Document: 01.06.2007   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 25.09.2008   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 01.06.2007   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg

50 mg/100 ml, Infusionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Cisplatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. - Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgbeachten?

3. Wie ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mganzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgaufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1. Was ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgund wofür wird es angewendet?

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der anorganischen Schwermetallkomplexe.

Cisplatin wird als Monosubstanz bzw. in Kombination mit anderen Zytostatika bei der Chemotherapie folgender Tumoren angewendet:

- bei Hodentumoren im Rahmen einer Polychemotherapie

- zur Therapie von Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung (auch in Verbindung mit Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren)

- zur Kombinationstherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO-Stadien IIb-IV).

- zur palliativen Therapie von metastasierenden und lokal rezidivierenden Endometriumkarzinomen

- bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen im Rahmen einer Polychemotherapie

- zur Kombinationschemotherapie (auch in Verbindung mit Radiotherapie) beim fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom

- Karzinomen des Kopf-Hals-Bereichs:

- zur palliativen Therapie bei Lokalrezidiven und Fernmetastasierung

- in Verbindung mit Strahlentherapie bei unvorbehandelten Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen Tumoren (auch als Monotherapie)

- zur palliativen Polychemotherapie bei fortgeschrittenen Harnblasenkarzinomen

- zur adjuvanten und neoadjuvanten Kombinationschemotherapie von Osteosarkomen

- zur Kombinationschemotherapie (auch in Verbindung mit Radiochemotherapie) bei fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen

2. Was müssen Sie vor der ANWENDUNG von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgbeachten?

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg darf nicht angewendet werden:

- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Cisplatin, andere Platinverbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgsind

- bei schweren Nierenschäden

- bei eingeschränktem Hörvermögen (besonders im oberen Frequenzbereich)

- bei bestehender Knochenmarkschädigung

- bei Exsikkose (Austrocknung durch Flüssigkeitsverlust)

- bei Cisplatin-bedingter Neuropathie

- bei akuten Infektionen

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg ist erforderlich

Bei weniger gravierender Einschränkung der Nierenfunktion muss eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung und ggf. eine Dosisreduktion erfolgen (siehe Abschnitt 3. „Wie ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mganzuwenden?“). Gute Funktion der Harnwege und ausreichende Harnabflussmöglichkeiten sind weitere Voraussetzungen für die Anwendung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg. Zur Vermeidung von schwerer Nierenschädigung ist eine Prä- und Posthydratation erforderlich.

Es handelt sich bei Cisplatin, dem Wirkstoff von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg,um eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten.

Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Cisplatin ist in vitroinkompatibel mit Mesna. Deshalb müssen bei Behandlungsschemata, in denen Cisplatin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Mesna kombiniert werden, in vitroWechselwirkungen mit Cisplatin und Mesna vermieden werden.

Cisplatin reagiert mit Aluminium unter Bildung eines schwarzen Niederschlags aus Platin. Hierdurch wird seine antineoplastische (tumorhemmende) Aktivität herabgesetzt. Cisplatin darf deshalb nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden.

Cisplatin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgbehandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit nach Therapie mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgüber eine Konservierung der Samenflüssigkeit beraten zu lassen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei schweren Nierenschäden ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgabsolut kontraindiziert. Bei weniger gravierender Einschränkung der Nierenfunktion muss eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung und ggf. eine Dosisreduktion erfolgen (siehe Abschnitt 3. „Wie ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mganzuwenden?“).

Bei Anwendung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bei der Kombination von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg mit anderen myelosuppressiv (knochenmarkschädigend) wirkenden Substanzen oder therapeutischen Maßnahmen wie Radiotherapie ist mit einer Verstärkung der Knochenmarktoxizität (Knochenmarkschädigung) zu rechnen.

Nephrotoxische (nierenschädigende) und ototoxische (gehörschädigende) Substanzen (z. B. Antibiotika der Aminoglykosid- und Cephalosporinreihe, Amphotericin B) sowie neurotoxische (nervenschädigende) Verbindungen dürfen nicht gleichzeitig mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgverabreicht werden, da hier mit einer Verstärkung der Nephro-, Oto- und Neurotoxizität (Nieren-, Gehör- und Nervenschädigung) zu rechnen ist.

Wenn Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg bei Patienten, die mit Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon behandelt werden, verabreicht wird, kann aufgrund Cisplatin-bedingter Harnsäureerhöhung eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Chelatbildner, wie z. B. Penicillamin (Arzneistoff gegen Schwermetallvergiftung), sollten nicht gleichzeitig mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgverabreicht werden, da die Wirksamkeit von Cisplatin herabgesetzt wird.

Vorwiegend renal (über die Nieren) eliminierte Substanzen (z. B. Tumorhemmstoffe wie Bleomycin und Methotrexat) sollten wegen einer möglicherweise reduzierten renalen Ausscheidung nur mit Vorsicht während oder nach der Behandlung mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mggegeben werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg und Antikonvulsiva (krampflösende Arzneimittel) (z. B. Phenytoin zur Behandlung der Epilepsie) kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Eine Dosisanpassung der Antikonvulsiva kann erforderlich sein.

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) war das Ansprechen auf die Cisplatin-Behandlung negativ beeinflusst durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin (Vitamin B₆) und Hexamethylmelamin (Tumorhemmstoff).

Ein Raynaud-Phänomen (Durchblutungsstörungen z. B. an den Fingern) kann auftreten, wenn Cisplatin in Kombination mit Bleomycin oder Vinblastin (Tumorhemmstoffe) gegeben wird.

Die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel rief eine dosisabhängige sensorische Neuropathie (Erkrankung peripherer Nerven) hervor, die stärker ausgeprägt war als die der Einzelstoffe bei ähnlicher Dosierung.

Bei Anwendung von Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel wurde häufig (bei 70 % der Patienten oder darüber) Neurotoxizität (Nervenschädigung) beobachtet.

Eine forcierte Diurese (erzwungene Harnausscheidung) sollte auf keinen Fall mit Schleifendiuretika (bestimmte harntreibende Arzneimittel) herbeigeführt werden (Gefahr der Tubulusschädigung und gesteigerter Ototoxizität).

Cisplatin wirkt immunsuppressiv (Unterdrückung der körpereigenen Infektionsabwehr). Daher sollten Lebendimpfstoffe (z. B. Virusvakzine) innerhalb von drei Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Cisplatin nicht gegeben werden.

Kontrastmittel können das nephrotoxische (nierenschädigende) Potential von Cisplatin verstärken. In einem Einzelfall wurde über eine lebensbedrohliche Nephrotoxizität bei einem Patienten berichtet, dessen Lungentumor mit Cisplatin, Cyclophosphamid, Etoposid und Kortikosteroiden behandelt wurde und gleichzeitig Kontrastmittel zur Computertomographie intravenös injiziert wurden.

Die Behandlung mit Cisplatin und Etoposid führt in Einzelfällen bei Lungentumorpatienten mit peripherer Gefäßerkrankung zu akutem Arterienverschluss.

In einigen Fällen wird ein verringerter Lithium-Spiegel nach einer Cisplatin-Behandlung (in Kombination mit Bleomycin und Etoposid) beobachtet. Der Lithiumspiegel muss daher während der Cisplatin-Therapie kontrolliert werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclizin, Phenothiazin, Thioxanthen oder Trimethobenzamide können die Symptome der Ototoxizität (Gehörschädigung) wie Schwindel oder Tinnitus verschleiert werden.

Wird Cisplatin während der Therapie mit Antihypertonika (den Bluthochdruck senkende Arzneimittel) wie Furosemid, Hydralazin, Diazoxid und Propranolol verabreicht, so kann es zu nephrotoxischen (nierenschädigenden) Erscheinungen kommen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Cisplatin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Cisplatin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Sie dürfen während der Behandlung nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei der Behandlung mit Cisplatin kann es zu Übelkeit, Erbrechen und Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen. Dies gilt in besonderem Maße für das Zusammenwirken mit Alkohol. Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg

1 ml Infusionslösung enthält 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. Wie ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgANZUWENDEN?

Das Präparat ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung (Infusion) am Menschen bestimmt.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis

Prähydratation (Flüssigkeitszufuhr vor der Behandlung)

Etwa 2-12 Stunden vor der Applikation von Cisplatin ist eine Prähydratation mit 0,5-1,5 (2,0) Liter isotonischer Natriumchloridlösung/m²Körperoberfläche (KO) als Infusion über mindestens 2-3 Stunden nötig.

Cisplatin-Applikation

Kurzinfusion

i.v.-Infusion bei niedriger Dosierung (bis 20 mg/m²KO) über 30 Minuten (die zu verabreichende Cisplatin-Dosis wird unmittelbar im Anschluss an eine i.v.-Gabe von 62,5 ml 20%iger Mannitollösung gegeben);

oder

Langzeitinfusion

i.v.-Infusion über 1-8 Stunden (die zu verabreichende Cisplatin-Dosis wird mit 1-2 Liter isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt. Die Lösung kann 50 g Glucose pro Liter und 18,75 g Mannitol pro Liter enthalten).

Dosierungen in der Monotherapie(alleinige Gabe von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg)

1. 50-120 mg Cisplatin/m²KO in drei- bis vierwöchigen Abständen oder

2. 15-20 mg Cisplatin/m²KO, Tag 1-5 in drei- bis vierwöchigen Abständen.

Im Allgemeinen wird Cisplatin in Kombination mit anderen Tumorhemmstoffen angewandt, in denen die Dosis entsprechend reduziert wird.

Posthydratation (Flüssigkeitszufuhr nach der Behandlung)

In der Phase nach Gabe der Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg ist für die folgenden (6-12) 24 Stunden (dosisabhängig) eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (2-3 Liter isotonische Natriumchloridlösung/m²KO mit 5%iger Glucoselösung im Verhältnis 1 : 1,5) sicherzustellen.

Das Urinvolumen sollte während der Posthydratation mindestens 100-200 ml pro Stunde betragen. Bei ungenügender Ausscheidung muss eine forcierte Diurese (erzwungene Harnausscheidung), z. B. durch D-Mannitol-Gabe, veranlasst werden (aber nicht durch Gabe von Schleifendiuretika!).

Forcierte Diurese (erzwungene Harnausscheidung)

Bei ordnungsgemäßer Prä- und Posthydratation und normaler Nierenfunktion kann bei Cisplatin-Dosen unter 60 mg/m²KO die Gabe von Mannitol zur Induktion einer Diurese durch sorgfältige Flüssigkeitsbilanzierung und Gewichtskontrolle ersetzt werden. Bei einer Flüssigkeitsretention ≥ 1000 ml muss Mannitol gegeben werden.

Bei Cisplatin-Dosen über 60 mg/m²KO ist die i.v.-Anwendung von Mannitol (8 g/m²KO = 40 ml/m²einer 20%igen D-Mannitol-Gabe) unmittelbar vor der ersten Gabe von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgobligat.

Erst nach Eintritt einer minimalen Diurese (Harnausscheidung) von 250 ml innerhalb 30 Minuten darf mit der Verabreichung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgbegonnen werden.

Während der Therapie mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg ist auf Elektrolyt-Verlust insbesondere bezüglich Kalium-, Magnesium- und Calcium-Ionen und eine entsprechende Substitution (Ersatz) zu achten.

Art und Dauer der Anwendung

Wegen der potentiell erbgutschädigenden und karzinogenen Wirkung des Präparates gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvorschriften.

Beim Umgang mit Cisplatin sind Haut- und Schleimhautkontakte (Handschuhe, Schutzkleidung, gegebenenfalls Schutzmaske tragen!) zu vermeiden. Kontaminierte Körperstellen sollen mit Wasser und Seife sorgfältig gereinigt werden, am Auge ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Sofern möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswerkbänken (Laminarflow) mit flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einmalfolie. Die kontaminierten Gegenstände sind Zytostatikaabfall und normgerecht zu entsorgen.

Injektionsnadeln oder Infusionsbestecke dürfen kein Aluminium enthalten, da Aluminium mit Cisplatin reagiert und sich ein Niederschlag bilden kann, der unter anderem auch zu Verlust der Wirksubstanz führt.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Bei der Anwendung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg ist eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, die auch Überlegungen zur Anwendung gleich wirksamer nebenwirkungsärmerer Tumorhemmstoffe (Zytostatika) einschließen muss.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Die Anwendung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg darf nur bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen.

Auf eine ausreichende antiemetische (brechreizhemmende) Therapie, am besten mit Serotonin-Rezeptor-Antagonisten mit oder ohne Dexamethason (Nebennierenrindenhormon) ist zu achten. Größere Flüssigkeitsverluste durch Erbrechen oder Diarrhoe (Durchfall) sind zu ersetzen.

Nach Gabe von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgkönnen bei 25-30 % der Patienten erhöhte Harnsäurewerte im Blut nachgewiesen werden, besonders nach höheren Dosen von Cisplatin. Diese erhöhten Harnsäurewerte, die meist 3 Tage nach Verabreichung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgauftreten, können z. B. durch Gabe von Allopurinol gesenkt werden.

Eine forcierte Diurese (erzwungene Harnausscheidung) darf auf keinen Fall mit Schleifendiuretika (bestimmte Gruppe harntreibender Arzneistoffe) durchgeführt werden.

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs müssen die Nierenfunktion, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen-Spiegel, das Blutbild, das Gehör (inkl. Audiogramm [Hörfunktionsmessung]) sowie die Leber und die neurologischen Funktionen untersucht werden. Das Blutbild sollte während der Therapie zusätzlich in wöchentlichen Abständen überwacht werden.

Ein Therapiekurs sollte erst nach Normalisierung der vorgenannten labordiagnostischen Werte und Organfunktionen durchgeführt bzw. wiederholt werden, insbesondere erst dann, wenn folgende Laborparameter erreicht sind:

Serum-Kreatinin: ≤ 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml

Harnstoff: < 25 mg/100 ml

Thrombozytenzahl: > 100.000/µl

Leukozytenzahl: > 4000/µl

Wenn eine größere Menge von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgangewendet wurde, als sollte

Bei einer Überdosierung treten die beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf, in der Regel steht die Knochenmarkschädigung im Vordergrund.

Eine Überdosierung ist potentiell letal und führt u. a. zu folgender Symptomatik: Leberversagen, Taubheit, Toxizität (Schädigung) am Auge (einschließlich Netzhautablösung), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis (Nervenentzündung).

Eine direkte Beeinflussung des Atemzentrums mit lebensbedrohlichen Ventilationsstörungen (Störungen der Atmung) und Störungen des Säure-Base-Gleichgewichts ist bei Überdosierung (≥ 200 mg/m²KO) durch Passage der Blut-Hirn-Schranke möglich.

Nach Überdosierung sollten die Patienten für weitere 3-4 Wochen beobachtet werden wegen der Gefahr einer verspätet auftretenden Toxizität.

Ein spezifisches Antidot (Gegenmittel) gegen Cisplatin ist nicht bekannt. Die Sofortmaßnahmen bei schweren Unverträglichkeitsreaktionen bestehen in sofortigem Abbruch der Therapie, symptomatischer Behandlung und ggf. Schocktherapie.

Im Einzelnen werden folgende Gegenmaßnahmen empfohlen:

- Bei Nierenfunktionsstörungen

Durch ausreichende Hydratation (Flüssigkeitszufuhr) vor und nach der Verabreichung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgkönnen die Häufigkeit und der Schweregrad der Nierenfunktionsstörungen erheblich reduziert werden (siehe Abschnitt 3. „Wie ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mganzuwenden?“). Modulatoren können zur Reduktion der nephrotoxischen (nierenschädigenden) Wirkung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgverwendet werden.

- Bei Hyperurikämie (erhöhter Harnsäurespiegel im Blut)

Erhöhte Serumharnsäurespiegel können durch Allopurinolgabe reduziert werden.

- Bei Plasmaelektrolytverlust (Verlust bestimmter Mineralstoffe im Blut)

Klinisch relevante Elektrolytverluste (meist Natrium, Magnesium, Calcium, siehe auch Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“) können durch entsprechende Elektrolytsubstitution ausgeglichen werden.

- Bei anaphylaktischen Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen)

Symptomatische Behandlung, z. B. mit Sympathikomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika.

- Dialysebehandlung („Blutwäsche“)

Cisplatin ist 2 Stunden nach Verabreichung zu über 90 % an Plasmaproteine gebunden. Aufgrund dieser schnellen Proteinbildung ist Cisplatin nur in den ersten 2 Stunden nach der Applikation dialysierbar. Unmittelbar nach der Verabreichung von Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgkönnen ca. 8 % der verabreichten Dosis aus dem Plasma durch Dialyse entfernt werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgNebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig	mehr als 1 von 10 Behandelten
häufig	weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
gelegentlich	weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten
selten	weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
sehr selten	weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.

Herzerkrankungen

Sehr selten wurden auch Herzrhythmusstörungen, Bradykardie (Verlangsamung der Herzschlagfolge), Tachykardie (Anstieg der Herzschlagfolge) sowie Herzversagen beobachtet. Gelegentlichzeigten sich EKG-Veränderungen. Während Kombinationstherapien mit anderen Zytostatika kam es sehr selten zu Herzstillstand.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig (bei 25-30 % der Patienten) hat Cisplatin meist nur eine schwache, reversible (rückbildungsfähige) und dosisabhängige Hemmwirkung auf die Knochenmarkfunktion.

Die Knochenmarkschädigung äußert sich in einem Abfall der Leukozyten (weiße Blutzellen), Thrombozyten (Blutplättchen) sowie der Erythrozyten (roten Blutzellen).

Der Tiefstwert der Leukozyten wird nach etwa 14 Tagen der Behandlung mit Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgerreicht und die Erholungsphase beträgt 21-45 Tage. Der Tiefstwert der Thrombozytenzahlen wird nach 21 Tagen beobachtet, die Erholungsphase beträgt 28-45 Tage. Häufigsteht auch ein Hämoglobinabfall im Vordergrund. Sehr häufig (etwa 9-40 % der Patienten) wird, zumeist nach längerer Therapie, eine normochrome Anämie (Blutarmut) beobachtet.

Cisplatin kann Erythrozyten (rote Blutzellen) sensibilisieren (überempfindlich machen) und somit manchmal eine direkte Coombs-positive hämolytische Anämie (Blutarmut durch Auflösung roter Blutzellen) hervorrufen. Die Häufigkeit, Schwere und Bedeutung dieses Effektes im Verhältnis zu anderen hämatologischen Toxizitätsreaktionen (schädliche Wirkungen bzgl. des blutbildenden Systems) ist nicht gesichert; trotzdem sollte die Möglichkeit eines hämolytischen Prozesses (Auflösung roter Blutzellen) bei jedem Patienten, der Cisplatin erhält und einen ungeklärten Hämoglobinabfall (Absinken der Werte des roten Blutfarbstoffes) zeigt, in Erwägung gezogen werden. Der hämolytische Prozess ist nach Absetzen der Therapie reversibel.

Schwere Beeinträchtigungen der Knochenmarkfunktion einschließlich Agranulozytose (toxische Verminderung bestimmter weißer Blutzellen) und/oder aplastische Anämie (Blutarmut) mit zum Teil tödlich verlaufenden Infektionen wurden nach hohen Cisplatin-Dosen (≥ 120 mg/m²KO bzw. 4-6 mg/kg Körpergewicht) bzw. nach hoher kumulativer Cisplatin-Gesamtdosis beobachtet.

Gelegentlichwurde beim Menschen im Zusammenhang mit Cisplatin die Entwicklung einer akuten sekundären Leukämie (bösartige Erkrankung der weißen Blutzellen) beobachtet. Nach Behandlung mit Cisplatin-haltigen Regimen wurde sehr selten über myelodysplastische Syndrome (Vorstadium der Leukämie) berichtet. In diesen Berichten wurde Cisplatin im Allgemeinen in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls Leukämie hervorrufen können, verabreicht.

Weiterhin wurde gelegentlicheine thrombotische Mikroangiopathie (durch Mikrothromben hervorgerufene Durchblutungsstörungen kleiner und kleinster arterieller Gefäße) mit dem Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms (Erkrankungsbild mit Auflösung roter Blutzellen und Nierenschädigung) beschrieben.

Nach Behandlung mit Cisplatin-haltigen Regimen wurde sehr selten über ein myelodysplastisches Syndrom (Vorstadium der Leukämie) berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Die Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems) stellt nach der Nephrotoxizität die zweitwichtigste Form der chronischen Toxizität dar und kann z. B. in Form peripherer Neurotoxizität, Hörverlust, Sehstörungen und Krämpfen auftreten.

Schwere Neuropathien (Nervenschäden) sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben.

Periphere Neuropathien mit Parästhesien (Missempfindungen), Muskelschwäche, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen (Bewegungsfunktionen) sowie Verlust des Tast- und Geschmacksinns werden vor allem nach längerer Cisplatin-Gabe (4-7 Monate) beobachtet. Sie können aber auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die bei peripherer Toxizität praktisch immer auftretende Reduktion oder der Verlust der Perzeption (Wahrnehmung) im Bereich der Hände und/oder Füße ähnelt klinisch der Neuropathie bei Vitamin-B₁₂-Mangel.

Neurotoxizität kann auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen), eine Myelopathie (Schaden des Rückenmarks) im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie (Schäden des sog. vegetativen Nervensystems) wurden berichtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen solcher Symptome abgesetzt werden.

Die Neurotoxizität kann reversibel sein, sie ist jedoch sehr häufig (30-50 % der Patienten) irreversibel, auch nach Abbruch der Behandlung.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der peripheren Neuropathie scheinen primär von der Höhe der kumulativen (seit Beginn der Behandlung verabreichten) Cisplatin-Dosis abzuhängen.

Es wurde über zerebrale Störungen (Verwirrtheitszustände, verwaschene Sprache, Gedächtnisverlust, Paralysis (Lähmung) berichtet.

Im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie wird sehr selten über das Auftreten akuter zerebrovaskulärer (die Blutgefäße des Hirns betreffende) Komplikationen berichtet. Gelegentlichwurde über zerebrale Arteriitis (Entzündung der Hirngefäße) berichtet. Sehr selten(ein Einzelfall) kam es z. B. zu Karotisverschluss (Verschluss der Halsschlagader) mit ischämischer zerebraler Läsion (durch Blutmangel bedingte Hirnschädigung).

Sehr selten wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Behandlung das Auftreten von Enzephalopathien (Hirnschäden) beobachtet.

Augenerkrankungen

Gelegentlichwurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet, die nach sofortigem Absetzen der Therapie in leichteren Fällen im Allgemeinen reversibel waren.

Papillenödeme oder eine retrobulbäre Neuritis (entzündliche Veränderungen am Sehnerv) wurden beobachtet sowie weiterhin gelegentlichkortikale (durch Schädigung der Hirnrinde bedingte) Blindheit.

Sehr selten wurden bei Behandlung mit Cisplatin in hohen Dosen Veränderungen der Retina (Netzhaut) mit Sehstörungen beobachtet.

Es wurden nach Cisplatin-Therapie Störungen der Augenbewegungen beobachtet.

Bei Anwendung einer Hochdosistherapie traten Störungen der Farbwahrnehmung auf. Die gestörte Farbwahrnehmung äußert sich in einem Verlust der Farbunterscheidung, besonders im blau-gelb-Bereich. Bei einer Funduskopie (Untersuchung des Augenhintergrunds) findet sich lediglich eine irregulär retinale Pigmentierung im Bereich der Makula (Veränderung bestimmter Bereiche der Netzhaut).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Die Hörschädigung erstreckt sich überwiegend auf einen Verlust der Wahrnehmung im Bereich hoher Frequenzen über 2000 Hz, kann aber sehr häufig(10-15 % der Fälle) auch den normalen Hörfrequenzbereich zwischen 250 und 2000 Hz erfassen. Hörstörungen mit Ohrenklingen (Tinnitus) oder Hörverlust im hohen Frequenzbereich (4000-8000 Hz) werden bei bis zu ca. 30 % der Patienten beobachtet, die eine Einzeldosis von 50 mg Cisplatin/m²KO erhielten. Der Hörverlust kann ein- oder beidseitig auftreten, häufigwurden auch Fälle von Taubheit sowie von Vestibularis-Toxizität (Schädigung des Gleichgewichtssinnes u. a. mit Schwindel) beobachtet.

Hörverlust wurde sehr seltenauch nach einmaliger Gabe berichtet.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen am Gehörorgan scheinen primär von der kumulativen Gesamtdosis, aber auch von der Höhe der verabreichten Einzeldosis und der Höhe der Serumspiegel abhängig zu sein. Der Mechanismus besteht in einer Schädigung der Haarzellen der basalen Windungen der Cochlea (Teil des Innenohrs). Durch Cisplatin hervorgerufene Schädigungen des Gehörorgans können möglicherweise irreversibel sein.

Bei Kindern scheinen Hörstörungen ausgeprägter als bei Erwachsenen zu sein.

Eine vorherige oder gleichzeitige Schädelbestrahlung erhöht das Risiko des Auftretens einer Hörschädigung.

Audiometrische Veränderungen (messbare Veränderungen der Hörfunktion) fanden sich sehr häufigbei Patienten (65-86 %), die Cisplatin als Bolusinjektion erhalten hatten. Bei Gabe des Cisplatins als ein- bis zweistündige Infusion scheint die Ototoxizität (Hörschädigung) ebenfalls sehr häufig (27 % der Patienten) aufzutreten.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörorgans (inkl. Audiogramm [Hörfunktionsmessung]) sollte sowohl vor Behandlung als auch vor jedem therapeutischen Wiederholungskurs erfolgen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nach Behandlung mit Cisplatin und 5-Fluorouracil trat sehr selten (ein Einzelfall) eine pulmonale Fibrose (vermehrte Bildung von Bindegewebe in der Lunge) auf.

Sehr selten trat eine Lungentoxizität bei Patienten auf, die mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin behandelt wurden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Cisplatin zählt zu den stark emetogen wirkenden (brechreizerzeugenden) Zytostatika. Mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Form von Appetitlosigkeit, Übelkeit zum Teil mit Erbrechen sowie Durchfall und Bauchschmerzen ist sehr häufig (70-80 % der Patienten) zu rechnen. Gelegentlichtraten auch Singultus (Schluckauf) und eine Mukositis (Schleimhautentzündung) auf. Übelkeit und Erbrechen beginnen meist 1-4 Stunden nach Cisplatin-Gabe und halten in der Regel 1-2 Tage an, können aber bis zu einer Woche andauern. Aus diesem Grund muss eine vorbeugende effektive antiemetische (brechreizhemmende) Therapie, evtl. unter zusätzlicher Gabe von Sedativa bzw. Neuroleptika (Beruhigungsmittel), integraler Bestandteil einer Therapie mit Cisplatin sein.

Überlegene Wirkung haben dabei Serotonin-Antagonisten vom Typ des Ondansetron (bestimmte brechreizhemmende Arzneimittel), evtl. kombiniert mit Dexamethason (Nebennierenrindenhormon). Auch eine Cisplatin-Langzeitinfusion kann die Beschwerden abschwächen.

Flüssigkeitsverluste als Folge von Erbrechen und Durchfall müssen wieder ausgeglichen werden.

Gelegentlichwurde auch eine Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), teilweise stärker ausgeprägt, und Zahnfleischbluten beobachtet. Auch wurde über Metallablagerungen im Zahnfleisch berichtet.

Gelegentlichwurde eine Erhöhung der Serumamylase (bestimmtes Serumenzym) beobachtet.

Nach Behandlung mit Cisplatin wurde sehr selten eine Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse) beobachtet.

Schleimhautentzündungen können auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die Nephrotoxizität (Nierenschädigung) stellt den dosislimitierenden (dosisbegrenzenden) Faktor für Cisplatin dar. Dispositionsfaktoren (wegbereitende Faktoren) für die Nierenschädigung sind eine Hyperurikämie (Vermehrung von Harnsäure im Blut) oder Hypalbuminämie (Verminderung von Albumin im Blut).

Eine dosisabhängige und bei Mehrfachgabe zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion tritt sehr häufig (ca. 35 % der Fälle) auf. Dies äußert sich vor allem in einer Erhöhung des Serumharnstoffs, des Serumkreatinins und der Serumharnsäure sowie einer Verminderung der Kreatinin-Clearance (Messwerte mit Bedeutung für die Nierenfunktion). Gelegentlichkommt es zu einer Mikrohämaturie (Nachweis von Blutspuren im Harn). Eine Hyperurikämie wird sehr häufig (25-30 % der Fälle) beobachtet. Sie kann asymptomatisch sein oder mit Gichtanfällen einhergehen. Hyperurikämie (erhöhte Harnsäurewerte im Blut) kann als Folge schneller Lyse von neoplastischen Zellen (Zerfall von Krebszellen) auftreten.

Die Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität (nierenschädigende Wirkung) kann in eine akute Phase mit einer Elektrolytverschiebung, insbesondere einer Hypomagnesiämie (Magnesiummangel im Blut) sowie akuter Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (Maß für die Nierenfunktion) und eine chronische Phase mit Einschränkung des Kreatinin-Clearance mit erhöhtem oder ohne erhöhtes Serumkreatinin unterschieden werden.

Die Nierenfunktionsstörungen treten 2-3 Tage oder zwei Wochen nach der ersten Gabe von Cisplatin auf. Bei der Verabreichung höherer Dosen oder bei wiederholter Gabe in kurzen Zeitabständen können irreversible (nicht rückbildungsfähige) Nierenfunktionsstörungen durch Tubulusnekrosen (Absterben von Nierenkanälchen) auftreten, das zu Urämie (Harnvergiftung) und Anurie (sehr starke Verminderung der Harnausscheidung) führen kann. Auch bei fehlender bzw. nicht ausreichender Prä- und Posthydratation (Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Behandlung) mit ausreichenden Flüssigkeitsmengen kann es schließlich zu einem akuten globalen Nierenversagen kommen.

Um diese schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen zu verhindern, ist unbedingt eine ausreichende Prä- und Posthydratation erforderlich. Bei Anwendung konventioneller (üblicher) Dosen (100 mg/m²KO) und ausreichender Prä- und Posthydratation werden dementsprechend nur geringe und rückbildungsfähige Nierenfunktionsstörungen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von anderen nephrotoxischen (nierenschädigenden) Substanzen wie Aminoglykosiden (bestimmte Antibiotika) oder Amphotericin B (pilzhemmendes Arzneimittel) erhöht das Risiko einer Nephrotoxizität.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall und Hautentzündungen können auftreten. Sehr selten (ein Einzelfall) wurde im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie über eine exfoliative Dermatitis (entzündliche Hautreaktion mit Abschälung) berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Cisplatin kann eine Myalgie (Muskelschmerz) hervorrufen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten kam es im Zusammenhang mit einer Cisplatin-Therapie zu einer inadäquaten (gestörten) Adiuretin-Sekretion (Hormon zur Kontrolle des Wasserhaushalts im Körper).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine klinisch relevante Hyponatriämie (Natriumverminderung im Blut), Hypophosphatämie (Phosphatverminderung im Blut), Hypokaliämie (Verminderung von Kalium im Blut), Hypomagnesiämie (Verminderung von Magnesium im Blut) und hypokalzämische Tetanie (Verminderung von Calcium im Blut mit Muskelkrämpfen) können gelegentlichauftreten. Sie sind die Folge einer Cisplatin-induzierten Nierentubulusschädigung (Schädigung der Nierenkanälchen), welche eine Abnahme der tubulären Rückresorption (Wiederaufnahme in den Nierenkanälchen) dieser Kationen bewirkt.

Häufigwurden erhöhte Eisenspiegel registriert.

Häufigkann Cisplatin eine Hypercholesterinämie (Vermehrung von Cholesterin im Blut) hervorrufen.

Gefäßerkrankungen

Intimareizungen der Blutgefäße (Reizungen der Gefäßinnenhaut) können auftreten.

Akute ischämische Reaktionen (Reaktionen infolge von Durchblutungsstörungen wie z. B. Apoplexie [Schlaganfall], Myokardinfarkt [Herzinfarkt], Angina pectoris [Durchblutungsstörungen des Herzmuskels], Raynaud-Syndrom [Durchblutungsstörungen z. B. der Finger oder Zehen]) können insbesondere in Kombination mit anderen Zytostatika (Tumorhemmstoffen), unabhängig von Dosierung oder Therapiedauer, auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei intravenöser Injektion (Einspritzen in eine Vene) können an der Injektionsstelle lokale Ödeme (Flüssigkeitsansammlung im Gewebe) und Schmerz, Erytheme (entzündliche Rötung der Haut), Hautulzerationen (Geschwürbildung) und lokale Venenentzündungen auftreten.

Bei versehentlich paravasaler Injektion (nicht streng intravenöser Anwendung) kann es zu lokalen Gewebereizungen (Entzündungen, Fibrose [vermehrte Bildung von Bindegewebe], Nekrose [Absterben von Gewebe]) kommen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlichwurde kurze Zeit nach Verabreichung von Cisplatin über anaphylaktische Reaktionen mit Hautausschlag, maculopapulöse Hautausschläge, Urticaria (Nesselsucht), Erytheme (entzündliche Rötung der Haut), Pruritus (Hautjucken), erhöhter Herzfrequenz, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus (Krampf der Bronchialmuskeln), Ödemen (Schwellungen) und Fieber berichtet. Diese Reaktionen können z. B. mit Gaben von Sympathomimetika, Kortikoiden und Antihistaminika (Arzneimittel gegen Überempfindlichkeit) behandelt werden.

Unterdrückung der Immunantwort (Abwehrreaktion gegen Krankheitserreger) nach Cisplatin-Gabe wurde beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlichbis häufigtreten reversible Leberfunktionsstörungen auf und zeigen sich durch Erhöhung der Serumtransaminasen und des Bilirubins (Messwerte für die Leberfunktion).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Störungen der Spermatogenese (Samenreifung) und der Ovulation (Eisprung) wurden beschrieben.

Cisplatin kann dosisabhängig zu einer reversiblen oder irreversiblen Infertilität (Unfruchtbarkeit) führen.

Es kann eine schmerzhafte Gynäkomastie (Vergrößerung der männlichen Brustdrüse) auftreten.

Gegenmaßnahmen

Die heutigen Möglichkeiten der supportiven (unterstützenden) Therapie sind voll auszuschöpfen.

Informieren Sie bitte Ihren behandelnden Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. Wie ist Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgaufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett des Behältnisses angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Angestochene Flaschen sind vor Licht geschützt aufzubewahren; auf andere Weise geöffnete Flaschen dürfen nicht angewendet werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn innerhalb von 24 Stunden eine Mehrfachentnahme aus dem Originalbehältnis erforderlich wird, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, aseptische Bedingungen einzuhalten.

Sie dürfen Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgnicht verwenden:

- bei nicht ordnungsgemäßer Lagerung

- wenn Sie Trübungen oder Partikel in der Lösung bemerken.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden.

Die Vorschriften über eine ordentliche Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der Richtlinien für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln sind zu beachten.

6. Weitere Informationen

Was Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgenthält

Der Wirkstoff ist Cisplatin.

1 ml Infusionslösung enthält 0,50 mg Cisplatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mgaussieht und Inhalt der Packung

Klare, farblose Lösung.

Cisplatin-Lösung Ribosepharm 50 mg ist in Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) zu 100 ml Infusionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ribosepharm GmbH

Postfach 12 31

82154 Gräfelfing

Tel.: 089-45 45 00, Fax: 089-45 45 05 66

www.ribosepharm.de

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Mondseestr. 11

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Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im

November 2006

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