Cisplatin Accord 1 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cisplatin Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Cisplatin.
10 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 10 mg Cisplatin.
25 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 25 mg Cisplatin.
50 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Cisplatin.
100 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Cisplatin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jeweils 1 ml Lösung enthält 3,5 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, farblose bis schwachgelbe, praktisch partikelfreie Lösung in einem braunen Glasbehältnis.
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FG |
4. |
KLINISCHE ANGABEN |
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FH |
4.1 |
Anwendungsgebiete |
Cisplatin wird angewendet zur Behandlung des:
- fortgeschrittenen oder metastasierten Hodenkarzinoms
- fortgeschrittenen oder metastasierten Ovarialkarzinoms
- fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms
- fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms im Kopf- und Halsbereich
- fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
- fortgeschrittenen oder metastasierten kleinzelligen Bronchialkarzinoms.
- Cisplatin wird angewendet in Kombination mit anderen Chemotherapeutika oder einer Strahlentherapie zur Behandlung des Zervixkarzinoms.
- Cisplatin kann als Mono- oder Kombinationstherapie angewendet werden.
FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Cisplatin Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist vor der Anwendung zu verdünnen. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Die verdünnte Lösung darf nur als intravenöse Infusion (siehe unten) angewendet werden. Bei der Anwendung muss darauf geachtet werden, dass keine aluminiumhaltigen Materialien (intravenöse Infusionssets, Nadeln, Katheter, Spritzen) mit Cisplatin in Berührung kommen (siehe Abschnitt 6.2).
Erwachsene und Kinder:
Die Cisplatindosis ist abhängig von der Grunderkrankung, der zu erwartenden Reaktion und ob Cisplatin als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wird. Die Dosierungshinweise gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.
Für die Monotherapie werden die beiden folgenden Dosierungsregime empfohlen:
- Einzeldosis von 50 bis 120 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 bis 4 Wochen;
- 15 bis 20 mg/m2 pro T ag über fünf T age alle 3 bis 4 Wochen.
Wird Cisplatin im Rahmen einer Kombinationschemotherapie angewendet, so ist die Cisplatindosis zu reduzieren. Die übliche Dosis beträgt 20 mg/m2 oder mehr, einmal alle 3 bis 4 Wochen.
Zur Behandlung des Zervixkarzinoms wird Cisplatin in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet. Die übliche Dosis beträgt 40 mg/m2 wöchentlich über eine Dauer von 6 Wochen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die vor Beginn des folgenden Behandlungszyklus zu beachten sind, finden sich in Abschnitt 4.4.
Bei Patienten mit renaler Dysfunktion oder Knochenmarkdepression ist die Dosis entsprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.3).
Die entsprechend den Handhabungshinweisen zubereitete Cisplatin-Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) sollte über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden intravenös infundiert werden.
Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden vor und mindestens 6 Stunden nach der Anwendung von Cisplatin ist für eine angemessene Hydrierung zu sorgen.
Eine Hydrierung ist erforderlich, um während und nach der Behandlung mit Cisplatin eine ausreichende Diurese zu gewährleisten. Für diesen Zweck wird eine der folgenden Lösungen intravenös infundiert:
Natriumchloridlösung 0,9 %;
Mischung von Natriumchloridlösung 0,9 % und Glucoselösung 5 % (1:1).
Hydrierung vor der Behandlung mit Cisplatin:
Intravenöse Infusion von 100 bis 200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6 bis 12 Stunden, wobei insgesamt mindestens 1 l zu infundieren ist.
Hydrierung nach Ende der Behandlung mit Cisplatin:
Intravenöse Infusion von weiteren 2 Litern bei einer Geschwindigkeit von 100 bis 200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6 bis 12 Stunden.
Sollte die Harnausscheidung nach der Hydrierung bei weniger als 100 bis 200 ml/Stunde liegen, ist eventuell eine forcierte Diurese erforderlich. Diese kann durch intravenöse Gabe von 37,5 g Mannitol als 10 %-Lösung (375 ml Mannitollösung 10 %) oder bei normaler Nierenfunktion durch Gabe eines Diuretikums herbeigeführt werden.
Die Anwendung von Mannitol oder eines Diuretikums ist außerdem erforderlich, wenn die angewendete Cisplatindosis bei über 60 mg/m2 Körperoberfläche liegt.
Nach der Infusion von Cisplatin ist es erforderlich, dass der Patient über 24 Stunden eine große Menge an Flüssigkeit zu sich nimmt, um eine angemessene Harnausscheidung zu gewährleisten.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Cisplatin ist kontraindiziert bei Patienten
- mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
- mit einer vorbestehenden renalen Dysfunktion*;
- die sich in dehydriertem Zustand befinden (zur Vorbeugung einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung ist vor und nach der Anwendung eine Hydrierung erforderlich);
- mit einer Myelosuppression;
- mit einer vorbestehenden Beeinträchtigung des Gehörs*;
- mit Cisplatin-bedingter Neuropathie;
- die stillen (siehe Abschnitt 4.6);
- in Kombination mit Lebendimpfstoffen, einschließlich Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5)
- in Kombination mit prophylaktisch eingesetztem Phenytoin (siehe Abschnitt 4.5).
*Aufgrund der Tatsache, dass Cisplatin nephrotoxisch und neurotoxisch wirkt
(insbesondere ototoxisch). Bei vorbestehenden derartigen Erkrankungen können
diese toxischen Wirkungen kumulativ sein.
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Cisplatin darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Chemotherapien erfahrenen Onkologen angewendet werden. Zur Behandlung etwaiger anaphylaktischer Reaktionen sollten supportive Therapiemaßnahmen vorhanden sein.
Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium und es bildet sich ein schwarzer Platin-Niederschlag. Aluminium-haltige Infusionsbestecke, Injektionsnadeln, Katheter und Spritzen sind zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.2).
Die Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Zusätzen gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Die Behandlung und ihre Komplikationen können nur dann angemessen überwacht und gehandhabt werden, wenn eine adäquate Diagnose und genaue Behandlungsbedingungen vorliegen.
Es ist bekannt, dass Cisplatin kumulative ototoxische, nephrotoxische und neurotoxische Wirkungen besitzt. Die durch Cisplatin hervorgerufene Toxizität kann im Fall einer Kombination mit anderen Arzneimitteln mit toxischen Wirkungen auf die genannten Organe oder Systeme noch verstärkt werden.
Vor, während und nach der Anwendung von Cisplatin müssen die folgenden Parameter bzw. Organfunktionen bestimmt werden:
- Nierenfunktion;
- Leberfunktion;
- Hämatopoetische Funktionen (Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl);
- Serumelektrolyte (Calcium, Natrium, Kalium, Magnesium).
Diese Untersuchungen müssen während der gesamten Dauer der Cisplatin-Behandlung wöchentlich wiederholt werden.
Die erneute Gabe von Cisplatin ist gegebenenfalls so lange aufzuschieben, bis sich die folgenden Werte wieder normalisiert haben:
- Serumkreatinin <130 ^mol/l bzw. 1,5 mg/dl
- Harnstoff <25 mg/dl
- Leukozyten >4000/^l bzw. >4,0 x 109/l
- Thrombozyten >100.000/^l bzw. >100 x 109/l
- Audiogramm: Ergebnisse im Normalbereich
1. Nephrotoxizität
Cisplatin löst eine schwere kumulative Nephrotoxizität aus. Eine Urinausscheidung von 100 ml/Stunde oder mehr verringert die Nephrotoxizität von Cisplatin in der Regel auf ein Mindestmaß. Dies ist mittels Prähydratation mit 2 Litern einer geeigneten intravenösen Lösung und einer ähnlichen Hydratation nach der Gabe von Cisplatin zu erzielen (empfohlen wird 2.500 ml/m2/24 Stunden). Falls eine starke Hydration nicht ausreichend ist, um eine angemessene Urinausscheidung aufrechtzuerhalten, kann ein osmotisches Diuretikum verabreicht werden (z. B. Mannitol). Hyperurikämie und Hyperalbuminämie können für eine cisplatininduzierte Nephrotoxizität prädisponieren.
2.Neuropathien
Es liegen Berichte über schwere Fälle von Neuropathie vor.
Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich durch Parästhesien, Areflexie und einen Verlust der Propriozeption sowie das Gefühl von Vibrationen manifestieren. Auch ein Verlust der motorischen Funktion wurde berichtet. Neurologische Untersuchungen müssen in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.
Bei Patienten mit einer nicht durch Cisplatin bedingten peripheren Neuropathie ist besondere Vorsicht geboten. Vor jeder Behandlung ist ein Nachweis zu erbringen, dass keine Symptome einer peripheren Neuropathie vorliegen.
3. Ototoxizität
Ototoxizität wurde bei bis zu 31% der Patienten unter einer Cisplatin-Einzeldosis von 50 mg/m2 beobachtet und manifestiert sich als Tinnitus und/oder Beeinträchtigung des Hörvermögens im hohen Frequenzbereich (4.000-8.000 Hz). Gelegentlich kann das Vermögen, normale Gespräche zu hören, herabgesetzt sein. Ototoxische Wirkungen sind unter Umständen bei mit Cisplatin behandelten Kindern stärker ausgeprägt. Der Hörverlust kann einseitig oder beidseitig sein und wird in der Regel häufiger und stärker, wenn wiederholte Gaben verabreicht werden; Taubheit nach der ersten Cisplatin-Dosis wurde allerdings selten berichtet. Die Ototoxizität kann bei vorheriger oder gleichzeitiger Schädelbestrahlung verstärkt sein und könnte in Zusammenhang mit der Spitzenplasmakonzentration von Cisplatin stehen. Es ist unklar, ob eine durch Cisplatin herbeigeführte Ototoxizität reversibel ist. Eine sorgfältige Überwachung mittels Audiometrie sollte vor Einleiten der Behandlung sowie vor nachfolgenden Cisplatin-Gaben durchgeführt werden. Es liegen auch Berichte über eine Vestibularis-Toxizität vor (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).
4. Allergische Erscheinungen
Wie bei anderen Arzneimitteln auf Platingrundlage kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die in den meisten Fällen während der Perfusion auftreten und einen Abbruch der Perfusion sowie eine angemessene symptomatische Behandlung erforderlich machen. Kreuzreaktionen mit gelegentlich tödlichem Ausgang wurden in Zusammenhang mit allen Platinverbindungen berichtet (siehe Abschnitte „Nebenwirkungen“ und „Gegenanzeigen“).
Es liegen Berichte über anaphylaktoide Reaktionen auf Cisplatin vor. Diese Reaktionen können durch Gabe von Antihistaminika, Adrenalin und/oder Glukokortikoiden unter Kontrolle gebracht werden.
5. Leberfunktion und hämatologischer Befund
Der hämatologische Befund und die Leberfunktion müssen in regelmäßigen Abständen überwacht werden.
6. Karzinogenes Potenzial
Beim Menschen wurde in seltenen Fällen ein gleichzeitiges Auftreten einer akuten Leukämie unter Cisplatin beobachtet, welches in der Regel in Zusammenhang mit anderen leukämogenen Substanzen stand.
Cisplatin wirkt mutagen auf Bakterien und löst Chromosomendefekte bei Kulturen oder Tierzellen aus. Eine Karzinogenität ist möglich, wurde aber bisher nicht nachgewiesen. Cisplatin wirkt bei Mäusen teratogen und embryotoxisch.
7. Reaktionen an der Injektionsstelle
Während der Gabe von Cisplatin kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kommen. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation wird eine engmaschige Überwachung der Infusionsstelle auf mögliche Infiltration während der Arzneimittelgabe empfohlen. Eine spezifische Behandlung von Extravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt.
WARNHINWEIS
Dieses Zytostatikum hatte eine ausgeprägtere Toxizität als dies üblicherweise bei antineoplastischen Chemotherapeutika festzustellen ist.
Eine Nephrotoxizität, die vor allem kumulativ ist, ist schwer ausgeprägt und macht besondere Vorsichtsmaßnahmen während der Applikation erforderlich (siehe Abschnitte „Nebenwirkungen“ und „Dosierung und Art der Anwendung").
Übelkeit und Erbrechen können stark ausgeprägt sein und eine angemessene Antiemetikatherapie erforderlich machen.
Außerdem ist eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf Ototoxizität, Myelodepression und anaphylaktische Reaktionen erforderlich (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“).
Zubereitung der intravenösen Lösung
Warnhinweis
Wie bei allen anderen potenziell toxischen Wirkstoffen sind Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung der Cisplatin-Lösung unabdingbar. Bei ungewolltem Kontakt mit dem Produkt können Hautläsionen auftreten. Es wird empfohlen, Handschuhe zu tragen. Bei Haut- oder Schleimhautkontakt mit der Cisplatin-Lösung muss der betroffene Bereich gründlichst mit Wasser und Seife gereinigt werden.
Die Einhaltung der geeigneten Verfahren für die Handhabung und Beseitigung von Zytostatika wird empfohlen.
Vor Applikation der Lösung ist diese auf Klarheit und Partikelfreiheit zu prüfen.
Auch bei Patienten mit akuten bakteriellen oder viralen Infektionen sollte besondere Vorsicht walten.
Patientinnen und Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Cisplatin-Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Die Effekte der myelosuppressiven Aktivität von Cisplatin werden bei gleichzeitiger Behandlung mit myelosuppressiven Arzneimitteln oder einer Strahlentherapie noch verstärkt. Wenn zugleich eine Behandlung mit Antihypertonika erfolgt, die
Furosemid, Hydralazin, Diazoxid oder Propranolol enthalten, wird das Auftreten einer cisplatinbedingten Nephrotoxizität begünstigt.
Nephrotoxische Substanzen:
Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Amphotericin B oder Kontrastmittel) oder ototoxischer (z. B. Aminoglykoside) Arzneimittel kann die toxischen Wirkungen von Cisplatin auf die Nieren noch verstärken. Angesichts der eventuell verminderten renalen Elimination sollten überwiegend renal ausgeschiedene Arzneimittel, beispielsweise Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat, während und nach der Behandlung mit Cisplatin nur vorsichtig angewendet werden.
Cisplatin kann in Kombination mit Bleomycin und Vinblastin ein RaynaudPhänomen herbeiführen.
Die Nephrotoxizität von Ifosfamid kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Cisplatin oder bei zuvor mit Cisplatin behandelten Patienten verstärkt sein.
Nach Gabe von Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid wurde in wenigen Fällen eine Verminderung der Lithiumspiegel im Blut verzeichnet. Daher wird zu einer Überwachung der Lithiumwerte geraten.
Es kann erforderlich sein, die Dosis von Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon anzupassen, wenn diese zusammen mit Cisplatin angewendet werden, da Cisplatin einen Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serum induziert.
In einer Studie an Krebspatienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen Tumoren induzierte die Kombination von Docetaxel und Cisplatin eine schwerere Neurotoxizität (dosisabhängig und sensorisch) als die jeweiligen Einzelsubstanzen in vergleichbarer Dosierung.
Chelatbildner wie Penicillamin können die Wirksamkeit von Cisplatin herabsetzen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin und Ciclosporin ist eine verstärkte Immunsuppression und das damit verbundene Risiko einer Lymphoproliferation in Betracht zu ziehen.
Ototoxische Substanzen:
Die gleichzeitige Behandlung mit ototoxischen Substanzen (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika) wird die von Cisplatin auf das Hörvermögen ausgeübten toxischen Wirkungen potenzieren. Mit Ausnahme von Patienten unter Cisplatin-Dosen über 60 mg/m2 KO, deren Harnausscheidung weniger als 1000 ml pro 24 Stunden beträgt, sollte angesichts möglicher Tubulusschädigung und Ototoxizität keine forcierte Diurese mit Schleifendiuretika durchgeführt werden.
Ifosfamid kann einen durch Cisplatin bedingten Hörverlust verstärken.
Abgeschwächte Lebendimpfstoffe:
Wegen der Gefahr einer letalen systemischen Impfreaktion bestehen strenge Gegenanzeigen gegen Gelbfieber-Vakzin (siehe Abschnitt 4.3.). Im Hinblick auf das Risiko einer generalisierten Erkrankung ist die Anwendung eines inaktiven Impfstoffs ratsam, wenn ein solcher zur Verfügung steht.
Orale Antikoagulantien:
Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulantien ist eine regelmäßige Überwachung des INR-Werts (Prothrombinzeit) ratsam.
Antihistaminika, Phenothiazine und andere Substanzen:
Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel und Tinnitus) können durch die gleichzeitige Anwendung von folgenden Substanzen maskiert werden: Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclozin, Phenothiazine, Thioxanthene oder Trimethobenzamide.
Antikonvulsiva:
Serumkonzentrationen von Antikonvulsiva können während der Behandlung mit Cisplatin im subtherapeutischen Bereich bleiben. Cisplatin kann die Resorption von Phenytoin herabsetzen, so dass bei Gabe von Phenytoin eine reduzierte Epilepsiekontrolle besteht. Unter der Cisplatin-Therapie ist das Einleiten einer neuen antiepileptischen Behandlung mit Phenytoin strikt kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kombinierte Anwendung von Pyroxidin und Altretamin:
In einer randomisierten Studie zum fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wurde die Ansprechzeit auf die Behandlung durch eine gleichzeitige Gabe von Pyridoxin und Altretamin (Hexamethylmelamin) und Cisplatin negativ beeinflusst.
Paclitaxel:
Die Behandlung mit Cisplatin vor einer Infusion mit Paclitaxel kann die Clearance von Paclitaxel um 33 % herabsetzen und folglich die Neurotoxizität intensivieren.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Cisplatin kann bei der Anwendung in der Schwangerschaft fetotoxisch wirken. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und transplazentare Kanzerogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, das Risiko für die Patientin scheint klinisch gerechtfertigt.
Während der Behandlung mit Cisplatin sowie mindestens 6 Monate danach müssen angemessene Maßnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft durchgeführt werden.
Stillzeit
Cisplatin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung mit Cisplatin darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Patienten, die Kinder bekommen möchten, sollten sich nach der Behandlung mit Cisplatin einer präkonzeptionellen Beratung unterziehen.
Da eine Behandlung mit Cisplatin irreversible Infertilität verursachen kann, wird empfohlen, dass Männer mit Kinderwunsch sich vor der Behandlung hinsichtlich der Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Patientinnen und Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Cisplatin-Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (Zentralnervensystem und Sinnesorgane) sind geringfügige bis mittelstarke Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Steuern eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen jedoch nicht auszuschließen.
Von solchen Wirkungen (z. B. Schläfrigkeit, Erbrechen) betroffene Patienten dürfen kein Fahrzeug steuern und keine Maschinen bedienen.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.
Die unter Cisplatin am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (>10 %) bestanden in hämatologischen (Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) und gastrointestinalen Erkrankungen (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall), Erkrankungen des Ohrs (Beeinträchtigung des Gehörs), Erkrankungen der Nieren (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.
Bei bis zu rund einem Drittel der Patienten, die eine Einzeldosis Cisplatin erhalten hatten, wurde über schwerwiegende toxische Wirkungen auf die Nieren, das Knochenmark und die Ohren berichtet; die Wirkungen waren allgemein dosisabhängig und kumulativ. Bei Kindern kann eine Ototoxizität stärker ausgeprägt sein.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Überempfindlichkeit kann sich als Hautausschlag, Urtikaria, Erythem oder allergischer Pruritus manifestieren.
Tabelle unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Phase oder Anwendungsbeobachtung (MedDRA-Bezeichnungen)
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Systemorganklasse |
Häufigkeit |
MedDRA-Bezeichnung |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Nicht bekannt |
Infektion a |
|
Häufig |
Sepsis | |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig |
Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie |
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Nicht bekannt |
Coombs-positive hämolytische Anämie | |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen |
Selten |
Akute Leukämie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Gelegentlich |
Anaphylaktoideb Reaktion Überempfindlichkeit kann sich als Hautausschlag, Urtikaria, Erythem oder allergischer Pruritus manifestieren. |
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Endokrine Erkrankungen |
Nicht bekannt |
Erhöhung der Serumamylase, Syndrom einer inadäquaten Adiuretin-Sekretion |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Nicht bekannt |
Dehydration, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Tetanie, Muskelkrämpfe und/oder EKG-Veränderungen treten als Folge der durch Cisplatin hervorgerufenen Nierenschädigung auf, so dass die tubuläre Kationenresorption reduziert wird. Hypercholesterinämie. Erhöhung der Serumamylase |
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Gelegentlich |
Hypomagnesiämie | |
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Sehr selten |
Erhöhte Eisenspiegel im Blut | |
|
Sehr häufig |
Hyponatriämie | |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Nicht bekannt |
Zerebrovaskulärer Insult, hämorrhagische Apoplexie, ischämische Apoplexie, Ageusie, zerebrale Arteriitis, Lhermitte-Zeichen, Myelopathie, autonome Neuropathie |
|
Selten |
Krämpfe, periphere Neuropathie, Leukoenzephalopathie, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie- Syndrom | |
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Augenerkrankungen |
Nicht bekannt |
Verschwommenes Sehen, erworbene Farbenblindheit, kortikale Blindheit, Optikusneuritis, Papillenödem, Netzhautpigmentation |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Gelegentlich |
Ototoxizität |
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Nicht bekannt |
Tinnitus, Taubheit | |
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Selten |
Patienten können die Fähigkeit verlieren, ein normales Gespräch zu führen. Cisplatin-induzierte |
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Hörstörungen können bei Kindern und älteren Patienten schwerwiegend sein (siehe Abschnitt 4.4.) | ||
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Herzerkrankungen |
Nicht bekannt |
Herzkrankheit |
|
Häufig |
Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie | |
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Selten |
Myokardinfarkt | |
|
Sehr selten |
Herzstillstand | |
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Gefäßerkrankungen |
Nicht bekannt |
Thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), Raynaud-Syndrom |
|
Häufig |
Phlebitis an der Injektionsstelle | |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Nicht bekannt |
Erbrechen, Übelkeit, Anorexie, Schluckauf, Durchfall |
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Gelegentlich |
Metallablagerungen im Zahnfleisch | |
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Selten |
Stomatitis | |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Nicht bekannt |
Erhöhte Leberenzyme, erhöhte Bilirubinspiegel im Blut |
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Selten |
Verringerte Albuminspiegel im Blut | |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Häufig |
Dyspnoe, Pneumonie, Ateminsuffizienz |
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Nicht bekannt |
Lungenembolie | |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Nicht bekannt |
Hautausschlag, Alopezie |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Nicht bekannt |
Muskelkrämpfe |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Nicht bekannt |
Akute Niereninsuffizienz, Nierenversagenc, Tubulusschädigung |
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Sehr häufig |
Hyperurikämie | |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Gelegentlich |
Anomale Spermatogenese und Ovulation sowie schmerzhafte Gynäkomastie |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Nicht bekannt |
Fieber (sehr häufig), Asthenie, allgemeines Unwohlsein, Extravasation an der Injektionsstelled |
* Quelle der Häufigkeitsangaben: Cisplatin Injection Company Core Data Sheet (CCDS), BMS
Pharmacovigilance & Epidemiology, 02. August 2010. Im CCDS nicht angegebene Häufigkeitsangaben wurden aus dem Untersuchungsbericht hinzugefügt. a: Infektiöse Komplikationen führten bei einigen Patienten zum Tod. b: Für anaphylaktoide Reaktionen berichtete Symptome wie Gesichtsödem (PT-Gesichtsödem), pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotension werden in der UAW-Häufigkeitstabelle in Klammern für anaphylaktoide Reaktionen angegeben.
c: Erhöhte Konzentrationen von BUN und Kreatinin, Serum-Harnsäure und/oder eine Verminderung der Kreatinin-Clearance werden unter Niereninsuffizienz/-versagen zusammengefasst.
d: Lokale Weichteiltoxizität einschließlich Gewebecellulitis, Fibrose und Nekrose (häufig), Schmerzen (häufig), Ödem (häufig) und Erythem (häufig) infolge Extravasation.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3,
D-53175 Bonn,
Website www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine Überdosierung äußert sich in Form der oben genannten Nebenwirkungen in übermäßig starker Ausprägung. Die Toxizität kann sich durch eine wirksame Hydrierung und osmotische Diurese vermindern lassen, sofern diese Maßnahmen unverzüglich nach der Überdosierung ergriffen werden.
Im Fall einer Überdosierung (>200 mg/m2) kann es zu direkten Wirkungen auf das Atemzentrum kommen, die aufgrund einer Passage der Bluthirnschranke zu lebensbedrohlichen Störungen der Atmung und des Säure-Basen-Gleichgewichts führen können.
Eine akute Cisplatin-Überdosierung kann Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Taubheit, Augentoxizität (einschließlich Netzhautablösung), signifikante Myelosuppression, unbehandelbare Übelkeit und Erbrechen und/oder Neuritis verursachen. Eine Überdosierung kann zum Tode führen.
Für eine Cisplatin-Überdosierung gibt es kein spezifisches Gegenmittel. Selbst die Einleitung einer Hämodialyse 4 Stunden nach der Überdosierung hat geringe Auswirkungen auf die Elimination von Cisplatin aus dem Körper nach der starken und raschen Anbindung von Cisplatin an Proteine.
Die Behandlung bei Überdosierung besteht aus allgemeinen Unterstützungsmaßnahmen.
FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01XA01
Cisplatin ist eine anorganische Verbindung, die ein Schwermetall enthält [cis-Diammindichloridoplatin(II)]. Es hemmt die DNA-Synthese durch Bildung von Vernetzungen der DNA-Stränge. Die Protein- und RNA-Synthese werden in geringerem Umfang gehemmt.
Obwohl der wichtigste Wirkmechanismus in der Hemmung der DNA-Synthese zu bestehen scheint, könnten auch andere Mechanismen zur antineoplastischen Wirkung von Cisplatin beitragen, darunter die Steigerung der Immunogenität des Tumors. Die onkologischen Eigenschaften von Cisplatin sind vergleichbar mit denjenigen alkylierender Substanzen. Cisplatin besitzt außerdem immunsuppressive, radiosensibilisierende und antibakterielle Eigenschaften.
Die Wirkung von Cisplatin ist scheinbar zellzyklus-unspezifisch. Die zytotoxische Wirkung von Cisplatin beruht auf einer Bindung an alle DNA-Basen, wobei die N-7-Position von Guanin und Adenosin bevorzugt werden.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Anwendung wird Cisplatin rasch in allen Geweben verteilt; Cisplatin dringt schlecht in das Zentralnervensystem ein. Die höchsten Konzentrationen werden in Leber, Nieren, Harnblase, Muskelgewebe, Haut, Hoden, Prostata, Pankreas und Milz erreicht.
Nach intravenöser Anwendung verläuft die Elimination von filtrierbarem, nicht-proteingebundenem Cisplatin zweiphasig, wobei die initiale und terminale Halbwertszeit bei 10-20 Minuten bzw. 32-53 Minuten liegt. Die Elimination der Platin-Gesamtmenge verläuft in drei Phasen mit einer Halbwertszeit von 14 Minuten, 274 Minuten bzw. 53 Tagen.
Die Bindung von Cisplatin an Plasmaproteine beläuft sich auf 90 %.
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über den Harn: 27-43 % der verabreichten Dosis werden in den ersten fünf Tagen nach der Behandlung im Harn wiedergefunden. Platin wird auch über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxizität nach wiederholter Gabe
Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe ließen Anzeichen auf Nierenschäden, Knochenmarkdepression, gastrointestinale Störungen und Ototoxizität erkennen.
Mutagenität und Kanzerogenität
Cisplatin hat sich in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Tests (Bakterientestsysteme, Chromosomenstörungen in Tierzellen und Gewebekulturen) als mutagen erwiesen. Langzeitstudien haben ergeben, dass Cisplatin bei Mäusen und Ratten kanzerogen ist.
Reproduktionstoxizität
Bei Mäusen wurde eine Gonadensuppression mit einer daraus folgenden Amenorrhoe oder Azoospermie beobachtet, die irreversibel sein und zu Infertilität führen kann. Bei weiblichen Ratten induzierte Cisplatin morphologische Veränderungen der Ovarien mit der Folge einer partiellen und reversiblen
Infertilität.
Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine Exposition während der Trächtigkeit zu Tumoren bei den adulten Nachkommen führen kann.
Cisplatin ist bei Mäusen und Ratten embryotoxisch, und bei beiden Spezies wurden Missbildungen festgestellt. Cisplatin geht in die Muttermilch über.
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FR |
6. |
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F7 |
6.1 |
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid-Lösung (zur pH-Einstellung) Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht mit Aluminium in Kontakt bringen. Cisplatin reagiert mit metallenem Aluminium, indem sich ein schwarzer Platinniederschlag bildet. Alle aluminiumhaltigen IV-Sets, Nadeln, Katheter und Spritzen sind zu vermeiden. In Lösungen mit Medien mit niedrigem Chloridgehalt wird Cisplatin abgebaut; die Chloridkonzentration sollte mindestens 0,45 % Natriumchlorid entsprechen.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Antioxidantien (wie Natriummetabisulfit), Bicarbonate (Natriumbicarbonat), Sulfate, Fluorouracil und Paclitaxel können Cisplatin in Infusionssystemen inaktivieren.
Cisplatin darf nur mit den in Abschnitt 6.6 angeführten Verdünnungsmedien verdünnt werden.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor dem Öffnen 3 Jahre
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Verdünnen mit den in Abschnitt 6.6 angegebenen Infusionslösungen verweist darauf, dass die gebrauchsfertige Cisplatin-Lösung bei 20-25°C Raumtemperatur 24 Stunden lang stabil bleibt. Verdünnte Lösungen sind lichtgeschützt aufzubewahren. Verdünnte Lösungen nicht im Kühlschrank oder tiefgekühlt lagern.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und die Zubereitung sollte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Unverdünnte Lösung:
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren .
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Für 10 ml
10-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem Chlorbutyl-Stopfen, verschlossen mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Für 25 ml
30-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem Chlorbutyl-Stopfen, verschlossen mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Für 50 ml
50-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem Chlorbutyl-Stopfen, verschlossen mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Für 100 ml
100-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem 20 mm, S127 -4432/50 Gummistopfen, verschlossen mit einer 20-mm-Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise
zur Handhabung
Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels
Wie bei allen antineoplastischen Substanzen hat die Handhabung von Cisplatin mit Vorsicht zu erfolgen. Muss vor der Anwendung verdünnt werden. Die Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen von geschulten Personen und in besonders ausgewiesenen Bereichen vorgenommen werden. Es sind Schutzhandschuhe zu tragen und Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung des Kontakts mit Haut und Schleimhaut zu ergreifen. Sollte es dennoch zu Hautkontakt kommen, sollte die Haut sofort mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Nach Hautkontakt wurden Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. Nach einer Inhalation wurde über Dyspnoe, Brustschmerzen, Halsreizung und Übelkeit berichtet.
Schwangere dürfen nicht mit Zytostatika in Kontakt kommen.
Körperliche Ausscheidungen und Erbrochenes sollten vorsichtig entsorgt werden.
Falls die Lösung trübe erscheint oder unlösliche Ausfällungen aufweist, ist die Flasche zu verwerfen.
Beschädigte Flaschen sind unter Beachtung derselben Vorsichtsmaßnahmen zu betrachten und behandeln wie kontaminiertes Abfallmaterial. Kontaminiertes Abfallmaterial muss in speziell ausgewiesenen Abfallbehältern gelagert werden; siehe Abschnitt „Beseitigung“.
Vorbereitung der intravenösen Anwendung
Die erforderliche Lösungsmenge aus der Flasche entnehmen und mit mindestens 1 Liter der folgenden Lösungen verdünnen:
- Natriumchlorid 0,9 %
- Mischung aus Natriumchlorid 0,9 %/Glucose 5 % (1:1) (daraus resultierende Endkonzentrationen: Natriumchlorid 0,45 %, Glucose 2,5 %)
- Natriumchlorid 0,9 % und 1,875 % Mannitol zur Injektion
- Natriumchlorid 0,45 %, Glucose 2,5 % und 1,875 % Mannitol zur Injektion
Die Injektionslösung vor der Anwendung immer in Augenschein nehmen. Die Lösung darf nicht angewendet werden, wenn sie nicht klar ist oder nicht gelöste Ausfällungen enthält. Es darf nur eine klare Lösung ohne Partikel angewendet werden.
NICHT mit aluminium-haltigem Injektionsbesteck in Kontakt bringen.
NICHT unverdünnt anwenden.
Zur mikrobiologischen, chemischen und physikalischen Haltbarkeit der unverdünnten Lösung siehe Abschnitt 6.3.
Beseitigung
Alle für die Zubereitung und Anwendung verwendeten oder anderweitig mit Cisplatin in Berührung gekommenen Materialien müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien für zytotoxische Substanzen entsorgt werden.
FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited Sage House,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Vereinigtes Königreich
F5 8. ZULASSUNGSNUMMER
76804.00.00
F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
30.05.2011
F10 10. STAND DER INFORMATION
04/2015
F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG
verschreibungspflichtig