Dosierung angemessen reduziert werden. Bei zeitgleicher Gabe von Ciprofloxacin und Coffein bzw. Pentoxifyllin wurden erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthin-Derivate berichtet.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Gabe beider Arzneimittel können durch kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion von Methotrexat dessen Plasmaspiegel erhöht sein. Da dies zu einem gesteigerten Risiko Methotrexat-bedingter toxischer Reaktionen führen kann, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Nichtsteroidale Antiphlogistika

Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die Kombination sehr hoher Dosen von Chinolonen (Gyrasehemmern) und einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika (nicht aber Acetylsalicylsäure) Krämpfe auslösen kann.

Ciclosporin

Bei der zeitgleichen Gabe von Ciprofloxacin und Ciclosporin wurde in Einzelfällen ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatinin-Konzentration beobachtet. Aus diesem Grund ist bei diesen Patienten eine engmaschige Kontrolle des Serumkreatininwertes erforderlich (2 x wöchentlich).

Cytochrom P450 1A2 Substrate

Ciprofloxacin ist ein Inhibitor des Cytochrom P450 1A2 Systems und kann daher zu erhöhten Serumkonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substanzen, die über dieses System metabolisiert werden, führen (z.B. Theophyllin, Methylxanthine, Clozapin, Coffein, Tacrin, Ropinirol, Duloxetin, Tizanidin). Daher sollten Patienten, die diese Substanzen gleichzeitig mit Ciprofloxacin einnehmen, engmaschig auf Zeichen der Überdosierung hin überwacht werden; Messungen der Serumkonzentrationen, besonders von Theophyllin, können erforderlich sein.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ciprofloxacin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es handelt sich um lebensbedrohliche Situationen, für die keine Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei ca. 200 prospektiv beobachteten Schwangerschaften von Frauen, die Ciprofloxacin oder ein strukturell verwandtes Fluorchinolon angewendet hatten, wurden keine wesentlichen Abweichungen von den für die Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeiten für kongenitale Anomalien, intrauterinen Fruchttod, Frühgeburten und fetale Komplikationen gefunden. Die Neugeborenen wurden allerdings nicht auf Gelenkknorpelschäden untersucht. Obwohl präklinische Studien keine intrauterinen Schädigungen zeigten, darf Ciprofloxacin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die Substanz, wie auch andere Chinolone, bei juvenilen Tieren Arthropathien verursacht und eine Relevanz dieses Befundes für die Embryo-Fetal-Entwicklung beim Menschen nicht geklärt ist.

Stillzeit

Die Anwendung von Ciprofloxacin während der Stillzeit ist kontraindiziert, da Ciprofloxacin in die Muttermilch übergeht. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ciprofloxacin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusam­menwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden bei 5-14 % der Patienten beobachtet, die mit Ciprofloxacin behandelt werden. Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt und das zentrale Nervensystem.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Organklasse	Häufig 1% - <10%	Gelegentlich 0,1% - <1%	Selten 0,01% - <0,1%	Sehr selten <0,01% oder unbekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Pilzinfektionen (z.B. orale und vaginale Candidiasis), Superinfektionen mit resistenten Bakterien
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Eosinophilie	Leukozytopenie, Anämie, Neutropenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Thrombozytose, veränderte Prothrombinwerte	Hämolytische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie (lebensbedrohlich), Knochenmarks-depression (lebensbedrohlich)
Erkrankungen des Immunsystems			Allergische Reaktion, allergisches Ödem/Angioödem	Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock (lebensbedrohlich) (siehe Abschnitt 4.4), Serumkrankheits-ähnliche Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstör-ungen		Appetitlosigkeit	Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen		Psychomotorische Hyperaktivität/Agitiertheit	Verwirrtheit und Desorientiertheit, Angstzustände, Nervosität, Albträume, Depressionen, Halluzinationen	Psychotische Reaktionen bis hin zur Selbstgefährdung; teilweise schon nach Erstanwendung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerz, Benommenheit, Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit), Geschmacksstör-ungen (einschließlich vorübergehender Geschmacks-verlust)	Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel Zittern, Par- und Dysästhesie, Hypästhesie,	Migräne, Koordinationsstör-ung, Gangstörung, Hyperästhesie, Geruchsstörungen (einschließlich vorübergehender Geruchsverlust), Erhöhung des Schädel­innendrucks
Augenerkrankungen			Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen und Doppeltsehen)	Störungen beim Farbensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus, vorübergehende Hörstörungen (z.B. Hypakusis bis Gehörverlust)
Herzerkrank-ungen		Palpitationen	Tachykardie	Ventrikuläre Arrhythmien*, Torsade de Pointes*, QT-Verlängerung* (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrank-ungen			Hitzewallung, Hypotension, Ohnmacht	Vaskulitis, Hypertension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe (einschließlich asthmatische Zustände)	Lungenembolie, Lungenblutung, Lungenödem, Epistaxis, Hämoptyse, Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes	Übelkeit, Durchfall	Erbrechen, Verdauungsstör-ungen, gastrointestinale und abominelle Schmerzen, Blähungen	Antibiotika-assoziierte Kolitis (sehr selten mit möglichem tödlichen Ausgang) (siehe Abschnitt 4.4)	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrank-ungen		Anstieg der Transaminasen, Bilirubinanstieg (einschließlich Hyperbilirubin-ämie), vorübergehender Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut	Leberfunktionsstörung, Ikterus, Hepatitis (nicht ansteckend)	Leberzellnekrose (bis hin zum lebensbedrohlichen Leberausfall) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria	Photosensitive Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4), unspezifische Blasen-bildung, Schwitzen (übermäßige Schweißbildung),	Petechien, Erythema nodosum, scheibenförmige Hautrötungen (Erythema multiforme minor), Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse
Skelettmuskul-atur-, Bindegewebs- und Knochenerkrank-ungen	Gelenkerkrankungen bei Kindern	Gelenkschmerzen	Muskelschmerzen, Gelenkentzündung, gesteigerte Muskelspannung und Muskel-krämpfe	Myasthenie, Tendinitis (siehe Abschnitt 4.4), Sehnenruptur insb. Achillessehne, Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Nierenfunktionsstörung (einschließlich Erhöhung von Blutharnstoff-Stickstoff (BUN und Kreatinin))	Nierenversagen, Kristallurie (siehe Abschnitt 4.4), Hämaturie, Interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort		Unspezifische Schmerzen (z.B. in den Extremitäten, im Rücken und in der Brust) , allgemeines Unwohlsein (z.B. Schwächegefühl, Müdigkeit, Abgeschlagenheit), Fieber	Ödeme
Untersuchungen			Amylaseanstieg

Ferner können unter der Behandlung mit Ciprofloxacin periphere Neuropathien (Empfindungsstörungen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder Schwäche) auftreten (Häufigkeit unbekannt; siehe Abschnitt 4.4).

*Diese Nebenwirkungen wurden überwiegend bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren für eine QT Verlängerung beobachtet.

Die oben erwähnte Häufigkeit des Auftretens einer Arthropathie (Gelenkschmerzen, Gelenkentzündungen) bezieht sich auf Daten, die in Studien an Erwachsenen erhoben wurden. Es wurde berichtet, dass Arthropathien bei Kindern häufig auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung beinhalten: Schwindel, Zittern, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Krampfanfälle, Halluzinationen, Verwirrung, gastrointestinale Störungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Kristallurie, Hämaturie.

Bei akuter Überdosierung wurden vereinzelt reversible Nierenvergiftungen beobachtet. So wurde in einem Fall über ein akutes Nierenversagen nach der oralen Einnahme von 16 g Ciprofloxacin berichtet. Daher wird neben den Routine-Notfallmaßnahmen empfohlen, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Lediglich geringe Mengen an Ciprofloxacin (< 10%) werden aus dem Körper mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt. Zur Verringerung der Resorption von Ciprofloxacin nach oraler Einnahme wird die Einnahme von Magnesium- und Calcium-haltigen Antacida empfohlen. Um das Risiko einer Kristallurie zu minimieren, muss ausreichend Flüssigkeit zugeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Ciprofloxacin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone.

ATC-Code

J01MA02

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Ciprofloxacin beruht auf einer Störung der DNS-Synthese durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase) und Topoisomerase IV. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus Serumspitzenspiegel (C_max) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers bzw. von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Ciprofloxacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Veränderung der Zielstrukturen: Der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen besteht in Veränderungen der Topoisomerase II oder IV als Folge einer Mutation.

Andere Resistenzmechanismen führen zu einer Erniedrigung der Konzentration von Fluorchinolonen am Wirkort. Hierfür verantwortlich sind eine verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer verringerten Bildung von Porinen oder eine erhöhte Ausschleusung aus der Zelle durch Effluxpumpen.

Ein weiterer Resistenzmechanismus stellt die enzymatische Inaktivierung durch eine Acetyltransferase dar.

Übertragbare, plasmidkodierte Resistenz wurde bei Escherichia coli und Klebsiella spp. nachgewiesen.

Es besteht partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ciprofloxacin mit anderen Fluorchinolonen.

Grenzwerte

Die Testung von Ciprofloxacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	1 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,125 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,03 mg/l	> 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	0,03 mg/l	> 0,06 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	0,5 mg/l	> 1 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ciprofloxacin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland (Stand: 19.Dezember 2006):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Bacillus anthracis°

Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible)

Staphylococcus saprophyticus°

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Salmonella enterica (incl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Shigella spp.

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°$

Chlamydophila pneumoniae°$

Legionella pneumophila°

Mycoplasma hominis°$

Mycoplasma pneumoniae°$

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium$+

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (methicillin-resistant)+

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Streptococcus pneumoniae$

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia$

Campylobacter jejuni$

Citrobacter freundii

Escherichia coli&

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia$

Von Natur aus resistente Spezies

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^&Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate <10%, sonst 10%.

Ciprofloxacin bei Milzbrand:

Zur Abschätzung der therapeutischen Wirksamkeit beim Menschen wurden stellvertretend die bei Menschen gemessenen Serumkonzentrationen als so genannter Surrogatparameter für die Anwendung von Ciprofloxacin nach Inhalation von Milzbranderregern herangezogen.

Bei Erwachsenen und Kindern wurden nach Verabreichung der empfohlenen Dosen Ciprofloxacin durchschnittliche Plasmaspiegel erreicht, die gleich oder oberhalb der bei Rhesusaffen gemessenen liegen, die Milzbrandsporen inhaliert hatten und danach mit Ciprofloxacin behandelt wurden.

In einer Plazebo-kontrollierten Studie wurden Rhesusaffen einer durchschnittlichen zu inhalierenden Dosis von 11 LD₅₀(etwa 5,5 x 10⁵, Bandbreite 5-30 LD₅₀) Milzbrandsporen ausgesetzt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK₉₀) für den eingesetzten B. anthracis-Stamm war mit 0,08 μg/ml bestimmt worden. Nach oraler Gabe von 125 mg Ciprofloxacin im Abstand von 12 Stunden über 30 Tage wurden zum Zeitpunkt T_max(1 Stunde nach der Einnahme) wie auch im Steady State Serumspitzenspiegel von 0,98 μg/ml bis 1,69 μg/ml erreicht. Die durchschnittlichen Serumspiegel 12 Stunden nach der Einnahme, die Talspiegel (so genannte Trough-Spiegel), liegen zwischen 0,12 und 0,19 μg/ml.

Eine Therapie wurde 24 Stunden nach der Exposition mit Milzbrandsporen eingeleitet. Die Mortalität war bei den Tieren, die über 30 Tage mit Ciprofloxacin oral behandelt worden waren, deutlich geringer (1/9 Tieren) als in der Plazebo-Gruppe (9/10 Tieren). Der Unterschied war hochsignifikant (p=0.001). Das eine verstorbene mit Ciprofloxacin behandelte Tier verstarb nach Abschluss der 30-tägigen Behandlung.

Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin beim Menschen ist umfassend untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Verträglichkeitsdaten nach Langzeitgabe an Kinder, inklusive der Wirkungen auf das Knorpelgewebe sind begrenzt verfügbar (vergleiche Abschnitt 4.8).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

cirpofloxacin-biomo Filmtabletten

Resorption

Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe vorwiegend aus dem Duodenum und dem oberen Jejunum resorbiert und erreicht nach 60‑90 min Maximalkonzentrationen im Serum.

Serumkonzentrationen

Tabelle 3 enthält Serumkonzentrationen in mg/l nach oraler Einnahme von Ciprofloxacin.

Serumkonzentrationen (mg/l) nach oraler Anwendung
	Zeit nach Tabletteneinnahme (Std.)
	0,5	1	2	4	8	12
250 mg oral	0,9	1,3	0,9	0,5	0,3	0,2
500 mg oral	1,7	2,5	2,0	1,3	0,6	0,4
750 mg oral	2,9	3,5	2,9	1,7	0,8	0,5

Tab. 3: Serumkonzentrationen nach oraler Anwendung

Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im "Steady state" 2‑3 l/kg.

Proteinbindung

Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20‑30%) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die ge­samte Menge der applizierten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Weise können die Konzentrationen in bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben die korrespondierenden Serumspiegel deutlich überschreiten.

Metabolisierung/Elimination

Ciprofloxacin wird im wesentlichen unverändert ausgeschieden, wobei der größere Anteil renal eliminiert wird (Tab. 3). Die renale Clearance liegt zwischen 3 und 5 ml/min/kg, die totale Clearance beträgt 8‑10 ml/min/kg. Ciprofloxacin wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert.

Es sind geringe Konzentrationen von vier Metaboliten im Körper gefunden worden, deren Aktivität

Tab. 4: Ausscheidung von Ciprofloxacin

Über die Galle wird 1% der verabreichten Dosis ausgeschieden. Ciprofloxacin ist in der Galle in hohen Konzentrationen vorhanden.

Halbwertszeit (im Serum)

Die Halbwertszeit von Ciprofloxacin liegt zwischen 3 und 5 Stunden, sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung.

Da Ciprofloxacin nicht nur renal, sondern auch zu einem beträchtlichen Teil über den Darm ausgeschieden wird, führt erst eine erheblich eingeschränkte Nieren­funktion zu erhöhten Serumeliminationshalbwertszeiten von bis zu 12 Stunden.

Bioverfügbarkeit

Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe schnell und gut resorbiert. Trotz eines first-pass-Effektes ist die orale Bioverfügbarkeit ca. 70-80 %.

Bei Kindern

Es sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Ciprofloxacin bei Kindern verfügbar. In einer klinischen Studie mit Kindern (älter als ein Jahr) wurde keine Altersabhängigkeit von Cmax und AUC festgestellt. Bei Mehrfach-Dosierung (3 x täglich 10 mg/kg) trat kein relevanter Anstieg von Cmax und AUC auf. Eine Stunde nach Gabe von 10 mg/kg i.v bei 10 Kindern im ersten Lebensjahr mit schwerer Sepsis betrug Cmax 6,1 mg/l (4,6 – 8,3 mg/l); bei Kindern von 1-5 Jahren 7,2 mg/l (4,7 – 11,8 mg/l). Die AUC-Werte in den genannten Altersgruppen betrugen 17,4 mg*h/l (11,8 – 32,0 mg*h/l) und 16,5 mg*h/l (11,0 – 23,8 mg*h/l). Diese Werte liegen in dem Bereich, der bei Erwachsenen bei entsprechenden therapeutischen Dosen ermittelt wurde. Basierend auf populationspharmako­kinetischen Daten bei Kindern mit verschiedenen Infektionen wurde eine Halbwertszeit von ca. 4-5 Stunden berechnet. Die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Suspension bei Kindern beträgt ca. 50 bis 80%.

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten. Wie andere Gyrasehemmer kann auch Ciprofloxacin bei juvenilen Tieren Gelenkschäden während der Wachstumsperiode hervorrufen.

Umfangreiche Ergebnisse aus Studien zum genotoxischen Potential (in vitro und in vivo) lassen kein mutagenes Risiko für die Humananwendung erwarten. In Lebenszeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung.

Ciprofloxacin ist plazentagängig. In Studien zur Reproduktionstoxikologie ergaben sich keine Anhaltspunkte für embryotoxische oder teratogene Wirkungen. Des Weiteren waren die peri- und postnatale Entwicklung sowie die Fertilität nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blisterpackungen

ciprofloxacin-biomo 250mg/-500mg/-750mg Filmtabletten:

Packungen mit 10 und 20 Filmtabletten,
Klinikpackungen mit 160 (8x20) Filmtabletten
(als Bündelpackung in durchsichtiger Folie).

ciprofloxacin-biomo 100mg Filmtabletten:

Packungen mit 6 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

53773 Hennef

Tel. 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. Zulassungsnummer(n)

ciprofloxacin-biomo 100mg Filmtabletten: 67342.00.00

ciprofloxacin-biomo 250mg Filmtabletten: 67343.00.00

ciprofloxacin-biomo 500mg Filmtabletten: 67344.00.00

ciprofloxacin-biomo 750mg Filmtabletten: 67345.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

30.10.2007

10. Stand der Information

November 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig