Document: 28.02.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 10.07.2013   Fachinformation (deutsch)
• 28.02.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Cisplatin Neocorp 1 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml enthält 1 mg Cisplatin.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Cisplatin.

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Cisplatin.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Cisplatin.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Cisplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Konzentrat ist eine klare und farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cisplatin ist angezeigt als Monosubstanz bzw. im Rahmen einer Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierenden Tumoren: bei Hodentumoren (palliative und kurative Polychemotherapie) und Ovarialkarzinomen (Stadien III und IV) sowie bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereiches (palliative Therapie).

Bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen.

Bei fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Cisplatin Neocorp 1 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die verdünnte Lösung darf nur intravenös als Infusion verabreicht werden (siehe unten). Bei der Anwendung ist Kontakt mit Hilfsmitteln, die Aluminium enthalten (Sets zur intravenösen Infusion, Kanülen, Katheter, Spritzen), zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.2).

Erwachsene und Kinder

Die Dosierung von Cisplatin richtet sich nach der Art der Erkrankung, dem individuellen Ansprechen und danach, ob Cisplatin als Monotherapie oder als eine Komponente im Rahmen einer Kombinationschemotherapie verwendet wird. Die Dosierungsrichtlinien gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder. Empfehlungen hinsichtlich der anzuwendenden Dosis, welche auf der Diagnose und dem klinischen Zustand basiert, sollten der aktuellen medizinischen Literatur entnommen werden.

Für die Anwendung als Monotherapiewerden folgende zwei Dosierungsschemata empfohlen:

• Einzeldosis von 50-120 mg/m² Körperoberfläche alle 3-4 Wochen

• 15-20 mg/m²/Tag über 5 Tage, alle 3-4 Wochen.

Wird Cisplatin in einer Kombinationschemotherapieeingesetzt, muss die Cisplatin-Dosis reduziert werden. Eine typische Dosierung ist 1-mal 20 mg/m² oder mehr alle 3-4 Wochen, außer im Falle einer Kombinationstherapie zur Behandlung von kleinzelligen und nicht kleinzelligen Bronchialarzinomen, bei welchen die typische Dosierung 80 mg/m²beträgt.

Weitere Dosierungsempfehlungen sollten gegenwärtigen medizinischen Erkenntnissen entsprechen, welche in entsprechender Literatur zu finden sind und/oder von entsprechenden Arbeitsgruppen bezogen werden können.

Zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen, die vor Beginn des nächsten Therapiezyklus zu beachten sind, siehe Abschnitt 4.4.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder verminderter Knochenmarksfunktion ist die Dosierung entsprechend zu reduzieren.

Die entsprechend den Anweisungen zubereitete Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 6-8 Stunden verabreicht werden.

Im Zeitraum 2-12 Stunden vor Verabreichung von Cisplatin bis mindestens 6 Stunden nach Beendigung der Anwendung muss für eine ausreichende Hydratationgesorgt werden. Eine Hydratation ist erforderlich, um eine ausreichende Diurese während und nach der Behandlung mit Cisplatin auszulösen. Dies wird durch intravenöse Infusion einer der folgenden Lösungen erreicht:

• 0,9%ige Natriumchloridlösung

• Mischung von 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glucoselösung (1:1).

Hydratation vorBehandlung mit Cisplatin:

Intravenöse Infusion von 100-200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6-12 Stunden.

Hydratation nachBeendigung der Gabe von Cisplatin:

Intravenöse Infusion von weiteren 2 Litern mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100-200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6-12 Stunden.

Sollte die Urinausscheidung nach der Hydratation weniger als 100-200 ml/Stunde betragen, kann eine forcierte Diurese erforderlich sein. Eine forcierte Diurese kann durch die intravenöse Gabe von 37,5 g Mannitol als 10%ige Lösung (375 ml einer 10%igen Mannitollösung) bzw. bei normaler Nierenfunktion durch Verabreichung eines Diuretikums erfolgen. Auch wenn Cisplatin in einer Dosierung über 60 mg/m²Körperoberfläche angewendet wird, sollte Mannitol oder ein Diuretikum verabreicht werden.

Nach der Infusion von Cisplatin sollte der Patient über 24 Stunden reichlich Flüssigkeit zu sich nehmen, damit eine ausreichende Urinproduktion sichergestellt werden kann.

4.3 Gegenanzeigen

Cisplatin darf nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Cisplatin oder anderen Platin enthaltenden Arzneimitteln

• bei Störungen der Nierenfunktion

• bei Patienten in dehydriertem Zustand (Prä- und Posthydratation ist zur Vermeidung von schweren Nierenschädigungen notwendig)

• bei Knochenmarkdepression

• bei Beeinträchtigung des Gehörs

• bei durch Cisplatin bedingter Neuropathie und

• während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• in Kombination mit Gelbfiebervakzine und Phenytoin bei prophylaktischer Gabe (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cisplatin darf nur unter Aufsicht eines auf dem Gebiet der Onkologie qualifizierten Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Chemotherapeutika verabreicht werden.

Cisplatin wirkt kumulativ ototoxisch, nephrotoxisch und neurotoxisch. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die auf die gleichen Organe bzw. Organsysteme toxisch wirken, kann die Toxizität von Cisplatin verstärken.

Audiogramme müssen vor der Behandlung mit Cisplatin und vor jedem neuen Behandlungszyklus aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrotoxizität kann durch angemessene Hydratation vor, während und nach der intravenösen Infusion von Cisplatin vermieden bzw. eingeschränkt werden. Eine forcierte Diurese durch Hydratation oder durch Hydratation in Kombination mit geeigneten Duiretika vor und nach der Gabe von Cisplatin verringert das Risiko für Nephrotoxizität. Dispositionsfaktoren für eine Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität sind Hyperurikämie und Hyperalbuminämie.

Vor, während und nach der Verabreichung von Cisplatin sind folgende Parameter bzw. Organfunktionen zu bestimmen:

- Nierenfunktion

- Leberfunktion

- Funktionen der Hämatopoese (Anzahl der Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten)

- Elektrolyte (Kalzium, Natrium, Kalium, Magnesium) im Serum.

Diese Untersuchungen müssen jede Woche über den gesamten Zeitraum der Behandlung mit Cisplatin wiederholt werden.

Eine erneute Anwendung von Cisplatin darf erst erfolgen, wenn sich folgende Parameter normalisiert haben:

- Serum-Kreatinin ≤ 130 µmol/l bzw. 1,5 mg/dl

- Harnstoff < 25 mg/dl

- Leukozyten > 4.000/µl bzw. > 4,0 x 10⁹/l

- Thrombozyten > 100.000/µl bzw. > 100 x 10⁹/l

- Audiogramm: Ergebnisse innerhalb des Norm-Bereichs.

Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit nicht durch Cisplatin verursachter peripherer Neuropathie.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit akuten bakteriellen oder viralen Infektionen erforderlich.

Im Falle einer Extravasation

• Infusion von Cisplatin sofort unterbrechen

• die Kanüle nicht bewegen, das Paravasat aus dem Gewebe absaugen und eine Spülung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung durchführen (sofern Cisplatinlösungen in höherer als der empfohlenen Konzentration eingesetzt wurden, siehe Abschnitt 6.6).

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö treten nach Anwendung von Cisplatin häufig auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome verschwinden bei den meisten Patienten nach 24 Stunden. Weniger ausgeprägte Übelkeit und Anorexie können bis zu 7 Tage nach der Behandlung anhalten.

Die prophylaktische Gabe von Antiemetika kann zur Linderung oder Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen wirksam sein.

Der durch Erbrechen und Diarrhö verursachte Flüssigkeitsverlust muss kompensiert werden.

Männliche und weibliche Patienten während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Cisplatin: siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Anwendung von myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln oder einer Strahlentherapie wird die Knochenmarktoxizität von Cisplatin verstärken.

Wird Cisplatin während einer Therapie mit Antihypertensiva mit den Wirkstoffen Furosemid, Hydralazin, Diazoxid oder Propranolol verabreicht, kann es zur Verstärkung einer durch Cisplatin bedingten Nephrotoxizität kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside oder Amphotericin B oder Kontrastmitteln) oder ototoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside) wird die toxische Wirkung von Cisplatin auf diese Organe erhöht. Vorwiegend renal eliminierte Subtanzen (z. B. Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat) sollten wegen einer möglicherweise reduzierten renalen Ausscheidung nur mit Vorsicht während oder nach der Behandlung mit Cisplatin gegeben werden.

Wird Cisplatin während der Therapie mit Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon verabreicht, kann eine Anpassung der Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein, da Cisplatin die Harnsäure-Konzentration im Serum erhöht.

Außer bei Patienten, die mit Cisplatin in Dosierungen über 60 mg/m²behandelt werden und deren Urinausscheidung unter 1.000 ml in 24 Stunden liegt, sollte im Hinblick auf eine mögliche Schädigung der Nieren und eine Ototoxizität eine forcierte Diurese nicht mit Schleifendiuretika herbeigeführt werden.

Durch gleichzeitige Gabe von Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclozin, Phenothiazinen, Thioxanthenen oder Trimethobenzamiden können Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel und Tinnitus) verschleiert werden.

Durch gleichzeitige Verabreichung von Ifosfamid wird die Eiweißausscheidung erhöht. Es wurde über die Erhöhung der Ototoxizität von Cisplatin durch die gleichzeitige Gabe von Ifosfamid berichtet, einem Arzneimittel, das nicht ototoxisch wirkt, wenn es alleine verabreicht wird.

In einer randomisierten Studie an Patienten mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wurde das Ansprechen auf die Therapie mit Cisplatin durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin und Hexamethylmelamin negativ beeinflusst.

Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Vinblastin kann zu einem Raynaud-Phänomen führen.

Es liegen Beobachtungen vor, dass eine Behandlung mit Cisplatin vor der Infusion von Paclitaxel zu einer Verringerung der Clearance von Paclitaxel um 70-75 % führen und so eine Neurotoxizität verstärken kann (bei 70 % der Patienten oder mehr).

In einer Studie an Krebspatienten mit metastasierenden oder fortgeschrittenen Tumoren führte Docetaxel in Kombination mit Cisplatin zu schwereren neurotoxischen Effekten (dosisabhängig und sensorisch) als mit einer der Substanzen alleine bei gleicher Dosierung.

Nach Behandlung mit Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid wurde in einigen Fällen eine Erniedrigung der Lithium-Konzentrationen im Blut festgestellt. Daher wird empfohlen die Lithium-Konzentrationen zu kontrollieren.

Cisplatin kann die Aufnahme von Phenytoin reduzieren und somit zu einer verringerten Wirksamkeit bei Epilepsie führen, wenn Phenytoin als Begleittherapie verabreicht wird. Der Beginn einer antikonvulsiven Behandlung mit Phenytoin während der Cisplatin-Therapie ist streng kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chelatbildner wie Penicillamin können die Wirksamkeit von Cisplatin verringern.

Die hohen intra-individuellen Unterschiede der Gerinnungsfähigkeit während Krankheiten und die Möglichkeit einer Interaktion zwischen oralen Antikoagulanzien und Antineoplastika macht eine erhöhte Kontrolle der INR (Prothrombinzeit) erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin und Ciclosporin muss eine verstärkte Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung von viralen Lebendimpfstoffen innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Therapie mit Cisplatin wird nicht empfohlen.

Gelbfiebervakzine sind aufgrund des Risikos fataler systemischer Erkrankungen streng kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cisplatin bei schwangeren Frauen vor, aber aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften besteht der Verdacht, dass Cisplatin bei Anwendung zu schwerwiegenden konnatalen Defekten führt. Studien an Tieren zeigten reproduktive Toxiziät und transplazentale Kanzerogenität (siehe Abschnitt 5.3). Die Gabe von Cisplatin ist während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und mindestens 6 Monate nach der Therapie mit Cisplatin geeignete Kontrazeptiva anwenden. Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunsch besteht, sollte eine genetische Beratung erfolgen. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen Kontrazeptionsmethoden anwenden um eine Empfängnis und oder Fortpflanzung während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Cisplatin zu verhindern. Wenn nach Abschluss der Therapie Kinderwunsch besteht, sollte eine genetische Beratung erfolgen. Da die Behandlung mit Cisplatin irreversible Infertilität verursachen kann, wird Männern, die in der Zukunft noch Vater werden wollen, empfohlen, sich vor der Behandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Cisplatin geht in die Muttermilch über. Während der Therapie mit Cisplatin darf nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Das Arzneimittel kann allerdings aufgrund des Profils von unerwünschten Wirkungen (auf das zentrale Nervensystem und die Sinnesorgane) zu einer geringfügigen oder moderaten Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Patienten, bei denen diese Auswirkungen auftreten (z. B. Schläfrigkeit oder Erbrechen), müssen die Teilnahme am Straßenverkehr und die Bedienung von Maschinen meiden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 10 %) waren hämatologisch (Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie), gastrointestinal (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö), Erkrankungen des Ohrs (Hörstörungen), Erkrankungen der Nieren (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.

Bei bis zu etwa einem Drittel der Patienten, denen eine Einzeldosis Cisplatin verabreicht wurde, wurde von schweren toxischen Effekten auf die Nieren, das Rückenmark und die Ohren berichtet, die Effekte waren durchgehend dosisabhängig und kumulativ. Eine Ototoxizität kann bei Kindern stärker ausgeprägt sein.

Die Häufigkeiten werden anhand der folgenden Vereinbarung angegeben:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:Infektionen, Sepsis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Cisplatin erhöht das Risiko einer sekundären Leukämie. Das Risiko einer sekundären Leukämie ist dosisabhängig und nicht abhängig von Alter und Geschlecht.

Kanzerogenität ist theoretisch möglich (basierend auf dem Wirkungsmechanismus von Cisplatin).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:Dosisabhängige, kumulative und zumeist reversible Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie werden bei 25-30 % der mit Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.

Häufig:Eine starke Verringerung der Leukozytenzahl wird oft ca. 14 Tage nach der Behandlung beobachtet (unter 1,5 × 10⁹/l bei 5 % der Patienten). Eine Erniedrigung der Thrombozytenzahl wird ca. 21 Tage nach der Behandlung beobachtet (unter 50 × 10⁹/l bei weniger als 10 % der Patienten). (Die Erholungsphase beträgt ungefähr 39 Tage.) Anämie (Hämoglobin unter 2 g) tritt ungefähr gleich häufig auf wie Leukopenie und Thrombozytopenie, setzt jedoch erst später ein.

Selten:Es wurde über Fälle von Coombs-positiver hämolytischer Anämie berichtet, die nach Absetzen von Cisplatin reversibel war. In der Literatur wurde über eine möglicherweise durch Cisplatin ausgelöste Hämolyse berichtet. Schwere Beeinträchtigungen der Knochenmarkfunktion (einschließlich Agranulozytose und/oder aplastische Anämie) sind nach hohen Cisplatindosen möglich.

Sehr selten:thrombozytische Mikroangiopathie in Kombination mit einem hämolytischen urämischen Syndrom

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:Allergische Reaktionen können in Form von Exanthemen, Urtikaria, Erythemen oder Pruritus auftreten.

Selten:Es wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet, ebenso wurden Blutdruckabfall, Tachykardie, Atemnot, Bronchospasmen, Gesichtsödeme und Fieber beobachtet. Eine Behandlung mit Antihistaminika, Epinephrin (Adrenalin) und Steroiden kann notwendig sein. Immunsuppressive Reaktionen wurden beobachtet.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten:inadäquate ADH-Sekretion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie und Hypokaliämie mit Muskelkrämpfen und/oder EKG-Veränderungen als Folge einer durch Cisplatin verursachten Schädigung der Nieren, was zu einer Abnahme der tubulären Rückresorption von Kationen führt. Hypercholesterinämie, Erhöhung der Serumamylase

Sehr selten:erhöhte Eisenkonzentrationen im Blut

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Durch Cisplatin verursachte Neurotoxizität ist charakterisiert durch periphere Neuropathien (gewöhnlich bilateral und sensible Nervenfasern betreffend) sowie selten Verlust des Geschmacks- und Tastsinns oder retrobulbäre Neuritis mit Visusverlust und zerebralen Störungen (Verwirrtheit, verwaschene Sprache, einzelne Fälle von kortikaler Erblindung, Gedächtnisverlust, Paralyse). Lhermitte-Zeichen, autonome Neuropathie und Myelopathie des Rückenmarks wurden beobachtet.

Selten: Hirnfunktionsstörungen (einschließlich akuten zerebrovaskulären Komplikationen, zerebraler Arteriitis, Verschluss der Arteria carotis und Enzephalopathie)

Sehr selten: Anfälle

Bei Auftreten eines der oben genannten Symptome muss Cisplatin sofort abgesetzt werden. Die durch Cisplatin bedingte Neurotoxizität kann reversibel sein. Bei 30-50 % der Patienten ist sie jedoch irreversibel, auch nach Abbrechen der Behandlung. Neurotoxizität kann sowohl nach der 1. Dosis Cisplatin als auch nach Langzeittherapie auftreten. Schwere Neurotoxizität kann bei Patienten auftreten, die Cisplatin in hoher Konzentration oder über einen längeren Zeitraum erhielten.

Augenerkrankungen

Selten:Visusverlust während einer Kombinationsbehandlung mit Cisplatin. Nach Verabreichung einer hohen Dosis Cisplatin wurde über Störungen des Farbsehens und der Augenbewegungen berichtet.

Sehr selten: Papillenödeme, Opticus-Neuritis und zerebrale Erblindung wurden nach Behandlung mit Cisplatin beobachtet. Bisher wurde nur 1 Fall einer einseitigen retrobulbären Neuritis mit Verlust der Sehschärfe nach einer Kombinations-Chemotherapie und anschließender Behandlung mit Cisplatin berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Eine Beeinträchtigung des Gehörs wurde bei etwa 31 % der Patienten, die mit 50 mg/m²Cisplatin behandelt wurden, beobachtet. Die Beeinträchtigung ist kumulativ, kann irreversibel sein und betrifft manchmal nur ein Ohr. Ototoxizität äußert sich als Tinnitus und/oder Beeinträchtigung des Gehörs bei höheren Frequenzen (4.000–8.000 Hz). Hörstörungen bei Frequenzen zwischen 250-2.000 Hz (normaler Hörfrequenzbereich) wurden bei 10-15 % der Patienten festgestellt.

Häufig: Taubheit und Vestibularis-Toxizität verbunden mit Schwindel können auftreten. Eine vorherige oder gleichzeitige Schädelbestrahlung erhöht das Risiko des Auftretens eines Hörverlustes.

Selten: Patienten können die Fähigkeit zur Teilnahme an einem normalen Gespräch verlieren. Eine durch Cisplatin induzierte Beeinträchtigung des Gehörs kann bei Kindern und älteren Patienten schwerwiegende Ausmaße annehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Häufig:Herzrhythmusstörungen einschließlich Bradykardie, Tachykardie sowie andere EKG-Veränderungen, wie z. B. Veränderungen im ST-Segment, Anzeichen einer koronaren Ischämie wurden besonders in Kombination mit anderen Zytostatika beobachtet.

Selten: Hypertension und Myokardinfarkt können auftreten, sogar einige Jahre nach der Chemotherapie.

Sehr selten:Es wurde über Herzstillstand nach Behandlung mit Cisplatin in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen berichtet.

Gefäßerkrankungen

Häufig:Nach der intravenösen Verabreichung kann im Bereich der Injektion eine Phlebitis auftreten.

Sehr selten: Vaskuläre Ereignisse (zerebrale oder koronare Ischämie, periphere Durchblutungsstörungen im Sinne eines Raynaud-Syndroms) wurden mit einer Cisplatin-Chemotherapie in Verbindung gebracht.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:Dyspnoe, Pneumonie und Atemfunktionsstörungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö 1-4 Stunden nach Verabreichung von Cisplatin (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich:metallische Ablagerung im Zahnfleisch

Selten: Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:Leberfunktionsstörungen mit Erhöhung der Transaminasen und Bilirubin im Blut sind reversibel.

Selten:Eine beobachtete Albuminverminderung im Blut könnte mit der Behandlung mit Cisplatin in Zusammenhang stehen.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:Erytheme und Hautgeschwüre können nach intravenöser Verabreichung im Bereich der Injektion auftreten.

Gelegentlich:Alopezie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:Nierenfunktionsstörungen nach einmaliger oder wiederholter Gabe von Cisplatin. Eine geringe, reversible Nierenfunktionsstörung kann nach einer Einzelgabe einer mittleren Dosis Cisplatin (20 mg/m²bis < 50 mg/m²) beobachtet werden. Bei Verabreichung einer hohen Einzeldosis (50-120 mg/m²) oder wiederholter täglicher Gabe von Cisplatin kann Nierenversagen mit Tubulusnekrose die Folge sein, das sich als Urämie oder Anurie manifestiert. Das Nierenversagen ist möglicherweise irreversibel.

Die Nephrotoxizität ist kumulativ und kann 2-3 Tage oder 2 Wochen nach Gabe der 1. Dosis Cisplatin auftreten. Es kann zu einer Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoff-Konzentration im Serum kommen. Nach Gabe einer Einzeldosis von 50 mg/m²Cisplatin und unzureichender Hydratation wurde Nephrotoxizität bei 28-36 % der Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Hyperurikämietritt symptomlos oder in Verbindung mit Symptomen einer Gicht auf. In 25-30 % der Fälle traten Hyperurikämie und Nephrotoxizität zusammen auf. Hyperurikämie und Hyperalbuminämie kann zu Cisplatin-induzierter Nephrotoxizität führen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:Störungen der Spermatogenese und Ovulation sowie schmerzhafte Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber

Häufig:Nach intravenöser Gabe können an der Injektionsstelle lokale Schwellungen und Schmerzen auftreten.

4.9 Überdosierung

Bei einer Überdosierung treten die zuvor beschriebenen Nebenwirkungen verstärkt auf. Eine ausreichende Hydratation und osmotische Diurese können die Toxizität von Cisplatin vermindern, wenn sie sofort nach der Überdosierung erfolgen.

Eine Überdosis (>200 mg/m²) kann durch Passage der Blut-Hirn-Schranke zu einer direkten Beeinflussung des Atemzentrums und damit zu lebensbedrohlichen Ventilationsstörungen und Störungen des Säure-Base-Gleichgewichts führen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen/Platinverbindungen

ATC-Code: L01XA01

Cisplatin ist eine anorganische schwermetallhaltige Substanz (cis-Diammindichloroplatinum[II]). Diese Substanz hemmt die DNS-Synthese durch Bildung von Quervernetzungen innerhalb der DNS-Stränge und zwischen den DNS-Strängen. Die Protein- und RNS-Synthese werden in geringerem Ausmaß gehemmt.

Obwohl die Hauptwirkung von Cisplatin in der Hemmung der DNS-Synthese zu liegen scheint, umfasst die antineoplastische Wirkung von Cisplatin weitere Mechanismen wie Verstärkung der Tumorimmunogenität. Die onkolytische Wirkung von Cisplatin ist vergleichbar mit der Wirkung alkylierender Substanzen. Cisplatin hat außerdem immunsuppressive und antimikrobielle Eigenschaften und erhöht die Ansprechbarkeit auf eine Strahlentherapie.

Cisplatin scheint nicht Zellzyklus-spezifisch zu sein.

Die zytotoxische Wirkung von Cisplatin beruht auf der Bindung an alle DNS-Basen, wobei die N-7-Position des Guanins und des Adenins bevorzugt wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Applikation wird Cisplatin rasch in alle Gewebe verteilt. Nach Dosen von 20-120 mg/m² sind die Platin-Konzentrationen in der Leber, der Prostata und den Nieren am höchsten, etwas niedriger in Blase, Muskeln, Hoden, Pankreas und Milz und am niedrigsten in Darm, Nebennieren, Herz, Lunge, Cerebrum und Cerebellum. 2 Stunden nach Verabreichung sind mehr als 90 % des gesamten Cisplatins im Plasma an Proteine gebunden. Dieser Prozess kann irreversibel sein. Der proteingebundene Anteil besitzt keine antineoplastische Aktivität. Cisplatin weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf. Cisplatin wird durch einen nicht-enzymatischen Prozess in einen oder mehrere Metaboliten umgewandelt. Nach i.v. Bolusinjektion von 50‑100 mg/m²Cisplatin ist die Plasmaelimination biphasisch.

Folgende Halbwertszeiten wurden für den Menschen bestimmt:

t _½(Verteilung): 10-60 Minuten;

t _½(terminal): ca. 2–5 Tage.

Die hohe Proteinbindung des Gesamtplatins hat eine verlängerte oder unvollständige Ausscheidungsphase zur Folge mit einer kumulativen Ausscheidung über den Urin von insgesamt 27-45 % der verabreichten Dosis über einen Zeitraum von 84-120 Stunden. Eine verlängerte Infusion führt dazu, dass ein höherer Anteil der Dosis über den Urin ausgeschieden wird. Die fäkale Ausscheidung ist minimal, geringe Mengen an Platin können in der Gallenblase und im Dickdarm nachgewiesen werden. Funktionsgestörte Nieren erhöhen die Plasmahalbwertszeit. Diese kann theoretisch auch bei Vorliegen eines Aszites aufgrund der hohen Proteinbindung von Cisplatin zunehmen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Chronische Toxizitätsstudien zeigen Nierenschäden, Knochenmarkdepression, gastrointestinale Störungen und Ototoxizität.

Mutagenität und Kanzerogenität

Cisplatin hat in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Tests eine mutagene Wirkung gezeigt (in Bakterien-Testsystemen und Chromosomenaberrationen bei tierischen Zellen und Gewebekulturen). In Langzeituntersuchungen an Maus und Ratte erwies sich Cisplatin als kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Fertilität: Eine Suppression der Gonaden bewirkt Amenorrhoe und Azoospermie und kann irreversibel sein und zu Unfruchtbarkeit führen.

Studien an Ratten zeigten, dass die Verabreichung während der Schwangerschaft Tumoren bei den erwachsenen Nachkommen auslöst.

Schwangerschaft und Stillperiode: In Untersuchungen an Maus und Ratte hat sich Cisplatin als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Fehlbildungen wurden bei beiden Spezies festgestellt. Cisplatin geht in die Milch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 10 %

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Cisplatin reagiert mit Aluminium, dies führt zur Bildung eines schwarzen Platin-Präzipitates. Daher darf Cisplatin nicht mit Aluminium-haltigen Hilfsmitteln (Sets zur intravenösen Infusion, Kanülen, Katheter, Spritzen usw.) in Kontakt kommen.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Cisplatin 1 mg/ml Konzentrat darf nicht mit 5%iger Glucoselösung alleine oder mit 5%iger Mannitollösung alleine verdünnt werden, sondern nur mit Mischungen, die zusätzlich Natriumchlorid – wie in Abschnitt 6.6 beschrieben – enthalten.

Antioxidanzien (wie z. B. Natriummetabisulfit), Hydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat), Sulfate, Fluorouracil und Paclitaxel können Cisplatin in Infusionslösungen inaktivieren.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Arzneimittel in der Originalverpackung

2 Jahre

Infusionslösung nach der Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6)

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 2-8 °C nachgewiesen für gebrauchsfertige Lösungen mit einer Cisplatin-Endkozentration von 0,1 mg/ml nach Verdünnung des Cisplatin 1 mg/ml Konzentrats mit einer der folgenden Lösungen:

• 0,9%ige Natriumchloridlösung

• Mischung aus 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glucoselösung (1:1)

• Mischung aus 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Mannitollösung (1:1).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aspetischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Arzneimittel in der Originalverpackung

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren.

Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Produktes siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasdurchstechflasche, Typ I-Glas, mit Gummistopfen aus Chlorobutyl und Versiegelung aus Aluminium.

Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit jeweils 10 ml, 20 ml, 50 ml oder 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Cisplatin Neocorp 1 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden. Bei der Herstellung einer Infusionslösung ist Kontakt mit Hilfsmitteln, die Aluminium enthalten (Sets zur intravenösen Infusion, Kanülen, Katheter, Spritzen), zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.2).

Die Herstellung einer Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zur Verdünnung des Konzentrates ist eine der folgenden Lösungen zu verwenden:

• 0,9%ige Natriumchloridlösung

• Mischung aus 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glukoselösung (1:1) (resultierende Endkonzentrationen: Natriumchlorid 0,45 %, Glukose 2,5 %).

Sollte eine Hydratation vor der Behandlung mit Cisplatin nicht möglich sein, kann das Konzentrat verdünnt werden mit

Herstellung einer Cisplatin Infusionslösung

Die erforderliche Menge (Dosis) Cisplatin Konzentrat 1 mg/ml berechnet nach den Anleitungen im Abschnitt 4.2 sollte mit 1-2 Litern von einer der oben genannten Lösungen verdünnt werden.

Die verdünnte Lösung darf nur durch intravenöse Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel dürfen verwendet werden.

Nur zur einmaligen Verwendung.

Zytotoxische Wirkstoffe sollten nur von Personen zubereitet werden, die in der sicheren Handhabung der Zubereitungen geschult sind.

Die lokalen Richtlinien zur Handhabung zytotoxischer Substanzen sind zu beachten.

Wie bei anderen Zytostatika muss bei der Handhabung von Cisplatin äußerste Sorgfalt eingehalten werden: Schutzhandschuhe, Gesichtsmaske und Schutzkleidung sind unbedingt erforderlich und lebenswichtig. Der Umgang mit Cisplatin sollte möglichst unter einem Abzug erfolgen. Kontakt mit Haut und/oder Schleimhäuten ist zu vermeiden. Schwangeres Krankenhauspersonal sollte nicht mit Cisplatin umgehen.

Bei Hautkontakt: Mit reichlich Wasser abspülen. Tritt ein vorübergehendes Brennen auf, sollte eine Salbe aufgetragen werden. (Hinweis: Manche Personen sind empfindlich gegenüber Platin, bei ihnen kann es zu Hautreaktionen kommen.)

Im Falle eines Verschüttens sollte der Bearbeiter Handschuhe anziehen und das verschüttete Material mit einem Schwamm, der für diese Zwecke im Arbeitsbereich aufbewahrt wird, aufwischen. Der Bereich ist zweimal mit Wasser zu spülen. Jegliche Lösung und Schwämme sind in eine Plastiktüte zu geben und diese ist zu versiegeln. Im Falle eines Verschüttens sind alle Gegenstände, die mit Cisplatin in Kontakt kommen entsprechend den nationalen Anforderungen zu behandeln und zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Neocorp AG

Am Weidenbach 6

82362 Weilheim

Tel.: 0881-909596-0

FAX: 0881-909596-99

Email: info@neocorp.de

8. Zulassungsnummer

39021.01.00

9. Datum der ERTEILUNG DER Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07.11.2001 / 14.08.2007

10. Stand der Information

Januar 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig