Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Citalopram beta 10 mg Filmtabletten

Citalopram beta 20 mg Filmtabletten

Citalopram beta 40 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 10 mg/20 mg/40 mg Citalopram (Citalopramhydrobromid)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Citalopram beta 10 mg

Runde, weiße Tabletten mit 6 mm Durchmesser.

Citalopram beta 20 mg

Runde, weiße Tabletten mit Bruchrille und 8 mm Durchmesser.

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

Citalopram beta 40 mg

Runde, weiße Tabletten mit Bruchrille und 10 mm Durchmesser.

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung depressiver Erkrankungen und Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Zur Behandlung von Depressionen:

Soweit nicht anders verordnet, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 20 mg Citalopram. Je nach Schwere der Depression und Ansprechen des Patienten ist eine Anpassung an den individuellen Bedarf bis maximal 60 mg pro Tag möglich.

Zur Behandlung von Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie:

Soweit nicht anders verordnet, beträgt die empfohlene tägliche Dosis in der 1. Behandlungswoche 10 mg, im weiteren Verlauf 20 mg pro Tag. Je nach Schwere der Erkrankung und Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf maximal 60 mg pro Tag erhöht werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahren):

Zur Behandlung von Depressionen:

Soweit nicht anders verordnet, beträgt die empfohlene Dosierung 20 mg Citalopram pro Tag. Je nach Ansprechen kann die Dosis bis auf maximal 40 mg täglich erhöht werden.

Zur Behandlung von Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie:

In der 1. Behandlungswoche beträgt die empfohlene tägliche Dosis 10 mg, im weiteren Verlauf 20 mg pro Tag. Je nach Ansprechen kann die Dosis bis auf maximal 40 mg täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Elimination von Citalopram verlangsamt sein, daher sollte die Dosis von 30 mg/Tag nicht überschritten werden.

Niereninsuffizienz

Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.

Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19

Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, sollten in den ersten zwei Wochen mit einer Anfangsdosis von 10 mg täglich behandelt werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 20 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Art und Dauer der Anwendung

Citalopram beta kann als Einzeldosis zu jeder Tageszeit und unabhängig von der Nahrungsaufnahme mit reichlich Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) verabreicht werden.

Der antidepressive Effekt setzt normalerweise nach 2 bis 4 Wochen Behandlung ein. Die Therapie richtet sich nach der Symptomatik und muss über einen adäquaten Zeitraum, normalerweise für sechs Monate oder länger, durchgeführt werden, um einem eventuellen Rückfall vorzubeugen.

Bei der Behandlung von Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie wird das Wirkungsmaximum nach ungefähr dreimonatiger Behandlung erreicht.

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Citalopram sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

• Kombination mit Monoaminoxidase-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern sowie nicht früher als einen Tag nach Absetzen von Moclobemid oder Selegilin. Schwerwiegende und manchmal tödliche Reaktionen sind aufgetreten bei Patienten, die SSRIs zusammen mit Monoaminoxidase-Hemmern (auch Moclobemid oder Selegilin) erhalten haben. Eine Behandlung mit MAO-Hemmern kann eine Woche nach Absetzen von Citalopram begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Gleichzeitige Behandlung mit Pimozid.

• Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min). Hier liegen keine Erfahrungen vor.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Serotonerge Arzneimittel

Citalopram sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit serotonergen Wirkstoffen (z. B. Tramadol, Sumatriptan, Oxitriptan oder Tryptophan (Serotoninvorstufen)) behandelt werden, da dies zu einer Verstärkung serotonerger Effekte (Serotonin-Syndrom) führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Selten sind Fälle eines Serotonin-Syndroms bei Patienten aufgetreten, die SSRIs einnahmen. Eine Kombination verschiedener Symptome, die möglicherweise Hyperthermie, Muskelstarre, Tremor, Myoklonien, vegetative Instabilität mit möglicherweise rasch schwankenden Vitalparametern sowie mentale Veränderungen einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit, extreme Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma beinhalten, kann auf die Entwicklung dieses Krankheitsbildes hinweisen. Da ein Serotonin-Syndrom möglicherweise zu lebensbedrohlichen Zuständen führen kann, muss die Behandlung mit Citalopram bei Auftreten solcher Symptome abgesetzt und eine unterstützende symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Leberfunktionsstörungen

Citalopram sollte bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden, da Citalopram überwiegend über die Leber ausgeschieden wird und es zu einer starken Erhöhung des Citalopram-Serumspiegels kommen kann. Deshalb ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion die Dosierung anzupassen und die Leberfunktion streng zu überwachen. Die Dosierung ist niedrig zu halten (siehe Abschnitt 4.2 ).

Krampfanfälle

Citalopram sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet werden.

Diabetes

So wie für andere Serotoninwiederaufnahmehemmer beschrieben, könnte auch Citalopram den Insulin- und Glucosestoffwechsel beeinflussen und bei diabetischen Patienten eine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich machen.

Hyponatriämie

Während der Behandlung mit Citalopram wurden selten Fälle von Hyponatriämie berichtet, möglicherweise verursacht durch eine inadäquate Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH), die in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel war. Die meisten Berichte betrafen ältere Patienten, Patienten, die Diuretika einnahmen oder Patienten, die aus anderen Gründen einen Volumenmangel hatten.

Manie

Bei Patienten, die an einer manisch-depressiven Erkrankung leiden, kann es zum Auftreten manischer Phasen kommen. Sollte ein Patient unter der Therapie in eine manische Phase geraten, ist Citalopram abzusetzen.

Paradoxe Angstsymptome

Bei einigen Patienten mit Panikstörungen treten zu Behandlungsbeginn verstärkte Angstsymptome auf. Diese Symptome verschwinden jedoch meistens nach 14-tägiger Behandlung von selbst. Zur Verringerung dieser paradoxen Angstsymptome wird eine niedrige Anfangsdosis von 10 mg in der 1. Behandlungswoche empfohlen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Citalopram verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie / psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Citalopram wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Hämorrhagien

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Serotoninwiederaufnahmehemmern (z. B. Citalopram) kam es selten zu verlängerter Blutungszeit und/oder hämorrhagischen Manifestationen (z. B. Ekchymosen, gynäkologischen Hämorrhagien, gastrointestinalen Blutungen und anderen Haut- oder Schleimhautblutungen). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit anamnestisch bekannten Blutungsanomalien und während der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie insbesondere Antikoagulantien und Arzneimittel mit Wirkung auf die Thrombozytenfunktion (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, atypische Antipsychotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und Ticlopidin) (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem Serotoninwiederaufnahmehemmer

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/ oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Durchfall, Herzklopfen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2 - 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen bei einer Beendigung der Behandlung mit Citalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs“ im Abschnitt 4.2).

EKT (Elektrokrampftherapie)

Es liegen zur Zeit keine klinischen Prüfungen und nur wenige klinische Erfahrungen zum gleichzeitigen Einsatz von Citalopram und Elektrokrampftherapie vor, so dass hier Vorsicht geboten ist.

Johanniskraut

Die gleichzeitige Gabe von SSRIs und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

(Zur Langzeitanwendung siehe Abschnitt 4.2.)

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Es zeigten sich einzelne dokumentierte Fälle eines Serotonin-Syndroms bei Kombination von Citalopram mit Moclobemid oder Buspiron.

Kontraindizierte Kombinationen

MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und irreversiblen MAO-Hemmern (Tranylcypromin) ebenso wie reversiblen selektiven MAO-A- (Moclobemid) und MAO-B-Hemmern (Selegilin) kann ein "Serotonin-Syndrom" auslösen. Daher darf Citalopram nicht in Kombination mit MAO-Hemmern (MAOI) oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern sowie nicht früher als einen Tag nach Absetzen von Moclobemid oder Selegilin gegeben werden. Eine Behandlung mit MAO-Hemmern kann eine Woche nach Absetzen von Citalopram begonnen werden. Schwerwiegende und manchmal tödliche Reaktionen sind aufgetreten bei Patienten, die SSRIs zusammen mit Monoaminoxidase-Hemmern (auch Moclobemid oder Selegilin) erhalten haben.

Pimozid

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid verursachte bei Patienten, die mit racemischem Citalopram in einer Dosis von 40 mg/Tag über einen Zeitraum von 11 Tagen behandelt wurden, einen Anstieg der AUC und der C_max von Pimozid, jedoch nicht durchgängig durch die gesamte Studie. Die gleichzeitige Gabe von Pimozid und Citalopram führte zu einer durchschnittlichen Verlängerung des QT_c-Intervalls um ungefähr 10 msec. Aufgrund der bereits bei einer geringen Pimozid-Dosis beobachteten Wechselwirkung ist die gleichzeitige Gabe von Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern

Johanniskraut

Die gleichzeitige Gabe von Citalopram und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum)ist wegen der erhöhten Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Serotonerge Arzneimittel

Bei Patienten, die gleichzeitig mit serotonergen Wirkstoffen (z. B. Tramadol, Sumatriptan, Oxitriptan oder Tryptophan (Serotoninvorstufen)) behandelt werden, sollte Citalopram nicht angewendet werden, da dies zu einer Verstärkung serotonerger Effekte (Serotonin-Syndrom) führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Lithium und Citalopram zeigte keine pharmakokinetische Interaktion. In klinischen Studien, in denen Citalopram und Lithium gemeinsam angewendet wurden, fanden sich auch keine pharmakodynamischen Interaktionen. Trotzdem kann eine pharmakodynamische Interaktion nicht gänzlich ausgeschlossen werden, da auch Lithium die serotonerge Neurotransmission steigert. Deshalb sollte die gleichzeitige Therapie mit diesen beiden Substanzen sorgfältig überwacht werden.

In klinischen Studien, in denen Citalopram zusammen mit einer Reihe anderer Substanzen (Benzodiazepine, Neuroleptika, Analgetika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Beta-Blocker und andere Herz-Kreislaufpräparate) verabreicht wurde, waren keine pharmakodynamischen Interaktionen zu beobachten.

Hämorrhagien

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Serotoninwiederaufnahmehemmern (z. B. Citalopram) kam es selten zu verlängerter Blutungszeit und/oder hämorrhagischen Manifestationen (z. B. Ekchymosen, gynäkologischen Hämorrhagien, gastrointestinalen Blutungen und anderen Haut- oder Schleimhautblutungen). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit anamnestisch bekannten Blutungsanomalien und während der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie insbesondere Antikoagulantien und Arzneimittel mit Wirkung auf die Thrombozytenfunktion (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, atypische Antipsychotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und Ticlopidin) (siehe Abschnitt 4.4).

EKT (Elektrokrampftherapie)

Es liegen zur Zeit keine klinischen Studien und nur wenige klinische Erfahrungen zum gleichzeitigen Einsatz von Citalopram und Elektrokrampftherapie vor.

Alkohol

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram und Alkohol konnten weder pharmakodynamische noch pharmakokinetische Interaktionen gezeigt werden. Dennoch sollte auf die gleichzeitige Anwendung von SSRI´s und Alkohol verzichtet werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Interaktionsstudien konnten zeigen, dass Citalopram von CYP2C19 (ca. 60 %), CYP3A4 (ca. 30 %) und CYP2D6 (ca. 10 %) metabolisiert wird. Citalopram und Demethylcitalopram sind nur schwache Inhibitoren von CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram

Da Citalopram von mehr als einem Isoenzym des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert wird, vermag die Hemmung eines einzelnen Cytochrom-P450-Isoenzyms durch andere Wirkstoffe die Citalopram-Clearance nicht nennenswert zu verringern.

Cimetidin (ein potenter Inhibitor der Isoenzyme des Cytochrom P450: CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2) verursachte einen moderaten Anstieg der durchschnittlichen Steady-State-Plasmaspiegel von Citalopram. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn beide Substanzen gemeinsam in hoher Dosierung gegeben werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (wirkungsvoller CYP3A4-Inhibitor) änderte nicht die Pharmakokinetik von Citalopram.

Wirkung von Citalopram auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In einer pharmakokinetisch/pharmakodynamischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde zwischen Citalopram (Steady State) und Metoprolol (Zugabe einer Einmaldosis) eine Verdoppelung der Metoprolol-Spiegel ohne statistisch signifikanten Anstieg der Wirkung der Metoprolol-Einmaldosis auf Blutdruck oder Herzfrequenz beobachtet.

In In-vitro-Studien waren Citalopram und Demethylcitalopram zu vernachlässigende Inhibitoren der Isoenzyme CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A4 und nur schwache Inhibitoren von CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6.

Es sind daher keine oder nur sehr kleine pharmakokinetische Veränderungen beobachtet worden, wenn Citalopram gemeinsam mit CYP1A2-Substraten (Clozapin und Theophyllin), CYP2C9-Substraten (Warfarin), CYP2C19-Substraten (Imipramin und Mephenytoin), CYP2D6-Substraten (Spartein, Imipramin, Amitriptylin, Risperidon) und CYP3A4-Substraten (Warfarin, Carbamazepin und Triazolam) verabreicht wurde.

In einer Interaktionsstudie mit Citalopram und Carbamazepin (multiple dose) fand sich kein Anhalt für einen Effekt von Citalopram auf die Pharmakokinetik von Carbamazepin und dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid.

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie verursachte Citalopram keinerlei Veränderung der Pharmakokinetik von Theophyllin, das von CYP1A2 in geringerem Maße metabolisiert wird als von CYP2E1 und CYP3A.

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie verursachte Citalopram keinerlei Veränderungen der Pharmakokinetik von Digoxin.

Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit Levomepromazin (Prototyp der Phenothiazine) und Imipramin (Prototyp der trizyklischen Antidepressiva) zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Eine Interaktionsstudie mit Warfarin und Citalopram konnte zeigen, dass Citalopram wahrscheinlich keinerlei Einfluss auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin hat.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Citalopram bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten reproduktionstoxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Citalopram sollte in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit angewendet werden.

Fälle von Absetzerscheinungen bei Neugeborenen wurden nach der Verwendung von SSRI am Ende der Schwangerschaft beschrieben. Neugeborene sollten überwacht werden, wenn die Anwendung von Citalopram bei der Mutter bis in späte Stadien der Schwangerschaft, vor allem im letzten Drittel, fortgesetzt wird. Ein plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen nach der maternalen Anwendung von SSRIs/SNRIs in den späten Stadien der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, ständiges Schreien, Benommenheit und Schlafstörungen. Die Symptome können entweder durch serotonerge Wirkungen oder durch Absetzsymptome verursacht sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder sehr bald (weniger als 24 Stunden) nach der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1.000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1.000 Schwangerschaften auf.

Stillzeit

Citalopram geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Vorteile des Stillens sollten die möglichen Nebenwirkungen beim Kind überwiegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Citalopram hat keinen Einfluss auf intellektuelle und psychomotorische Fähigkeiten. Trotzdem muss generell im Einzelfall unter Psychopharmakamedikation mit einer möglichen Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und Konzentration gerechnet werden. Dies kann entweder Ausdruck der Erkrankung oder der Medikation oder einer Kombination von beidem sein. Daher ist bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten. Nicht ohne sicheren Halt arbeiten.

4.8 Nebenwirkungen

Die unter der Therapie mit Citalopram beobachteten Nebenwirkungen sind in der Regel leicht und vorübergehend. Sie sind besonders in den ersten zwei Behandlungswochen zu beobachten und lassen mit Besserung der Depression gewöhnlich deutlich nach.

Für die folgenden Nebenwirkungen wurde eine Abhängigkeit von der Dosierung festgestellt: Vermehrtes Schwitzen, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Diarrhö, Übelkeit und Müdigkeit.

Nebenwirkungen, die für SSRIs bekannt sind und/oder entweder aus doppelblinden placebo-kontrollierten klinischen Studien bei ≥ 1 % der Patienten oder nach der Markteinführung, auch für Citalopram berichtet wurden, sind im Folgenden nach Organklassen und Häufigkeiten aufgelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 10 %)

Häufig (≥ 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %)

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (< 0,01 % oder unbekannt)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

	Sehr häufig (≥1/10)	Häufig (≥1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100),	Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)	Sehr selten (<0,01%) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems					Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immun­systems			Allergische Reaktion		Anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen				Inadäquate ADH-Sekretion (siehe Abschnitt 4.4.)
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Verminderter Appetit	Gesteigerter Appetit	Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen		Agitiertheit, verringerte Libido, Ängstlichkeit, Nervosität, Verwirrtheit, Anormale Träume, Konzentrationsstörungen, weibliche Orgasmusstörungen	Aggression, Depersonalisation, Halluzinationen, Manie, Euphorie	suizidale Gedanken, suizidales Verhalten1	Panikattacken, nächtliches Zähneknirschen, Ruhelosigkeit
Erkrankungen des Nerven­systems	Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Tremor	Geschmacksstörungen, Parästhesie, EPS-Störungen	Synkope, Krampfanfälle	Serotonin Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), Grand-mal-Krampfanfall, Dyskinesien, Psychomotorische Unruhe/ Akathisie (siehe Abschnitt 4.4),	Bewegungsstörungen
Augener­krankungen		Sehstörungen	Mydriasis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus
Herzer­krankungen		Tachykardie, Herzklopfen	Bradykardie
Gefäßer­krankungen		Lageabhängige Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediasti­nums		Gähnen, Rhinitis	Husten, Atemnot		Nasenbluten
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Mundtrockenheit, Übelkeit, Obstipation	Diarrhö, Erbrechen, Verdauungsstörungen ,Flatulenz, vermehrter Speichelfluss, Abdominalschmerzen			Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektale Blutungen)
Leber- und Gallener­krankungen				Hepatitis	Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellge­webes	Vermehrtes Schwitzen	Juckreiz, Hautausschlag	Purpura, Photosensibilität Urtikaria, Haarausfall	Ekchymosen	Angioödem
Skelettmus­kulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnretention
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse		Impotenz, Ejakulationsstörungen,ausbleibende Ejakulation	Frauen: Menorrhagie		Erhöhung des Prolaktinspiegels Frauen: Metrorrhagie Männer: Priapismus, Galaktorrhö
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei­chungsort	Asthenie	Müdigkeit , Schwindel, gestörtes Allgemeinbefinden, Apathie	Ödeme
Untersuchun­gen		Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme	Ergebnisse von Leberfunktionstests anormal

¹Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von QT-Verlängerungen wurden seit der Markteinführung berichtet, überwiegend bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen.

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) oder Tricyclischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit Citalopram beta

Das Absetzen von Citalopram führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/ oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Durchfall, Herzklopfen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Abschnitt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Citalopram nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Toxizität

Daten zur Überdosierung von Citalopram liegen nur in begrenztem Umfang vor und viele dieser Fälle beinhalten gleichzeitige Überdosierungen von anderen Arzneimitteln oder Alkohol. Von Überdosierungen ausschließlich mit Citalopram mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, jedoch ging die Mehrzahl der Fälle mit Überdosierungen von Begleitmedikation einher.

Symptome

Die folgenden Symptome wurden nach einer Überdosierung von Citalopram berichtet: Krampfanfälle, Tachykardie, Somnolenz, QT-Verlängerung, Koma, Erbrechen, Tremor, Hypotonie, Herzstillstand, Übelkeit, Serotonin-Syndrom, Agitiertheit, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS-Verlängerung, Hypertonie, Mydriasis, Zyanose, Schwitzen und Rhabdomyolyse. Über Todesfälle ist berichtet worden.

Therapie

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Luftwege sollten freigehalten werden, auf eine ausreichende Sauerstoffzufuhr und Atmung ist zu achten. Eine Magenspülung und der Einsatz von Aktivkohle sollten in Betracht gezogen werden. Die Magenspülung sollte nach oraler Einnahme so bald wie möglich durchgeführt werden. Empfohlen wird die Überwachung von Herzfunktion und Vitalzeichen zusammen mit allgemeinen unterstützenden symptomorientierten Maßnahmen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antidepressiva

Selektiver Serotoninwiederaufnahme-Hemmer

ATC-Code: N06AB04

Wirkungsmechanismus

Citalopram ist ein potenter Wiederaufnahmehemmer von 5-Hydroxy-tryptamin (5-HT, Serotonin). Citalopram ist ein sehr selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und hat keinen oder nur minimalen Effekt auf die Noradrenalin- (NA), Dopamin- (DA) und Gamma-Aminobuttersäure- (GABA) Aufnahme.

Eine Langzeitbehandlung induziert keine Toleranzentwicklung.

Im Gegensatz zu vielen trizyklischen Antidepressiva und einigen SSRIs hat Citalopram keine oder nur eine sehr niedrige Affinität zu einer Reihe von anderen Rezeptoren, darunter 5-HT_1A , 5-HT₂, DA D₁- und D₂-Rezeptoren sowie alpha₁-, alpha₂-, beta-Adrenorezeptoren und Histamin-H₁-, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren und cholinerge Rezeptoren vom Muskarin-Typ. Das Fehlen dieser Rezeptoraffinitäten wurde in einer Reihe vonIn-vitro-Tests an isolierten Organen und durch In-vivo-Versuche nachgewiesen. Die fehlenden Effekte an diesen Rezeptorsystemen könnten erklären, warum Citalopram im Vergleich zu den trizyklischen Antidepressiva weniger der typischen Nebenwirkungen, wie trockener Mund, Blasen- und Darmmotilitätsstörungen, verschwommenes Sehen, Kardiotoxizität und orthostatische Dysregulation, verursacht.

Die aktiven Metaboliten von Citalopram, die ihrerseits alle SSRIs mit jedoch geringerer Selektivität und Wirksamkeit sind, tragen nicht zum antidepressiven Gesamteffekt bei.

Klinische Wirksamkeit

Citalopram unterdrückt wie trizyklische Antidepressiva, andere SSRI und MAO-Hemmer den REM-Schlaf und verlängert die Tiefschlafphasen. Dies gilt als Indikator für eine antidepressive Wirkung.

Obwohl Citalopram an Opioidrezeptoren nicht bindet, wird die analgetische Wirkung üblicherweise verwendeter Opioidanalgetika verstärkt.

Kognitive und psychomotorische Fähigkeiten werden durch Citalopram nicht beeinträchtigt. Allein und auch in Kombination mit Alkohol hat Citalopram keine oder nur minimale sedierende Eigenschaften.

In den Studien mit gesunden Probanden zeigte sich kein signifikanter Einfluss auf kardiovaskuläre Parameter.

In Studien mit gesunden Probanden hatte Citalopram keinen Einfluss auf den Serumspiegel des Wachstumshormons.

Citalopram kann die Prolaktinspiegel erhöhen. Dies beruht auf einem prolaktinstimulierenden Effekt des Serotonins.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Citalopram wird nach oraler Gabe unabhängig von der Nahrungsaufnahme nahezu vollständig resorbiert (T_maxdurchschnittlich 3 h), die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80 %.

Verteilung

Nach Resorption beträgt das Verteilungsvolumen etwa 12 - 17 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung für Citalopram und seine Hauptmetaboliten liegt unter 80 %.

Biotransformation

Citalopram wird zum aktiven Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem inaktiven desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt. Die aktiven Metaboliten sind ebenfalls SSRIs, aber schwächer wirksam als die Muttersubstanz. Unverändertes Citalopram überwiegt im Plasma.

Die Plasmakonzentrationen von Demethylcitalopram und Didemethylcitalopram betragen üblicherweise 30 - 50 % bzw. 5 - 10 % der Citalopram-Plasmakonzentration.

Die Biotransformation von Citalopram zu Demethylcitalopram ist CYP2C19 (ca. 60 %)-, CYP3A4 (ca. 30 %)- und CYP2D6 (ca. 10 %)-vermittelt.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1,5 Tage, die systemische Citalopram-Plasma-Clearance (Cl_s) beträgt etwa 0,3 - 0,4 l/min, die orale Citalopram-Plasma-Clearance (Cl_oral) beträgt etwa 0,4 l/min.

Citalopram wird zu 85 % über die Leber und zu 15 % über die Nieren eliminiert. 12 - 23 % der Tagesdosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die hepatische Clearance liegt bei etwa 0,3 l/min, die renale Clearance zwischen 0,05 und 0,08 l/min.

Linearität

Die Pharmakokinetik ist linear, die Plasmaspiegel sind nach 1 - 2 Wochen im Gleichgewicht. Durchschnittliche Plasmakonzentrationen von 300 nmol/l (165 - 405 nmol/l) werden nach oraler Applikation von täglich 40 mg erreicht.

Ältere Patienten (über 65 Jahren)

Bei älteren Patienten wurden längere Halbwertszeiten (1,5 - 3,75 Tage) und verminderte Clearancewerte (0,08 - 0,3 l/min) als Ausdruck eines insgesamt reduzierten Metabolismus beobachtet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen waren bei älteren Patienten doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten, die mit derselben Dosis behandelt worden waren.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird Citalopram langsamer eliminiert, Halbwertszeit und Plasmaspiegel sind im Vergleich zu normaler Leberfunktion um den Faktor zwei erhöht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die geringfügig verlangsamte renale Elimination bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Citalopram. Zur Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/ min) liegen zum jetzigen Zeitpunkt keine Erfahrungen vor.

Polymorphismus

Es wurde beobachtet, dass Personen mit eingeschränkter CYP2C19-Funktion (poor metabolisers) eine bis zu doppelt so hohe Plasmakonzentration von Citalopram aufweisen wie Personen mit diesbezüglich hoher Stoffwechselrate (extensive metabolisers). Bei Personen mit eingeschränkter CYP2D6-Funktion wurde keine signifikante Änderung der Plasmakonzentration festgestellt. Patienten mit verringerter Verstoffwechselung über CYP2C19 sollten zur Vorsicht mit einer Anfangsdosis von 10 mg täglich behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beziehungen zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Effekten

Es besteht kein klarer Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und therapeutischem Effekt oder Nebenwirkungen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an der Ratte wurde eine Phospholipidose in verschiedenen Organen beobachtet. Dieser für mehrere lipophile Amine bekannte Effekt war reversibel und nicht mit morphologischen und funktionellen Wirkungen verbunden. Die klinische Relevanz ist unklar.

In Embryotoxizitätsstudien zeigten sich Skelettanomalien bei Ratten nach hohen maternal-toxischen Dosen. Diese Wirkungen können möglicherweise eine Folge der pharmakologischen Aktivität oder ein indirekter Effekt der maternalen Toxizität sein. Peri- und postnatale Studien zeigten eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen während der Stillzeit. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Al-Blisterpackungen

20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. Zulassungsnummern

Citalopram beta 10 mg: 66054.00.00

Citalopram beta 20 mg: 66055.00.00

Citalopram beta 40 mg: 66056.00.00

9. Datum der erteilung der Zulassung

16.08.2006

10. Stand der Information

September 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig