Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

citalopram-biomo^®10 mg

Filmtabletten

citalopram-biomo^®20 mg

Filmtabletten

citalopram-biomo^®40 mg

Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette citalopram-biomo 10 mg enthält: 12,495 mg Citalopramhydrobromid (entsprechend 10 mg Citalopram)

1 Filmtablette citalopram-biomo20 mg enthält: 24,99 mg Citalopramhydrobromid (entsprechend 20 mg Citalopram)

1 Filmtablette citalopram-biomo 40 mg enthält: 49,98 mg Citalopramhydrobromid (entsprechend 40 mg Citalopram)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

citalopram-biomo 10 mg sind runde, weiße Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6 mm.

citalopram-biomo 20 mg sind runde, weiße Filmtabletten mit einer Bruchkerbe und einem Durchmesser von 8 mm.

citalopram-biomo 40 mg sind runde, weiße Filmtabletten mit einer Bruchkerbe und einem Durchmesser von 10 mm.

citalopram-biomo 20 mg und citalopram-biomo 40 mg:

Die Filmtabletten können in gleiche Hälfte geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Depressionen

Erwachsene:

Citalopram sollte in einer Einzeldosis von 20 mg pro Tag eingenommen werden.

Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre):

Bei älteren Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B. 10 – 20 mg pro Tag. Die empfohlene maximale Dosis für ältere Patienten beträgt 20 mg pro Tag.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

citalopram-biomo sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Patienten mit besonderen Risiken:

Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.

citalopram-biomo kann als Einzeldosis zu jeder Tageszeit und unabhängig von der Nahrungsaufnahme mit reichlich Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) verabreicht werden. Der antidepressive Effekt setzt normalerweise nach 2 bis 4 Wochen Behandlung ein. Die Therapie richtet sich nach der Symptomatik und muss über einen adäquaten Zeitraum, normalerweise fürsechs Monate oder länger, durchgeführt werden, um einem eventuellen Rückfall vorzubeugen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag in den ersten beiden Behandlungswochen empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte besonders vorsichtig gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19

Für Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Citalopram sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

citalopram-biomo darf nicht angewendet werden:

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Citalopram oder einen der anderen Bestandteile.

• in Kombination mit Monoaminoxidase-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern sowie mindestens einen Tag nach Absetzen von Moclobemid oder Selegilin. Eine Behandlung mit MAO-Hemmern kann eine Woche nach Absetzen von citalopram-biomo begonnen werden.

• bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min). Hier liegen keine Erfahrungen vor.

• bei gleichzeitiger Behandlung mit Pimozid (siehe auch Abschnitt 4.5).

Citalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom.

Citalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5).

Citalopram ist in Kombination mit Linezolid kontraindiziert, es sei denn, es liegen Möglichkeiten für eine engmaschige Überwachung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor (siehe auch Abschnitt 4.5).

Es wurde über schwerwiegende und selten tödliche Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die SSRIs in Kombination mit einem Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI), einschließlich dem selektiven MAO-Hemmer Selegilin und dem reversiblen MAO-Hemmer (RIMA) Moclobemid erhielten und bei Patienten, die vor kurzem einen SSRI abgesetzt und eine Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen haben.

In einigen Fällen ähnelten die Symptome einem „Serotonin-Syndrom“. Zu den Symptomen einer Interaktion mit MAO-Hemmern zählen: Hyperthermie, Rigidität, Myoklonien, Instabilität des vegetativen Nervensystems mit möglicherweise raschen Schwankungen der Vitalzeichen, Veränderungen des Bewusstseinszustands einschließlich Verwirrung, Reizbarkeit sowie extreme Agitiertheit, die bis zu Delirium oder Koma fortschreiten können.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

citalopram-biomo sollte nicht angewendet werden:

- bei Patienten, die gleichzeitig mit serotonergen Wirkstoffen (z. B. Sumatriptan oder andere Triptane, Tramadol, Serotonin-Vorstufen wie Tryptophan, Oxitryptan behandelt werden.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Serotoninwiederaufnahmehemmern (z. B. Citalopram) kam es selten zu verlängerter Blutungszeit und/oder hämorrhagischen Manifestationen (z. B. Ekchymosen, gynäkologische Hämorrhagien, gastrointestinalen Blutungen und anderen Haut- oder Schleimhautblutungen). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit anamnestisch bekannten Blutungsanomalien und während der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie Antikoagulantien und Arzneimittel mit Wirkung auf die Thrombozytenfunktion (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, atypische Antipsychotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und Ticlopidin) (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Citalopram und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) ist wegen der erhöhten Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen zu vermeiden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

citalopram-biomo sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Vorsichtsmaßnahmen bei Risikopatienten

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kann es zu einer starken Erhöhung des Citalopram-Serumspiegels kommen (Citalopram wird überwiegend über die Leber ausgeschieden). Daher ist die Dosis anzupassen und die Leberfunktion streng zu überwachen (siehe auch Dosierungsanleitung).

Hyponatriämie

Während der Behandlung mit Citalopram wurden selten Fälle von Hyponatriämie berichtet, möglicherweise verursacht durch eine inadäquate Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH), die in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel war. Die meisten Berichte betrafen ältere Patienten, Patienten, die Diuretika einnahmen oder Patienten, die aus anderen Gründen einen Volumenmangel hatten.

So wie für andere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer beschrieben, könnte auch Citalopram den Insulin- und Glukosestoffwechsel beeinflussen und bei diabetischen Patienten eine Anpassungderantidiabetischen Therapie erforderlich machen.

citalopram-biomo sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten, die an einer manisch-depressiven Erkrankung leiden, kann es zum Auftreten manischer Phasen kommen. Sollte ein Patient unter der Therapie in eine manische Phase geraten, ist citalopram-biomo abzusetzen.

Serotonin-Syndrom

Selten sind Fälle eines Serotonin-Syndroms bei Patienten aufgefallen, die SSRIs einnahmen. Eine Kombination verschiedener Symptome, die möglicherweise Hyperthermie, Muskelstarre, Tremor, Myoklonien, vegetative Instabilität mit möglicherweise rasch schwankenden Vitalparametern sowie mentale Veränderungen einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit, extreme Agitiertheit bis hin zu Delirium und Koma beinhalten, kann auf die Entwicklung dieses Krankheitsbildes hinweisen. Da ein Serotonin-Syndrom möglicherweise zu lebensbedrohlichern Zuständen führen kann, muss die Behandlung mit citalopram-biomo bei Auftreten solcher Symptome abgesetzt und eine unterstützende symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Psychosen

Die Behandlung psychotischer Patienten mit depressiven Episoden kann die psychotischen Symptome verstärken.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde gezeigt, dass Citalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Citalopram begonnen wird.

Wenn Patienten mit klinisch stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, sollte eine Überprüfung des EKGs in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Wenn während der Behandlung mit Citalopram Anzeichen von Herzrhythmusstörungen auftreten, ist Citalopram abzusetzen und ein EKG durchzuführen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Citalopram wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Es Iiegen zurzeit keine klinischen Prüfungen und nur wenige klinische Erfahrungen zum gleichzeitigen Einsatz von citalopram-biomo und Elektrokrampftherapie vor, so dass hier Vorsicht geboten ist.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem Serotoninwiederaufnahmehemmer

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet.

Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen bei einer Beendigung der Behandlung mit Citalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs“ im Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Die gleichzeitige Anwendung von citalopram-biomo und irreversiblen MAO-Hemmern (Tranylcypromin) ebenso wie reversiblen selektiven MAO-A-(Moclobemid) und MAO-B-Hemmern (Selegilin) kann ein “Serotonin-Syndrom" auslösen. Daher darf citalopram-biomo nicht in Kombination mit MAO-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern sowie nicht früher als einen Tag nach Absetzen von Moclobemid oder Selegilin gegeben werden. Eine Behandlung mit MAO-Hemmern kann eine Woche nach Absetzen von citalopram-biomo begonnen werden. Schwerwiegende und manchmal tödliche Reaktionen sind aufgetreten bei Patienten, die SSRIs zusammen mit Monoaminoxidase-Hemmern (auch Moclobemid, Linezolid oder Selegilin) erhalten haben.
Es zeigten sich einzelne dokumentierte Fälle eines Serotonin-Syndroms bei Kombination von Citalopram mit Moclobemid oder Buspiron.

Pimozid
Die gleichzeitige Verabreichung einer Einmaldosis von 2 mg Pimozid an gesunde Probanden, die über 11 Tage mit 40 mg Citalopram pro Tag behandelt wurden, bewirkte nur einen geringen, ungefähr 10%igen Anstieg der AUC und C_maxvon Pimozid (statistisch nicht signifikant). Trotz des geringen Anstieges der Pimozid-Plasmawerte war die Verlängerung des QTc-Intervalls nach gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Pimozid größer (im Durchschnitt 10 ms), als nach Anwendung einer alleinigen Einmaldosis von Pimozid (im Durchschnitt 2 ms). Da diese Wechselwirkung bereits nach Anwendung einer Einzeldosis von Pimozid beobachtet wurde, ist die gleichzeitige Behandlung mit Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

5-HT-Aqonisten

Die serotonerge Wirkung von Sumatriptan kann durch selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) verstärkt werden. Bis zum Vorliegen weiteren Datenmaterials wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HT- Agonisten, wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere serotonerge Arzneimittel (z.B. Tryptophan, Oxitriptan)
Siehe Abschnitt 4.4

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Citalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt von Citalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Gabe von Citalopram zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin) usw., kontraindiziert.

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen

Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die eine Hypokaliämie/

Hypomagnesiämie verursachen, ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel, die die Krampfschwelle herabsetzen
SSRIs können die Krampfschwelle erniedrigen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die ebenfalls die
Krampfschwelle erniedrigen können (wie z. B. Antidepressiva [Trizyklika, SSRIs], Neuroleptika [Phenothiazine, Thioxantone und Butyrophenone], Mefloquin, Bupropion und Tramadol).

Neuroleptika
Die Erfahrung mit Citalopram deutet auf keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Neuroleptika hin. Dennoch kann, wie bei anderen SSRIs, eine pharmakodynamische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Citalopram und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) ist wegen der erhöhten Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen zu vermeiden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Antikoagulantien, die Thrombozytenfunktion beeinflussenden Arzneimitteln oder anderen Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe auch 4.4 Vorsichtsmaßnahmen).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram und Alkohol konnten weder pharmakodynamische noch pharmakokinetische Interaktionen gezeigt werden. Dennoch sollte auf die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Alkohol verzichtet werden.

Es liegen zurzeit nur wenige klinische Erfahrungen zum gleichzeitigen Einsatz von citalopram-biomo und Elektrokrampftherapie vor.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram

Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme
- Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) ist ein Inhibitor von

CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite besitzen wie z.B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (in der Indikation Herzinsuffizienz), oder einige ZNS aktive Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie z. B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Anpassung der Dosis kann nötig werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einem zweifachen Anstieg der Plasmaspiegel von Metoprolol, ohne dass ein statistisch signifikanter Anstieg der Wirkung der Metoprolol-Einmaldosis auf Blutdruck oder Herzfrequenz beobachtet wurde.

Cimetidin (ein potenter Inhibitor von CYP2D6, 3A4 und 1A2) verursachte einen moderaten Anstieg der durchschnittlichen Steady-State-Plasmaspiegel von Citalopram. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram gleichzeitig mit Cimetidin angewendet wird. Eine Dosis-Anpassung kann erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und 30 mg Omeprazol täglich (einem CYP2C19 Hemmer) führte zu einem mäßigen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Escitalopram (ca. 50 %). Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Citalopram mit CYP2C19-Hemmern (wie z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung der auftretenden Nebenwirkungen während der gleichzeitigen Behandlung kann eine Verringerung der Dosis von Citalopram notwendig sein.

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Lithium und Citalopram zeigte keine pharmakokinetische Interaktion. In klinischen Studien, in denen Citalopram und Lithium gemeinsam angewendet wurden, fanden sich auch keine pharmakodynamischen Interaktionen. Trotzdem kann eine pharmakodynamische Interaktion nicht gänzlich ausgeschlossen werden, da auch Lithium die serotonerge Neurotransmission steigert. Deshalb sollte die gleichzeitige Therapie mit diesen beiden Substanzen sorgfältig überwacht werden.

In einer pharmakokinetischen Studie konnte keine gegenseitige Beeinflussung von Citalopram und Imipramin gezeigt werden, obwohl der Plasmaspiegel von Desipramin, des Hauptmetaboliten von Imipramin, erhöht war. Bei Kombination von Desipramin mit Citalopram wurde ein Anstieg der Desipramin-Konzentration im Plasma beobachtet. Die Reduktion von Desipramin könnte notwendig sein.

Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit Levomepromazin (Prototyp der Phenothiazine) und lmipramin (Prototyp der trizyklischen Antidepressiva) zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Eine Interaktionsstudie mit Warfarin und Citalopram konnte zeigen, dass Citalopram wahrscheinlich keinerlei Einfluss auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin hat.

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie verursachte Citalopram keinerlei Veränderungen der Pharmakokinetik von Digoxin.

In einer Interaktionsstudie mit Citalopram und Carbamazepin (multiple dose) fand sich kein Anhalt für einen Effekt von Citalopram auf die Pharmakokinetik von Carbamazepin und dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Fallberichte im Zusammenhang mit einigen SSRIs haben gezeigt, dass die Wirkung auf die Spermienqualität beim Menschen reversibel ist. Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Citalopram bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studie zeigten reproduktionstoxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Citalopram sollt in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit angewendet werden. Fälle von Absetzerscheinungen bei Neugeborenen wurden nach der Verwendung von SSRIs am Ende der Schwangerschaft beschrieben. Neugeborene sollten überwacht werden, wenn die Anwendung von Citalopram bei der Mutter bis in späte Stadien der Schwangerschaft, vor allem im letzten Drittel, fortgesetzt wird. Ein plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen nach der maternalen Anwendung von SSRIs/SNRIs in den späten Stadien der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, ständiges Schreien, Benommenheit und Schlafstörungen. Die Symptome können entweder durch serotonerge Wirkungen oder durch Absetzsymptome verursacht sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder sehr bald (weniger als 24 Stunden) nach der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Neugeborenen. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Neugeborenen auf.

Stillzeit
Citalopram geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Vorteile des
Stillens sollten die möglichen Nebenwirkungen beim Kind überwiegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

citalopram-biomo hat keinen Einfluss auf intellektuelle und psychomotorische Fähigkeiten. Trotzdem muss generell im Einzelfall unter Psychopharmakamedikation mit einer möglichen Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und Konzentration gerechnet werden. Dies kann entweder Ausdruck der Erkrankung oder der Medikation oder einer Kombination von beidem sein. Daher ist bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die während einer Behandlung mit Citalopram beobachtet werden, sind in der Regel leicht und vorübergehend. Sie bestehen vorwiegend zu Beginn der Behandlung und lassen gewöhnlich mit Besserung der depressiven Symptomatik nach.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	≥ 1/10
Häufig:	≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich:	≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten:	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten:	<1/10.000
Nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Blutungen (wie z B. gynäkologische Blutungen, gastrointestinale

Blutungen, Ekchymosen und andere Haut- und Schleimhautblutungen)

Sehr selten: Thrombozytopenie

Erkrankungen des lmmunsystems
Gelegentlich: allergische Reaktionen
Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen
Selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des Antidiuretischen

Hormons (SIADH), besonders bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten: Erhöhung des Prolaktinspiegels

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtsabnahme oder -zunahme

Selten: Hyponatriämie (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt: Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Somnolenz, lnsomnie
Häufig: Agitiertheit, Nervosität, Schlafstörungen, Konzentrations-

störungen, verändertes Träumen, Amnesie, Angst, Libidoabnahme, Appetitzunahme, Anorexie, Apathie, Verwirrtheit

Gelegentlich: Aggression, Depersonalisation, Halluzinationen, Manie, Euphorie
Selten: suizidale Gedanken/ suizidales Verhalten (Fälle von suizidalen

Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden [siehe Abschnitt 4.4]).

Sehr selten: Panikattacken (diese Symptome können mit der

Grunderkrankung zusammenhängen), nächtliches Zähneknirschen

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor,
Häufig: Schwindel, Migräne, Parästhesien
Gelegentlich: extrapyramidale Störungen, Krampfanfälle, Synkope
Selten: Serotoninsyndrom, Grand mal Krampfanfall, Dyskinesien,

psychomotorische Unruhe/Akathisie (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten: Bewegungsstörungen

Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen
Gelegentlich: Mydriasis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus

Herzerkrankungen
Sehr häufig: Palpitationen
Häufig: Tachykardie
Gelegentlich: Bradykardie
Nicht bekannt: supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien; Fälle von

QT- Verlängerungen wurden seit der Markteinführung berichtet, überwiegend bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen,

Ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes

Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Rhinitis, Sinusitis
Gelegentlich: Husten, Atemnot
Sehr selten: Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation
Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Flatulenz,

erhöhter Speichelfluss
Sehr selten: Gastrointestinale Blutungen (einschl. rektale Blutungen)

Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Hepatitis
Sehr selten: Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen
Häufig: Ausschlag, Pruritus
Gelegentlich: Purpura, Photosensibilität, Urtikaria, Haarausfall
Selten: Ekchymosen
Sehr selten: Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Miktionsstörungen, Polyurie
Gelegentlich: Ödeme

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Ejakulationsstörungen, Orgasmusstörungen bei der Frau,

Dysmenorrhoe, Impotenz
Gelegentlich: Menorrhagie
Sehr selten: Galaktorrhoe, Metrorrhagie, Priapismus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie
Häufig: Müdigkeit, Gähnen, Geschmacksstörungen
Gelegentlich: Unwohlsein

Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg der Leberenzyme

Seit der Markteinführung wurden Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-lnhibitoren (SSRIs) oder Tricyclischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Absetzerscheinungen bei Beendigung einer Behandlung mit Citalopram

Das Absetzen von Citalopram führt, insbesondere wenn es abrupt erfolgt, häufig zu Absetzsymptomen, wie Schwindel, sensorischen Störungen (einschließlich Parästhesie und Stromschlaggefühle), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Palpitationen, emotionaler Labilität, Reizbarkeit und Sehstörungen. Diese Symptome sind im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und selbstlimitierend, bei einigen Patienten können sie jedoch auch schwerwiegend und/oder länger andauernd sein. Es wird daher geraten, die Dosis schrittweise zu verringern, wenn die Behandlung mit Citalopram nicht mehr erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.9 Überdosierung

Toxizität
Daten zur Überdosierung von Citalopram liegen nur in begrenztem Umfang vor und viele dieser Fälle beinhalten gleichzeitige Überdosierungen von anderen
Arzneimitteln oder Alkohol. Von Überdosierungen ausschließlich mit Citalopram mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, jedoch ging die Mehrzahl der Fälle mit Überdosierungen von Begleitmedikation einher.

Symptome
Die folgenden Symptome wurden nach einer Überdosierung von Citalopram berichtet: Krampfanfälle, Tachykardie, Somnolenz, QT-Verlängerung, Koma, Erbrechen, Tremor, Hypotonie, Herzstillstand, Übelkeit, Serotonin-Syndrom, Agitiertheit, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS- Verlängerung, Hypertonie, Mydriasis, Zyanose, Schwitzen und Rhabdomyolyse. Über Todesfälle ist berichtet worden.

Therapie
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Luftwege sollten freigehalten werden, auf eine ausreichende Sauerstoffzufuhr und Atmung ist zu achten. Eine Magenspülung und der Einsatz von Aktivkohle sollten in Betracht gezogen werden. Die Magenspülung sollte nach oraler Einnahme so bald wie möglich durchgeführt werden. Empfohlen wird die Überwachung von Herzfunktion und Vitalzeichen zusammen mit allgemeinen unterstützenden symptomorientierten Maßnahmen.

Im Falle von Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmie, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z. B. Leberinsuffizienz, wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressivum

ATC-Code: N06AB04

Citalopram ist ein potenter Wiederaufnahmehemmer von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin). Citalopram ist ein sehr selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und hat keinen oder nur minimalen Effekt auf die Noradrenalin-(NA), Dopamin-(DA) und Gamma-Aminobuttersäure-(GABA)Aufnahme. Eine Langzeitbehandlung induziert keine Toleranzentwicklung.

Im Gegensatz zu vielen trizyklischen Antidepressiva und einigen SSRI hat Citalopram keine oder nur eine sehr niedrige Affinität zu einer Reihe von anderen Rezeptoren, darunter 5-HT 1A, 5-HT 2, DA D 1 und D 2 Rezeptoren sowie alpha 1-, alpha 2-, b-Adrenozeptoren und Histamin H 1-, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren und cholinerge Rezeptoren vom Muskarin-Typ. Das Fehlen dieser Rezeptoraffinitäten wurde in einer Reihe von in-vitro-Tests an isolierten Organen und durch in-vivo-Versuche nachgewiesen. Die fehlenden Effekte an diesen Rezeptorsystemen könnten erklären, warum Citalopram im Vergleich zu den trizyklischen Antidepressiva weniger der typischen Nebenwirkungen, wie trockener Mund, Blasen- und Darmmobilitätsstörungen, verschwommenes Sehen, Kardiotoxizität und orthostatische Dysregulation, verursacht.

Citalopram unterdrückt wie trizyklische Antidepressiva, andere SSRI undMAO-Hemmer, den REM-Schlaf und verlängert die Tiefschlafphasen. Dies gilt als Indikator für eine antidepressive Wirkung.

Obwohl Citalopram an Opioidrezeptoren nicht bindet, wird die analgetische Wirkung üblicherweise verwendeter Opioidanalgetika verstärkt.

Die aktiven Metaboliten von Citalopram tragen nicht zum antidepressiven Gesamteffekt bei.

Kognitive und psychomotorische Fähigkeiten werden durch Citalopram nicht beeinträchtigt. Allein und auch in Kombination mit Alkohol hat Citalopram keine oder nur minimale sedierende Eigenschaften.

In Studien mit gesunden Probanden hatte Citalopram keinen Einfluss auf den Serumspiegel des Wachstumshormons. Citalopram kann die Prolaktinspiegel erhöhen. Dies beruht auf einem prolaktinstimulierenden Effekt des Serotonins.

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Fridericia-Korrektur) 7,5 ms (90%CI 5,9-9,1) bei einer Dosis von 20 mg/Tag und 16,7 ms (90%CI 15,0-18,4) bei einer Dosis von 60 mg /Tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Citalopram wird nach oraler Gabe unabhängig von der Nahrungsaufnahme nahezu vollständig resorbiert (T_max durchschnittlich 3 h), die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80 %.

Nach Resorption beträgt das Verteilungsvolumen etwa 12-17 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung für Citalopram und seine Hauptmetaboliten liegt unter 80 %. Citalopram wird zum aktiven Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem inaktiven desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt. Die aktiven Metaboliten sind ebenfalls SSRI, aber schwächer wirksam als die Muttersubstanz.

Unverändertes Citalopram überwiegt im Plasma. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1,5 Tage, die systemische Citalopram-Plasma-Clearance beträgt etwa 0,3 - 0,4 I/min, die orale Citalopram-Plasma-Clearance beträgt etwa 0,4 l/min.

Citalopram wird zu 85 % über die Leber und zu 15 % über die Nieren eliminiert. 12 - 23 % der Tagesdosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die hepatische Clearance liegt bei etwa 0,3 I/min, die renale Clearance zwischen 0,05 und 0,08 l/min.

Biotransformation:

Die Biotransformation von Citalopram zu Demethylcitalopram ist CYP2C19 (ca. 60%)-, CYP3A4 (ca. 30%)- und CYP2D6 (ca. 10%)-vermittelt.

Die Pharmakokinetik ist Iinear, die Plasmaspiegel sind nach 1- 2 Wochen im Gleichgewicht. Durchschnittliche Plasmakonzentrationen von 300 nmol/l (165 - 405 nmol/l) werden nach oraler Applikation von täglich 40 mg erreicht. Es besteht kein klarer Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und therapeutischem Effekt oder Nebenwirkungen.

Polymorphismus:

Es wurde beobachtet, dass Personen mit eingeschränkter CYP2C19-Funktion (poor metabolisers) eine bis zu doppelt so hohe Plasmakonzentration von Citalopram aufweisen wie Personen mit diesbezüglich hoher Stoffwechselrate (extensive metabolisers). Bei Personen mit eingeschränkter CYP2D6-Funktion wurde keine signifikante Änderung der Plasmakonzentration festgestellt. Patienten mit verringerter Verstoffwechselung über CYP2C19 sollten zur Vorsicht mit einer Anfangsdosis von 10 mg täglich behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Bei älteren Patienten wurden längere Halbwertszeiten und verminderte Clearancewerte als Ausdruck eines insgesamt reduzierten Metabolismus beobachtet.

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen waren bei älteren Patienten doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten, die mit derselben Dosis behandelt worden waren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird Citalopram langsamer eliminiert, Halbwertszeit und Plasmaspiegel sind im Vergleich zu normaler Leberfunktion um den Faktor zwei erhöht.

Die geringfügig verlangsamte renale Elimination bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Citalopram. Zur Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) liegen zum jetzigen Zeitpunkt keine Erfahrungen vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an der Ratte wurde eine Phospholipidose in verschiedenen Organen beobachtet. Dieser für mehrere lipophile Amine bekannte Effekt war reversibel und nicht mit morphologischen und funktionellen Wirkungen verbunden. Die klinische Relevanz ist unklar. In Embryotoxizitätsstudien zeigten sich Skelettanomalien bei Ratten nach hohen maternal-toxischen Dosen. Diese Wirkungen können möglicherweise eine Folge der pharmakologischen Aktivität oder ein indirekter Effekt der maternalen Toxizität sein. Peri- und postnatale Studien zeigten eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen während der Stillzeit. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram zu einer Senkung des Fertilitätsindex und Trächtigkeitsindex führt, sowie zu einer Reduktion an Implantationen und zu abnormen Spermien. Bei diesen Studien wurden den Tieren Dosen verabreicht, die weit über die empfohlene Dosierung beim Menschen hinausgehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.), Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 6000.

6.2 lnkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

citalopram-biomo 10 mg:

citalopram-biomo 20 mg:

citalopram-biomo 40 mg:

Originalpackungen mit 20 , 50 und 100 Filmtabletten in PVC/PVDC-Alu Blistern

Unverkäufliches Muster mit 10 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

53773 Hennef

Tel: 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

50941.00.00

50941.01.00

50941.02.00

9. DATUM DER ERSTZULASSUNG /VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.08.2002/04.08.2011

10. STAND DER INFORMATION

11/2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig