Document: 25.09.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 25.09.2008   Fachinformation (deutsch)
• 01.06.2007   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 10 mg

0,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 25 mg

0,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg

0,5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einerInfusionslösung enthält 0,5 mg Cisplatin.

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 10 mg:

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Cisplatin.

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 25 mg:

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Cisplatin.

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg:

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Cisplatin.

Sonstiger Bestandteil: Natriumchlorid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Cisplatin ist als Monosubstanz bzw. in Kombination mit anderen Zytostatika bei der Chemotherapie folgender Tumoren angezeigt:

• bei Hodentumoren im Rahmen einer Polychemotherapie.

• zur Therapie von Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung (auch in Verbindung mit Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren).

• zur Kombinationstherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO-Stadien IIb-IV).

• zur palliativen Therapie von metastasierenden und lokal rezidivierenden Endometriumkarzinomen.

• bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen im Rahmen einer Polychemotherapie.

• zur Kombinationschemotherapie (auch in Verbindung mit Radiotherapie) beim fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom.

• Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs:

• zur palliativen Therapie bei Lokalrezidiven und Fernmetastasierung.

• in Verbindung mit Strahlentherapie bei unvorbehandelten Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen Tumoren (auch als Monotherapie).

• zur palliativen Polychemotherapie bei fortgeschrittenen Harnblasenkarzinomen.

• zur adjuvanten und neoadjuvanten Kombinationschemotherapie von Osteosarkomen.

• zur Kombinationschemotherapie (auch in Verbindung mit Radiochemotherapie) bei fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Das Präparat ist ausschließlich zur intravenösen (i.v.) Anwendung (Infusion) am Menschen bestimmt.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Prähydratation

Etwa 2-12 Stunden vor der Applikation von Cisplatin ist eine Prähydratation mit 0,5-1,5-(2,0) Liter isotonischer Natriumchlorid-Lösung/m²Körperoberfläche (KO) als Infusion über mindestens 2-3 Stunden nötig.

Cisplatin-Applikation

Kurzinfusion

i.v.-Infusion bei niedriger Dosierung (bis 20 mg/m²KO) über 30 Minuten (die zu verabreichende Cisplatin-Dosis wird unmittelbar im Anschluss an eine i.v.-Gabe von 62,5 ml 20%iger Mannitol-Lösung gegeben)

oder

Langzeitinfusion

i.v.-Infusion über 1-8 Stunden (die zu verabreichende Cisplatin-Dosis wird mit 1-2 Liter isotonischer Natriumchlorid-Lösung verdünnt. Die Lösung kann 50 g Glucose/Liter und 18,75 g D-Mannitol/Liter enthalten)

Dosierungen in der Monotherapie

1. 50-120 mg Cisplatin/m²Körperoberfläche (KO) in 3-4wöchigen Abständen

oder

2. 15-20 mg Cisplatin/m²KO, Tag 1-5 in 3-4wöchigen Abständen.

Im Allgemeinen wird Cisplatin in Chemotherapie-Kombination angewandt, in denen die Dosis entsprechend reduziert wird.

Posthydratation

In der Phase nach Gabe des Cisplatins ist für die folgenden (6-12)-24 Stunden (dosisabhängig) eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (2-3 Liter isotonische Natriumchlorid-Lösung/m²KO mit 5%iger Glucose-Lösung im Verhältnis 1:1,5) sicherzustellen.

Das Urinvolumen sollte während der Posthydratation mindestens 100-200 ml/Stunde betragen. Bei ungenügender Ausscheidung muss eine forcierte Diurese, z. B. durch D-Mannitol-Gabe, veranlasst werden (aber nicht durch Gabe von Schleifendiuretika!).

Forcierte Diurese

Bei ordnungsgemäßer Prä- und Posthydratation und normaler Nierenfunktion kann bei Cisplatin-Dosen unter 60 mg/m²KO die Gabe von D-Mannitol zur Induktion einer Diurese durch sorgfältige Flüssigkeitsbilanzierung und Gewichtskontrolle ersetzt werden. Bei einer Flüssigkeitsretention ≥ 1000 ml muss D-Mannitol gegeben werden.

Bei Cisplatin-Dosen über 60 mg/m²KO ist die i.v.-Applikation von D-Mannitol (8 g/m²KO = 40 ml/m²KO einer 20%igen D-Mannitol-Gabe) unmittelbar vor der ersten Gabe von Cisplatin-Lösung obligat.

Erst nach Eintritt einer minimalen Diurese von 250 ml innerhalb 30 Minuten darf mit der Verabreichung von Cisplatin-Lösung begonnen werden.

Während der Therapie mit Cisplatin-Lösung ist auf Elektrolyt-Verlust insbesondere bezüglich Kalium-, Magnesium- und Calcium-Ionen und eine entsprechende Substitution zu achten.

Art und Dauer der Anwendung

Intravenöse Anwendung (Infusion)

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs müssen die Nierenfunktion, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen-Spiegel, das Blutbild, das Gehör (inkl. Audiogramm) sowie die Leber und die neurologischen Funktionen untersucht werden. Das Blutbild sollte während der Therapie zusätzlich in wöchentlichen Abständen überwacht werden.

Ein Therapiekurs sollte erst nach Normalisierung der vorgenannten labordiagnostischen Werte und Organfunktionen durchgeführt bzw. wiederholt werden, insbesondere erst dann, wenn folgende Laborparameter erreicht sind:

• Serum-Kreatinin ≤ 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml

• Harnstoff < 25 mg/100 ml

• Thrombozytenzahl > 100.000/µl

• Leukozytenzahl > 4.000/µl

Die Anwendung von Cisplatin-Lösung darf nur bei strenger Indikationsstellung, unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen.

Bei der Anwendung von Cisplatin-Lösung ist eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, die auch Überlegungen zur Anwendung gleich wirksamer nebenwirkungsärmerer Zytostatika einschließen muss.

Auf eine ausreichende antiemetische Therapie, am besten mit Serotonin-Rezeptor-Antagonisten mit oder ohne Dexamethason ist zu achten. Größere Flüssigkeitsverluste durch Erbrechen oder Diarrhoe sind zu ersetzen.

Nach Gabe von Cisplatin-Lösung können bei 25-30 % der Patienten erhöhte Harnsäurewerte im Blut nachgewiesen werden, besonders nach höheren Dosen von Cisplatin-Lösung. Diese erhöhten Harnsäurewerte, die meist 3-5 Tage nach Verabreichung von Cisplatin-Lösung auftreten, können z. B. durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden.

Injektionsnadeln oder Infusionsbestecke dürfen kein Aluminium enthalten, da Aluminium mit Cisplatin reagiert und sich ein Niederschlag bilden kann, der unter anderem zum Verlust der Wirksubstanz führt.

Eine forcierte Diurese darf auf keinen Fall mit Schleifendiuretika durchgeführt werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Cisplatin, andere Platinverbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Cisplatin-Lösung ist bei schweren Nierenschäden absolut kontraindiziert. Bei weniger gravierender Einschränkung der Nierenfunktion muss eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung und ggf. eine Dosisreduktion erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Gute Funktion der Harnwege und ausreichende Harnabflussmöglichkeiten sind weitere Voraussetzungen für die Anwendung von Cisplatin-Lösung. Zur Vermeidung von schweren Nierenschädigungen ist eine Prä- und Posthydratation erforderlich.

• eingeschränktes Hörvermögen (besonders im oberen Frequenzbereich).

• bestehende Knochenmarkschädigung.

• Exsikkose.

• Cisplatin-bedingte Neuropathie.

• akute Infektionen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cisplatin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Cisplatin-Lösung behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Cisplatinüber eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen sollen während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden.

1 ml Cisplatin-Lösung Ribosepharm enthält 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Cisplatin-Lösung mit anderen myelosuppressiv wirkenden Substanzen oder therapeutischen Maßnahmen wie Radiotherapie ist mit einer Verstärkung der Knochenmarktoxizität zu rechnen.

Nephrotoxische und ototoxische Substanzen (z. B. Antibiotika der Aminoglykosid- und Cephalosporinreihe, Amphotericin B) sowie neurotoxische Verbindungen dürfen nicht gleichzeitig mit Cisplatin-Lösung verabreicht werden, da hier mit einer Verstärkung der Nephro-, Oto- und Neurotoxizität zu rechnen ist.

Wenn Cisplatin bei Patienten, die mit Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon behandelt werden, verabreicht wird, kann aufgrund Cisplatin-bedingter Harnsäureerhöhung eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Chelatbildner, wie z. B Penicillamin, sollten nicht gleichzeitig mit Cisplatin-Lösung verabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatinherabgesetzt wird.

Vorwiegend renal eliminierte Substanzen (z. B. Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat) sollten wegen einer möglicherweise reduzierten renalen Ausscheidung nur mit Vorsicht während oder nach der Behandlung mit Cisplatin-Lösung gegeben werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cisplatin-Lösung und Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin zur Behandlung der Epilepsie) kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Eine Dosisanpassung der Antikonvulsiva kann erforderlich sein.

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war das Ansprechen auf die Cisplatin-Behandlung negativ beeinflusst durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin und Hexamethylmelamin.

Ein Raynaud-Phänomen kann auftreten, wenn Cisplatin in Kombination mit Bleomycin oder Vinblastin gegeben wird.

Die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel rief eine dosisabhängige sensorische Neuropathie hervor, die stärker ausgeprägt war als die der Einzelstoffe bei ähnlicher Dosierung.

Bei Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel wurde sehr häufig (bei 70 % der Patienten oder darüber) Neurotoxizität beobachtet.

Eine forcierte Diurese sollte auf keinen Fall mit Schleifendiuretika herbeigeführt werden (Gefahr der Tubulusschädigung und gesteigerter Ototoxizität).

Cisplatin wirkt immunsuppressiv. Daher sollten Lebendimpfstoffe (z. B. Virusvakzine) innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Cisplatin nicht gegeben werden.

Kontrastmittel können das nephrotoxische Potential von Cisplatin verstärken. In einem Einzelfall wurde über eine lebensbedrohliche Nephrotoxizität bei einem Patienten berichtet, dessen Lungentumor mit Cisplatin, Cyclophosphamid, Etoposid und Kortikosteroiden behandelt wurde und gleichzeitig Kontrastmittel zur Computertomographie intravenös injiziert wurden.

Die Behandlung mit Cisplatin und Etoposid führt in Einzelfällen bei Lungentumorpatienten mit peripherer vaskulärer Erkrankung zu akutem Arterienverschluss.

Sehr selten wird ein verringerter Lithium-Spiegel nach einer Cisplatin-Behandlung (in Kombination mit Bleomycin und Etoposid) beobachtet. Der Lithiumspiegel muss daher während der Cisplatin-Therapie kontrolliert werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclizin, Phenothiazin, Thioxanthen oder Trimethobenzamide können die Symptome der Ototoxizität wie Schwindel oder Tinnitus verschleiert werden.

Wird Cisplatin während der Therapie mit Antihypertonika wie Furosemid, Hydralazin, Diazoxid und Propranolol verabreicht, so kann es zu nephrotoxischen Erscheinungen kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

In Tierstudien konnten negative Effekte von Cisplatin auf alle Stadien der Reproduktion gezeigt werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung mit Cisplatin darf nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cisplatin-Lösung Ribosepharm kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig ≥ 10 %

häufig ≥ 1 % - < 10 %

gelegentlich ≥ 0,1 % - < 1 %

selten ≥ 0,01 % - < 0,1 %

sehr selten < 0,01 % oder unbekannt

Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Cisplatin hat sehr häufig(25-30 % der Patienten) nur eine schwache, reversible und dosisabhängige Hemmwirkung auf die Knochenmarkfunktion.

Die Knochenmarkschädigung äußert sich in einem Abfall der Leukozyten, Thrombozyten sowie der Erythrozyten.

Häufig, bei 5 % der Patienten, wird der Tiefstwert der Leukozyten (unter 1,5x 10⁹/l) nach etwa 14 Tagen der Behandlung mit Cisplatin-Lösung erreicht und die Erholungsphase beträgt 21-45 Tage. Der Tiefstwert der Thrombozytenzahlen (unter 50x 10⁹/l) wird häufig, d. h. bei weniger als 10 % der Patienten, nach 21 Tagen beobachtet, die Erholungsphase beträgt 28-45 Tage. Häufigsteht auch ein Hämoglobinabfall im Vordergrund. Sehr häufig, bei etwa 9-40 % der Patienten, wird zumeist nach längerer Therapie, eine normo­chrome Anämie beobachtet.

Cisplatin kann Erythrozyten sensibilisieren und somit manchmal eine direkte Coombs-positive hämolytische Anämie hervorrufen. Die Inzidenz, Schwere und Bedeutung dieses Effektes im Verhältnis zu anderen hämatologischen Toxizitätsreaktionen ist nicht gesichert; trotzdem sollte die Möglichkeit eines hämolytischen Prozesses bei jedem Patienten, der Cisplatin erhält und einen ungeklärten Hämoglobinabfall zeigt, in Erwägung gezogen werden. Der hämolytische Prozess ist nach Absetzen der Therapie reversibel.

Schwere Beeinträchtigungen der Knochenmarkfunktion einschließlich Agranulozytose und/oder aplastische Anämie mit zum Teil tödlich verlaufenden Infektionen wurden nach hohen Cisplatin-Dosen (≥ 120 mg/m²Körperoberfläche [KO] bzw. 4-6 mg/kg Körpergewicht) bzw. nach hoher kumulativer Cisplatin-Gesamtdosis beobachtet.

Gelegentlichwurde beim Menschen im Zusammenhang mit Cisplatin die Entwicklung einer akuten sekundären Leukämie beobachtet. Nach Behandlung mit Cisplatin-haltigen Regimen wurde sehr seltenüber myelodysplastische Syndrome berichtet. In diesen Berichten wurde Cisplatin im Allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht.

Weiterhin wurde gelegentlicheine thrombotische Mikroangiopathie mit dem Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms beschrieben.

Nach Behandlung mit Cisplatin-haltigen Regimen wurde sehr seltenüber ein myelodysplastisches Syndrom berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlichwurde kurze Zeit nach Verabreichung von Cisplatin über anaphylaktische Reaktionen mit Hautausschlag, maculopapulöse Hautausschlägen, Urticaria, Erythemen, Pruritus, erhöhter Herzfrequenz, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus, Ödemen und Fieber berichtet. Diese Reaktionen können z. B. mit Gaben von Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika behandelt werden.

Unterdrückung der Immunantwort nach Cisplatin-Gabe wurde beobachtet.

Endokrine Erkrankungen

Sehr seltenkam es im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie zu einer inadäquaten Adiuretin-Sekretion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine klinisch relevante Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und hypokalzämische Tetanie und/oder EKG-Veränderungen können in seltenen Fällen auftreten. Sie sind die Folge einer Cisplatin-induzierten Nierentubulusschädigung, welche eine Abnahme der tubulären Rückresorption dieser Kationen bewirkt.

Häufigwurden erhöhte Eisenspiegel registriert.

Häufigkann Cisplatin eine Hypercholesterinämie hervorrufen.

Erkrankungen des Nervensystems

Die Neurotoxizität stellt nach der Nephrotoxizität die zweitwichtigste Form der chronischen Toxizität dar und kann z. B. in Form peripherer Neurotoxizität, Hörverlust, Sehstörungen und Krämpfen auftreten.

Schwere Neuropathien sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben.

Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen sowie Verlust des Tast- und Geschmackssinnes werden vor allem nach längerer Cisplatin-Gabe (4-7 Monate) beobachtet. Sie können aber auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die bei peripherer Toxizität praktisch immer auftretende Reduktion oder der Verlust der Perzeption im Bereich der Hände und/oder Füße ähnelt klinisch der Neuropathie bei Vitamin-B₁₂-Mangel.

Neurotoxizität kann auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Lhermitte-Zeichen, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden berichtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen solcher Symptome abgesetzt werden.

Die Neurotoxizität kann reversibel sein, sie ist jedoch sehr häufig(bei 30-50 % der Patienten) irreversibel, auch nach Abbruch der Behandlung.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der peripheren Neuropathie scheinen primär von der Höhe der kumulativen Cisplatin-Dosis abzuhängen.

Es wurde über zerebrale Störungen (Verwirrtheitszustände, verwaschene Sprache, Gedächtnisverlust, Paralysis) berichtet.

Im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie wird sehr seltenoder in Einzelfällen über das Auftreten akuter zerebrovaskulärer Komplikationen berichtet. Gelegentlichwurde über zerebrale Arteriitis berichtet. In einem Einzelfall kam es z. B. zu Karotisverschluss mit ischämischer zerebraler Läsion.

Sehr seltenwurde im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Behandlung das Auftreten von Enzephalopathien beobachtet.

Augenerkrankungen

Gelegentlichwurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie in leichteren Fällen im Allgemeinen reversibel waren.

Papillenödeme oder eine retrobulbäre Neuritis mit Visusverlust wurden beobachtet sowie weiterhin gelegentlichkortikale Blindheit.

Sehr seltenwurden bei Behandlung mit Cisplatin in hohen Dosen Veränderungen der Retina mit Sehstörungen beobachtet.

Es wurden nach Cisplatin-Therapie Störungen der Augenbewegungen beobachtet.

Bei Anwendung einer Hochdosistherapie traten Störungen der Farbwahrnehmung auf. Die gestörte Farbwahrnehmung äußert sich in einem Verlust der Farbunterscheidung, besonders im blau-gelb-Bereich. Bei einer Funduskopie findet sich lediglich eine irregulär retinale Pigmentierung im Bereich der Makula.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Die Hörschädigung erstreckt sich überwiegend auf einen Verlust der Wahrnehmung im Bereich hoher Frequenzen über 2000 Hz, kann aber sehr häufig(ca. 10-15 % der Fälle) auch den normalen Hörfrequenzbereich zwischen 250 und 2000 Hz erfassen. Hörstörungen mit Ohrenklingen (Tinnitus) oder Hörverlust im hohen Frequenzbereich (4000-8000 Hz) werden sehr häufig(ca. 30 % der Patienten) beobachtet, die eine Einzeldosis von 50 mg Cisplatin/m²KO erhielten. Der Hörverlust kann ein- oder beidseitig auftreten, häufigwurden auch Fälle von Taubheit sowie von Vestibularis-Toxizität mit Schwindel beobachtet.

Hörverlust wurde sehr seltenauch nach einmaliger Gabe berichtet.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen am Gehörorgan scheinen primär von der kumulativen Gesamtdosis, aber auch von der Höhe der verabreichten Einzeldosis und der Höhe der Serumspiegel abhängig zu sein. Der Mechanismus besteht in einer Schädigung der Haarzellen der basalen Windungen der Cochlea. Durch Cisplatin hervorgerufene Schädigungen des Gehörorgans können möglicherweise irreversibel sein.

Bei Kindern scheinen Hörstörungen ausgeprägter als bei Erwachsenen zu sein.

Eine vorherige oder gleichzeitige Schädelbestrahlung erhöht das Risiko des Auftretens einer Hörschädigung.

Audiometrische Veränderungen fanden sich sehr häufigbei Patienten (65-86 %), die Cisplatin als Bolusinjektion erhalten hatten. Bei Gabe des Cisplatins als 1-2stündige Infusion scheint die Ototoxizität ebenfalls sehr häufig(27 % der Patienten) aufzutreten.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörorgans (inkl. Audiogramm) sollte sowohl vor Behandlungsbeginn als auch vor jedem therapeutischen Wiederholungskurs erfolgen.

Herzerkrankungen

Sehr seltenwurden auch Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Tachykardie sowie Herzversagen beobachtet. Gelegentlichzeigten sich EKG-Veränderungen. Während Kombinationstherapien mit anderen Zytostatika kam es sehr seltenzu Herzstillstand.

Gefäßerkrankungen

Intimareizungen der Blutgefäße können auftreten.

Akute ischämische Reaktionen (z. B. Apoplexie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Raynaud-Syndrom) können insbesondere in Kombination mit anderen Zytostatika, unabhängig von Dosierung oder Therapiedauer, auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nach Behandlung mit Cisplatin und 5-Fluorouracil trat sehr selten(ein Einzelfall) eine pulmonale Fibrose auf.

Sehr seltentrat eine Lungentoxizität bei Patienten auf, die mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin behandelt wurden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Cisplatin zählt zu den stark emetogen wirkenden Zytostatika. Mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Form von Appetitlosigkeit, Übelkeit, zum Teil mit Erbrechen sowie Durchfall und Bauchschmerzen ist sehr häufig(70-80 % der Patienten) zu rechnen.

Gelegentlichtreten Singultus und eine Mukositis auf. Übelkeit und Erbrechen beginnen meist 1-4 Stunden nach Cisplatin-Gabe und halten in der Regel 1-2 Tage an, können aber bis zu 1 Woche andauern. Aus diesem Grund muss eine vorbeugende effektive antiemetische Therapie, evtl. unter zusätzlicher Gabe von Sedativa bzw. Neuroleptika, integraler Bestandteil einer Therapie mit Cisplatin sein.

Überlegene Wirkung haben dabei Serotonin-Antagonisten vom Typ des Ondansetron, evtl. kombiniert mit Dexamethason. Auch eine Cisplatin-Langzeitinfusion kann die Beschwerden abschwächen.

Flüssigkeitsverluste als Folge von Erbrechen und Durchfall müssen wieder ausgeglichen werden.

Gelegentlichwurden auch eine Stomatitis, teilweise stärker ausgeprägt, und Zahnfleischbluten beobachtet. Auch wurde über Metallablagerungen im Zahnfleisch berichtet.

Gelegentlichwurde eine Erhöhung der Serumamylase beobachtet.

Nach Behandlung mit Cisplatin wurde sehr selteneine Pankreatitis beobachtet.

Schleimhautentzündungen können auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlichbis häufigtreten reversible Leberfunktionsstörungen auf und zeigen sich durch Erhöhung der Serumtransaminasen und des Bilirubins.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall und Hauthautentzündungen können auftreten. Sehr selten(ein Einzelfall) wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie über eine exfoliative Dermatitis berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Cisplatin kann eine Myalgie hervorrufen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die Nephrotoxizität stellt den dosislimitierenden Faktor für Cisplatin dar. Dispositionsfaktoren für Nephrotoxizität sind eine Hyperurikämie oder Hypalbuminämie.

Eine dosisabhängige und bei Mehrfachgabe zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion tritt sehr häufigauf (ca. 35 % der Fälle). Dies äußert sich vor allem in einer Erhöhung des Serumharnstoffs, des Serumkreatinins und der Serumharnsäure sowie einer Verminderung der Kreatinin-Clearance. Gelegentlichkommt es zu einer Mikrohämaturie. Eine Hyperurikämie wird sehr häufigbeobachtet (25-30 % der Fälle). Sie kann asymptomatisch sein oder mit Gichtanfällen einhergehen. Hyperurikämie kann als Folge schneller Lyse von neoplastischen Zellen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.9).

Die Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität kann in eine akute Phase mit einer Elektrolytverschiebung, insbesondere einer Hypomagnesiämie sowie akuter Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate, und eine chronische Phase mit Einschränkung der Kreatinin-Clearance mit erhöhtem oder ohne erhöhtes Serumkreatinin unterschieden werden.

Die Nierenfunktionsstörungen treten 2-3 Tage oder 2 Wochen nach der ersten Cisplatin-Dosis auf. Bei der Verabreichung höherer Dosen oder bei wiederholter Gabe in kurzen Zeitabständen können irreversible Nierenfunktionsstörungen durch Tubulusnekrosen auftreten, das zu Urämie und Anurie führen kann. Auch bei fehlender bzw. nicht ausreichender Prä- und Posthydratation mit ausreichenden Flüssigkeitsmengen kann es schließlich zu einem akuten globalen Nierenversagen kommen.

Um diese schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen zu verhindern, ist unbedingt eine ausreichende Prä- und Posthydratation erforderlich. Bei Anwendung konventioneller Dosen (100 mg/m²KO) und ausreichender Prä- und Posthydratation werden dementsprechend nur geringe und reversible Nierenfunktionsstörungen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von anderen nephrotoxischen Substanzen wie Aminoglykosiden oder Amphotericin B erhöht das Risiko einer Nephrotoxizität.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Störungen der Spermatogenese und der Ovulation wurden beschrieben.

Cisplatin kann dosisabhängig zu einer reversiblen oder irreversiblen Infertilität führen.

Es kann eine schmerzhafte Gynäkomastie auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei intravenöser Injektion können an der Injektionsstelle lokale Ödeme und Schmerz, Erytheme, Hautulzerationen und lokale Venenentzündungen auftreten.

Bei versehentlich paravasaler Injektion kann es zu lokalen Gewebereizungen (Entzündungen, Fibrose, Nekrose) kommen.

4.9 Überdosierung

Bei einer Überdosierung treten die beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf, in der Regel steht die Knochenmarkschädigung im Vordergrund.

Eine Überdosierung ist potentiell letal und führt u. a. zu folgender Symptomatik: Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (einschließlich Netzhautablösung), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis.

Eine direkte Beeinflussung des Atemzentrums mit lebensbedrohlichen Ventilationsstörungen und Störungen des Säure-Base-Gleichgewichts ist bei Überdosierung (≥ 200 mg/m²KO) durch Passage der Blut-Hirn-Schranke möglich.

Nach Überdosierung sollten die Patienten für weitere 3-4 Wochen beobachtet werden wegen der Gefahr einer verspätet auftretenden Toxizität.

Ein spezifisches Antidot gegen Cisplatin ist nicht bekannt. Die Sofortmaßnahmen bei schweren Unverträglichkeitsreaktionen bestehen in sofortigem Abbruch der Therapie, symptomatischer Behandlung und ggf. Schocktherapie.

Im Einzelnen werden folgende Gegenmaßnahmen empfohlen:

- Bei Nierenfunktionsstörungen:

Durch ausreichende Hydratation vor und nach der Verabreichung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm können die Häufigkeit und der Schweregrad der Nierenfunktionsstörungen erheblich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Modulatoren können zur Reduktion der nephrotoxischen Wirkung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm verwendet werden.

- Bei Hyperurikämie:

Erhöhte Serumharnsäurespiegel können durch Allopurinol-Gabe reduziert werden.

- Bei Plasmaelektrolytverlust:

Klinisch relevante Elektrolytverluste (meist Natrium, Magnesium, Calcium, siehe Abschnitt 4.8) können durch entsprechende Elektrolytsubstitution kompensiert werden.

- Bei anaphylaktischen Reaktionen:

Symptomatische Behandlung, z. B. mit Sympathikomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika.

- Dialysebehandlung:

Cisplatin ist 2 Stunden nach Verabreichung zu über 90 % an Plasmaproteine gebunden. Aufgrund dieser schnellen Proteinbindung ist Cisplatin nur in den ersten 2 Stunden nach der Applikation dialysierbar. Unmittelbar nach der Verabreichung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm können ca. 8 % der verabreichten Dosis aus dem Plasma durch Dialyse entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Platin-haltige Verbindung

ATC-Code: L01XA01

Cisplatin ist ein anorganischer Schwermetallkomplex mit zytostatischer Wirkung.

Wenngleich Cisplatin auch direkt mit Makromolekülen reagieren kann, wird doch angenommen, dass es überwiegend in wässriger Lösung, streng abhängig vom pH-Wert, zunächst einem Ligandenaustausch unterliegt und erst dann rasch reagiert. Der hohe Chloridgehalt im Serum hält Cisplatin zunächst in der Dichloro-Form, so dass der Liganden­austausch zum größten Teil erst nach Diffusion durch die Zellmembran im Zytoplasma erfolgt.

Cisplatin entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch Bindung an alle DNS-Basen, wobei allerdings die N-7-Position des Guanins und des Adenins bevorzugt wird. Die Bindung pro Gramm Makromolekül an RNS ist dabei stärker als an DNS und diejenige an DNS stärker als an Proteine. Den Hauptanteil an DNS-Addukten bilden dabei Monostrangaddukte, die Adenin mit Guanin oder Guanin mit Guanin vernetzen und zusammen ca. 90 % ausmachen. Von besonderer Bedeutung für die zytostatische Wirkung des Cisplatins ist aber die Ausbildung von Quervernetzungen („crosslinks“), obwohl diese quantitativ nur ca. 5 % aller DNS-Addukte ausmachen.

Eine Resistenz gegenüber Cisplatin kann durch stufenweise Vorbehandlung in vitro mit Cisplatin induziert werden. Als relevante Resistenzmechanismen werden eine durch Zellmembranfaktoren bedingte geringere Pharmakonaufnahme, eine Anhebung des Sulfhydrylgehaltes (z. B. Glutathion, Metallothionein) im Zytosol und/oder vermehrte DNS-Reparatur angesehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cisplatin steht für die intravenöse Applikation (Infusion) zur Verfügung. Daneben wurde es aber auch intraarteriell, intravesikal oder intraperitoneal eingesetzt. Nach Verabreichung von 20-120 mg/m²KO Cisplatin ist die Platinkonzentration in der Leber, Prostata und Niere am höchsten, etwas niedriger in Harnblase, Muskeln, Hoden, Pankreas und Milz und am niedrigsten in Darm, Nebenniere, Herz, Lunge, Cerebrum und Cerebellum. Platin findet sich in den Geweben bis zu 180 Tagen nach der letzten Gabe.

2 Stunden nach Applikation sind über 90 % des im Plasma vorhandenen Cisplatins proteingebunden. Der proteingebundene Teil besitzt keine antineoplastische Aktivität. Zahlreiche klinisch-pharmakokinetische Untersuchungen liegen vor. Grundsätzlich wurde nach i.v. Bolusinjektion einer Dosis von 50-100 mg/m²KO eine dreiphasische Elimination der Substanz aus dem Blutkreislauf beschrieben. Hierbei betrifft die erste Phase die Elimination der nicht plasmaproteingebundenen Substanz (t½ α) und dauert ca. 20-30 Minuten. Dieser folgt eine zweite Eliminationsphase von ebenfalls nicht plasmaproteingebundenem Cisplatin (t½ β) für die Dauer von ca. 48-67 Minuten. Beide Phasen sind eng an eine normale Nierenfunktion gebunden, da etwa 90 % des Cisplatins sowohl durch glomeruläre Filtration als auch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden.

Die dritte Phase der Elimination von Cisplatin (t½ γ) betrifft die Entfernung des plasmaproteingebundenen Cisplatins und erstreckt sich auf ca. 24 Stunden. In dieser Phase spielen Proteinabbau, Nierenausscheidung und biliäre Ausscheidung eine Rolle. Insgesamt werden weniger als 10 % des Cisplatins über die Gallensekretion ausgeschieden. Bei der Applikation hoher Dosen, wie z. B. 200 mg/m²KO, bleibt die t½ α in der Größenordnung 30 Minuten. Die Applikation von Cisplatin in hypertoner Natriumchlorid-Lösung hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei einmaliger intravenöser Applikation liegt die LD₅₀bei Mäusen im Bereich von 13 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten im Bereich von 7 mg/kg.

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Nach intravenöser Gabe von bis zu 0,75 mg/kg Körpergewicht an Hunden und bis zu 2,5 mg/kg an Affen kommt es dosisabhängig zu Schädigungen an schnell proliferierenden Geweben und zum Auftreten von z. T. irreversiblen Nierenschäden.

In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den klinischen Nebenwirkungen zu Nierenschädigungen, Knochenmarksuppression, gastrointestinalen Schädigungen und auch zu Ototoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Cisplatin wirkt in mehreren In-vitro- und In-vivo-Testsystemen mutagen. Es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch im Menschen auftreten. Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen. In Langzeituntersuchungen an Maus und Ratte wirkt Cisplatin kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Cisplatin besitzt embryotoxische und teratogene Wirkungen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Salzsäure 10 %.

6.2 Inkompatibilitäten

Cisplatin reagiert mit Aluminium unter Bildung eines schwarzen Präzipitats aus Platin. Hierdurch wird seine antineoplastische Aktivität herabgesetzt. Cisplatin darf deshalb nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden.

Cisplatin ist in vitroinkompatibel mit Mesna. Deshalb müssen bei Behandlungsschemata, in denen Cisplatin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Mesna kombiniert werden, In-vitro-Wechselwirkungen mit Cisplatin und Mesna vermieden werden.

Antioxidantien, wie z. B. Natriumdisulfit können Cisplatin in Infusionslösungen inaktivieren.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Angestochene Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn innerhalb von 24 Stunden eine Mehrfachentnahme aus dem Originalbehältnis erforderlich wird, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, aseptische Bedingungen einzuhalten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 10 mg:

Durchstechflasche aus Glas mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Packung mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen.

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 25 mg:

Durchstechflasche aus Glas mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Packung mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen.

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg:

Durchstechflasche aus Glas mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Packung mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Es handelt sich bei Cisplatin, dem Wirkstoff von Cisplatin-Lösung Ribosepharm, um eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten.

Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Cisplatin sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination sind die betreffenden Stellen sofort mit reichlich Wasser abzuspülen.

Die Cisplatin-Lösung darf weder Ausfällungen noch Verfärbungen vor Gebrauch aufweisen. Ansonsten ist sie zu verwerfen.

Lösungen, die Trübungen oder Partikel aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Die Vorschriften über eine ordentliche Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der Richtlinien für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln sind zu beachten.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Vertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Am Woog 11 Ribosepharm-Logo

55268 Nieder-Olm

8. Zulassungsnummer

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 10 mg: 3001928.00.00

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 25 mg: 3001928.01.00

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg: 3001928.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 23. Mai 2002

10. Stand der Information

Februar 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig