Document: 24.07.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 14.02.2014   Fachinformation (deutsch)
• 24.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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^{F a c h i n f o r m a t i o n}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Citalopram Heumann 20 mg Filmtabletten

Citalopram Heumann 40 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Citalopram Heumann 20 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält Citalopramhydrobromid, entsprechend 20 mg Citalopram.

Citalopram Heumann 40 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält Citalopramhydrobromid, entsprechend 40 mg Citalopram.

Sonstiger Bestandteil: Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Citalopram Heumann 20 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige Filmtabletten mit einer einseitigen Bruchkerbe. Die Filmtabletten tragen die Prägung „B“ auf der einen und „8“ auf der anderen Seite der Bruchkerbe, die andere Seite der Filmtablette ist ungeprägt.

Citalopram Heumann 40 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige Filmtabletten mit einer einseitigen Bruchkerbe. Die Filmtabletten tragen die Prägung „B“ auf der einen und „47“ auf der anderen Seite der Bruchkerbe, die andere Seite der Filmtablette ist ungeprägt.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Episoden einer Major Depression.

Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Citalopram sollte als orale Einmaldosis entweder morgens oder abends eingenommen werden. Die Einnahme der Filmtabletten kann zu den Mahlzeiten oder nahrungsunabhängig erfolgen, jedoch mit Flüssigkeit.

Erwachsene:

Zur Behandlung von Episoden einer Major Depression:

Citalopram sollte in einer Einzeldosis von 20 mg pro Tag eingenommen werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden.

Eine antidepressive Wirkung kann nicht vor Ablauf von mindestens zwei Wochen nach Behandlungsbeginn erwartet werden. Die Behandlung sollte so lange weitergeführt werden, bis der Patient 4-6 Monate beschwerdefrei bleibt.

Zur Behandlung der Panikstörung:

Die empfohlene orale Einzeldosis beträgt 10 mg pro Tag in der ersten Anwendungswoche und kann auf 20 mg pro Tag erhöht werden. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden. Die maximale Wirksamkeit wird nach 3 Monaten erreicht. Möglicherweise muss die Behandlung über einige Monate fortgeführt werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre):

Bei älteren Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z. B. 10–20 mg pro Tag. Die empfohlene maximale Dosis für ältere Patienten beträgt 20 mg pro Tag.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Citalopram Heumann sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Niereninsuffizienz:

Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. Daten zur Behandlung von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance kleiner als 20 ml/min) stehen nicht zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag in den ersten beiden Behandlungswochen empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte besonders vorsichtig gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19

Für Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung

Ein abruptes Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Citalopram Heumann sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (s. Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

Citalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom.

Citalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen“).

Weitere Gegenanzeigen sind:

• Überempfindlichkeit gegenüber Citalopram oder einem der sonstigen Bestandteile.

• Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern einschließlich Linezolid (s. Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

• Gleichzeitige Behandlung mit Pimozid (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“)

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Citalopram Heumann sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde gezeigt, dass Citalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Citalopram begonnen wird.

Wenn Patienten mit klinisch stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, sollte eine Überprüfung des EKGs in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Wenn während der Behandlung mit Citalopram Anzeichen von Herzrhythmusstörungen auftreten, ist Citalopram abzusetzen und ein EKG durchzuführen.

Risiko Serotonin-Syndrom

Eine gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und MAO-Hemmern muss aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms vermieden werden. Citalopram darf frühestens 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers gegeben werden. Nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (RIMA) muss die in der entsprechenden Fachinformation des RIMA vorgeschriebene Zeit eingehalten werden. Eine Therapie mit MAO-Hemmern darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Citalopram begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Citalopram darf nicht gleichzeitig mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan gegeben werden.

In Einzelfällen wurde bei Patienten, die mit SSRIs behandelt wurden, über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Eine Kombination verschiedener Symptome, die möglicherweise Agitiertheit, Verwirrtheit, Tremor, Myoklonien und Hyperthermie beinhalten, könnte auf die Entwicklung dieses manchmal tödlichen Krankheitsbildes hinweisen. In diesem Fall muss die Behandlung abgesetzt und unterstützende Maßnahmen müssen ergriffen werden. Zur Behandlung von älteren Patienten und von Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.

Weitere Warnhinweise

Bei einigen Patienten mit Panikstörung treten zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva verstärkte Angstsymptome auf. Diese Reaktion lässt jedoch meistens innerhalb von 2 Wochen bei fortgesetzter Behandlung von selbst nach. Um das Risiko für das Auftreten dieser angstverstärkenden Wirkungen zu verringern, wird eine niedrige Anfangsdosis empfohlen.

Selten wurde bei einer SSRI-Behandlung über Hyponatriämie berichtet, wahrscheinlich aufgrund des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH). Ältere Menschen scheinen hierfür eine Risikogruppe darzustellen.

Zur Behandlung von älteren Patienten und von Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.

Bei der Behandlung depressiver Episoden bei Patienten mit Schizophrenie können möglicherweise psychotische Symptome verstärkt werden.

Bei bipolaren Patienten kann es zu einem Wechsel in die manische Phase kommen. Citalopram Heumann muss im Falle manischer Symptome abgesetzt werden, und eine geeignete Behandlung sollte eingeleitet werden.

Die Arzneimittel müssen bei allen Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten, abgesetzt werden. Citalopram darf Patienten mit instabiler Epilepsie nicht gegeben werden, bei kontrollierter Epilepsie müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei einem Anstieg der Krampfhäufigkeit muss Citalopram abgesetzt werden.

Im Zusammenhang mit SSRIs wurde über verlängerte Blutungszeit und/oder abnorme Blutungen wie Ekchymosen, gynäkologische Hämorrhagien, gastro-intestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Bei Patienten, die mit SSRIs behandelt werden, ist insbesondere Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen oder das Blutungsrisiko erhöhen. Vorsicht ist auch bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannten Blutungsanomalien geboten.

Citalopram kann die Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern beeinflussen. Die Dosis von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden.

Nebenwirkungen können häufiger auftreten bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Zur gleichzeitigen Behandlung mit Citalopram bei einer Elektrokrampf-Therapie liegen nur wenige klinische Erfahrungen vor, daher ist Vorsicht angebracht.

Erhöhte Spiegel eines Nebenmetaboliten von Citalopram (Didemethylcitalopram) können bei empfindlichen Personen theoretisch das QT-Intervall verlängern. In klinischen Prüfungen zeigte das EKG von 2.500 Patienten, 277 von ihnen mit vorbestehenden kardialen Problemen, keine klinisch bedeutsamen Änderungen. Eine EKG-Überwachung ist dennoch angebracht im Falle einer Überdosierung, oder im Falle einer veränderten Metabolisierung mit erhöhten maximalen Plasmaspiegeln, wie z. B. bei eingeschränkter Leberfunktion.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Citalopram verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko von suizidalem Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit engmaschiger Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung bezüglich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten, Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hingewiesen werden und sofort medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von SSRIs/SNRIs wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2 - 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Citalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung“ in Abschnitt 4.2„Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Diese Arzneimittel enthalten Lactose.

Patientenmit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen (siehe auch Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“)

MAO-Hemmer

Bei Patienten, die mit Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern (selektiv ebenso wie nicht selektiv) oder Dextromethorphan behandelt werden, darf Citalopram Heumann nicht gegeben werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Serotonin-Syndrom führen kann.

Linezolid ist ein Antibiotikum und ein reversibler, nicht selektiver MAO-Hemmer und darf mit Citalopram behandelten Patienten nicht gegeben werden (s. Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Citalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt von Citalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Gabe von Citalopram zusammen mit Arzeimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin, usw.) kontraindiziert.

Serotonerge Arzneimittel

Die serotonerge Wirkung von Sumatriptan kann durch selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) verstärkt werden. Bis zum Vorliegen weiterer Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HAT-Agonisten wie Sumatriptan und anderen Triptanen nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Pimozid ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid verursachte bei gesunden Probanden, die für 11 Tage mit 40 mg Citalopram/Tag behandelt wurden, nur einen geringfügigen Anstieg von AUC und C_max von Pimozid von ca. 10 %, der nicht statistisch signifikant ist. Trotz des geringen Anstiegs der Pimozid-Plasmakonzentration war eine stärkere QT-Intervall-Verlängerung nach gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Pimozid zu bemerken (ca. 10 ms), verglichen mit einer Einzeldosis von Pimozid alleine (ca. 2 ms). Da diese Wechselwirkung schon nach der ersten Dosis von Pimozid beobachtet wurde, ist eine gleichzeitige Anwendung vom Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram

Kombinationen, die eine Dosisanpassung erfordern können

Cimetidin (ein potenter Inhibitor von CYP2D6, 3A4 und 1A2) verursachte einen moderaten Anstieg der durchschnittlichen Steady-State-Plasmaspiegel von Citalopram. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram gleichzeitig mit Cimetidin angewendet wird. Eine Dosis-Anpassung kann erforderlich sein.

Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) ist ein Inhibitor des Enzyms CAP2D6. Es ist Vorsicht geboten, wenn Escitalopram gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich über dieses Enzym verstoffwechselt werden und die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z. B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (Anwendung bei Herzinsuffizienz) oder einige ZNS-beeinflussende Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP2D6 verstoffwechselt werden, z. B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortryptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Der Metabolismus von Escitalopram erfolgt hauptsächlich durch den CYP2C19-Enzymkomplex. CYP3A4 und CYP2D6 können ebenfalls am Metabolismus beteiligt sein, wenn auch in geringerem Ausmaß. Der Metabolismus des Hauptabbauproduktes S-DCT (demethyliertes Escitalopram) scheint zum Teil durch CYP2D6 katalysiert zu werden.

Desipramin, Imipramin

Im Rahmen einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit Imipramin zeigte sich eine erhöhte Konzentration des Metaboliten Desipramin; die Kombination kann eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Metoprolol

Die gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einer zweifachen Erhöhung der Plasmaspiegel von Metoprolol.

Neuroleptika

Erfahrungen in der Anwendung von Citalopram zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Neuroleptika. Es kann jedoch, wie bei anderen SSRIs, die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Interaktion nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und 30 mg Omeprazol (ein CYP2C19-Inhibitor) einmal täglich führte zu einem moderaten Anstieg der Escitalopram-Plasmakonzentration (ca. 50 %).

Deshalb ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin Vorsicht geboten. Unter Berücksichitung der auftretenden Nebenwirkungen während der gleichzeitigen Behandlung kann eine Verringerung der Dosis von Escitalopram notwendig sein.

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Lithium und Citalopram zeigte keine pharmakokinetischen Interaktionen. In klinischen Studien, in denen Citalopram und Lithium gemeinsam angewendet wurden, fanden sich auch keine pharmakodynamischen Interaktionen. Trotzdem kann eine pharmakodynamische Interaktion nicht ausgeschlossen werden, da Lithium die serotonerge Neurotransmission steigert. Deshalb sollte die gleichzeitige Therapie mit diesen beiden Arzneimitteln sorgfältig überwacht werden.

Weitere Kombinationen, die beachtet werden sollten

Nebenwirkungen können möglicherweise häufiger auftreten bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI und pflanzlichen Arzneimitteln mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die Hypokaliämie/Hypomagnesiämie auslösen können, weil diese, wie Citalopram, das QT-Intervall verlängern und das Risiko für maligne Arrhythmien erhöhen.

SSRIs können die Krampfschwelle herabsetzen. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, die ebenfalls die Krampfschwelle herabsetzen können (z. B. Antidepressiva [trizyklische Antidepressiva, SSRIs], Neuroleptika [Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone], Mefloquin, Bupropion und Tramadol) (siehe oben im Abschnitt „Kontraindizierte Kombinationen“).

Pharmakokinetische Interaktionsstudien zeigten, dass unter Behandlung mit Citalopram eine schwache Inhibierung von CYP2D6 zu beobachten war.

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Levopromazin zeigte keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion.

Eine Interaktionsstudie mit Warfarin und Citalopram zeigte, dass von Citalopram keinerlei Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin zu erwarten ist.

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie verursachte Citalopram keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Digoxin.

In einer Studie mit wiederholter Gabe von Carbamazepin und Citalopram wurde gezeigt, dass Citalopram wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carbamazepin und dessen Metabolit Carbamazepin-Epoxid hat.

Pharmakodynamische Interaktionen sind bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie z. B. Antikoagulantien, Salicylsäurederivate, nicht-steroidale entzündungshemmende/antirheumatische Arzneimittel (NSAIDs) zu beachten, da bei gleichzeitiger Gabe von Citalopram Heumann ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Zwischen Citalopram und Alkohol konnten keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen nachgewiesen werden. Eine Kombination von Citalopram und Alkohol ist jedoch nicht anzuraten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Fallberichte in Zusammenhang mit einigen SSRIs haben gezeigt, dass die Wirkung auf die Spermienqualität beim Menschen reversibel ist.

Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

Schwangerschaft

Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung von Citalopram während der Schwangerschaft.

Studien an Ratten zeigten teratogene Wirkungen bei hohen maternal-toxischen Dosen (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Citalopram sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn bei eindeutiger Notwendigkeit und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung.

Fälle von Absetzerscheinungen bei Neugeborenen wurden nach der Anwendung von SSRIs am Ende der Schwangerschaft beschrieben. Neugeborene sollten überwacht werden, wenn die Anwendung von Citalopram bei der Mutter bis in späte Stadien der Schwangerschaft, insbesondere im dritten Trimester, fortgesetzt wird. Ein plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen nach der maternalen Anwendung von SSRIs/SNRIs in den späten Stadien der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, Schläfrigkeit, Schlafstörungen und ständiges Schreien. Die Symptome können entweder durch serotonerge Wirkungen oder durch Absetzsymptome verursacht sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder sehr bald (weniger als 24 Stunden) nach der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1.000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1.000 Schwangerschaften auf.

Stillzeit:

Citalopram geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Vorteile des Stillens sollten gegenüber den potentiellen Risiken für das Kind abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen

Citalopram hat keinen Einfluss auf die geistige Funktion und die psychomotorischen Fähigkeiten. Trotzdem muss bei Patienten, die Psychopharmaka einnehmen, generell mit einer Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und Konzentration gerechnet werden. Dies kann entweder Ausdruck der Erkrankung, der Einnahme von Arzneimitteln oder einer Kombination von beidem sein. Die Patienten sollten daher auf diese Risiken in Verbindung mit ihrer Verkehrstüchtigkeit und dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind besonders während der ersten beiden Behandlungswochen zu beobachten und klingen gewöhnlich nach und nach ab.

	Sehr häufig ( 1/10)	Häufig ( 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)	Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000),)	Häufigkeit unbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Herzerkrankungen	Palpitationen	Tachykardie	Bradykardie		supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmie	Ventrikuläre Arrhythmien einschließllich Torsade de Pointes
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel	Migräne, Parästhesien, Geschmacks­störungen	extrapyramidale Störungen, Krampfanfälle	Akathisie/psycho­motorische Unruhe	Serotonin-Syndrom
Augenerkrankungen	Akkommodationsstörungen	Sehstörungen		Mydriasis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums		Rhinitis, Sinusitis	Husten
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation, Diarrhö	Dyspepsie, Erbrechen, Abdominal­schmerzen, Flatulenz, erhöhter Speichelfluss
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Miktions­störungen, Polyurie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	vermehrtes Schwitzen	Exanthem, Pruritus	Photosensitivität		Angioödem
Skelettmuskulatur- und Bindegewebs­erkrankungen			Myalgie		Arthralgie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Gewichtsverlust.Gewichtszunahme
Gefäßerkrankungen		orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Hypertonie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie	Müdigkeit, Gähnen	allergische Reaktionen, Synkope, Unwohlsein		anaphylaktoide Reaktionen
Leber und Gallenerkrankungen			Anstieg der Leberenzyme
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust		Ejakulationsstörungen, Orgasmusstörungen bei der Frau, Dysmenorrhö, Impotenz			Galaktorrhö
Psychiatrische Störungen	Somnolenz, Insomnie, Agitiertheit, Nervosität	Schlafstörungen, Konzentrations­störungen, verändertes Träumen, Amnesie, Angst, Libidoabnahme, Appetitzu­nahme, Anorexie, Apathie, Verwirrtheit	Euphorie, Libidosteigerung		Halluzinationen, Manie, Depersonalisa­tion, Panikattacken (diese Symptome können mit der Grunderkrankung zusammen­hängen), Suizidgedanken, suizidales Verhalten

Seit der Markteinführung wurden Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4.).

Es wurde über seltene Fälle von Ekchymosen, gynäkologischen oder gastrointestinalen Blutungen und anderen Haut- und Schleimhautblutungen berichtet.

Selten trat eine Hyponatriämie auf, die wahrscheinlich auf das Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) zurückzuführen ist. Ältere Menschen scheinen hierfür eine Risikogruppe darzustellen.

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung

Das Absetzen von SSRIs/SNRIs führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Abschnitt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Citalopram nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

4.9 Überdosierung

Toxizität

Die Einnahme von 2,8 g durch einen 17-Jährigen führte zu einer tödlichen Vergiftung. Ein 2-jähriges Kind zeigte nach Einnahme von 40 mg leichte Vergiftungssymptome, während bei einem 8-jährigen Kind nach Einnahme von 40 mg keine Symptome auftraten. < 600 mg führten bei Erwachsenen zu leichten bis mittelschweren Vergiftungssymptomen, 600 mg-1,9 g zu mittelschweren bis schweren und > 1,9 g zu schweren Vergiftungssymptomen.

Symptome

Es sind acht Fälle einer akuten Citalopram-Überdosierung in Dosierungen bis zu 2.000 mg bekannt geworden. Folgende Symptome wurden beobachtet: Somnolenz, Koma, Stupor, Krampfanfälle, Sinustachykardie, Transpiration, Übelkeit, Erbrechen, Zyanose, Hyperventilation und selten EKG-Veränderungen. Alle Patienten erholten sich.

Es sind sechs letale Fälle bekannt, meist nach Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot zu Citalopram ist nicht bekannt. Die Therapie sollte symptomatisch und supportiv sein. Wenn möglich, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht und danach Aktivkohle und ein osmotisch wirksames Laxans (z. B. Natriumsulfat) gegeben werden. Eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Bei Bewusstlosigkeit sollte der Patient intubiert werden. Neben den allgemeinen unterstützenden Maßnahmen ist die Überwachung respiratorischer und kardiovaskulärer Funktionen anzuraten.

Im Falle von Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmie, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z. B. Leberinsuffizienz, wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

ATC-Code: N06AB04

Citalopram ist ein Racemat. Eines der Enantiomere (S-Form) hat pharmakologische Wirkung. Seine pharmakodynamische Wirkung beruht wahrscheinlich auf der starken und selektiven Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT). Eine Langzeitbehandlung mit Citalopram induziert keine Toleranzentwicklung der 5-HT-Wiederaufnahmehemmung.

Citalopram hat keinen oder nur einen minimalen Effekt auf die Noradrenalin- (NA), Dopamin- (DA) und Gamma-Aminobuttersäure(GABA)-Aufnahme. Citalopram hat keine oder nur eine sehr niedrige Affinität zu den Serotonin-Rezeptoren 5-HT_1a und 5-HT₂, den Dopamin-Rezeptoren D₁ und D₂, alpha₁-, alpha₂- und ß-Adrenozeptoren, Histamin-Rezeptor H₁ sowie cholinergen Rezeptoren vom Muskarin-Typ.

Die Reduzierung des REM(Rapid Eye Movement)-Schlafs gilt als Indikator für antidepressive Wirkung. Citalopram unterdrückt den REM-Schlaf und verlängert die Tiefschlafphasen.

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Fridericia-Korrektur) 7,5 ms (90 % CI 5,9-9,1) bei einer Dosis von 20 mg/Tag und 16,7 ms (90 % CI 15,0-18,4) bei einer Dosis von 60 mg/Tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).

Eine Verstärkung der Wirkung von Alkohol durch Citalopram wurde nicht festgestellt. Jedoch wird wie bei anderen Psychopharmaka eine gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Citalopram ist ein Racemat, dessen S-Enantiomer für den pharmakodynamischen Effekt verantwortlich gemacht wird. Die pharmakokinetischen Daten basieren auf dem Racemat.

Resorption

Die Resorption ist nahezu vollständig und unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. 4 (1-6) Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80 %.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (V_d) beträgt ca. 14 (12-17) l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Citalopram und seinen Hauptmetaboliten beträgt weniger als 80 %.

Metabolismus

Citalopram wird zu Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und zu einem desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt. Unverändertes Citalopram überwiegt im Plasma. Demethylcitalopram und Didemethylcitalopram, die Hauptmetaboliten, sind ebenfalls SSRIs, aber schwächer wirksam und weniger selektiv als Citalopram. Wahrscheinlich tragen sie nicht zur antidepressiven Wirkung bei.

Das hauptsächlich metabolisierende Enzym ist CYP2C19. Eine Beteiligung von CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.

Ausscheidung

Die Eliminationshalbwertszeit (T_1/2ß) beträgt ca. 36 (28-42) Stunden. Nach systemischer Gabe beträgt die Plasma-Clearance ca. 0,3-0,4 l/min. Citalopram wird hauptsächlich über die Leber eliminiert (85 %), teilweise auch über die Niere (15 %). 12 (-23) % der Tagesdosis des zugeführten Citaloprams werden unverändert über den Harn ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt ca. 0,3 l/min, die renale Clearance ca. 0,05-0,08 l/min. Die Pharmakokinetik ist linear. Steady state-Konzentrationen werden nach 1-2 Wochen erreicht, es besteht eine 4fache interindividuelle Schwankung. Es besteht kein klarer Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln von Citalopram und therapeutischem Effekt oder Nebenwirkungen.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Aufgrund eines reduzierten Metabolismus wurden längere Halbwertszeiten und verminderte Clearancewerte beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird Citalopram langsamer eliminiert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Citalopram etwa doppelt so lang, und die Steady state-Plasmakonzentration etwa doppelt so hoch.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion erfolgt die Elimination von Citalopram langsamer ohne größere Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Citalopram. Erkenntnisse zur Behandlung von Patienten mit schwerwiegender Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht vor.

Polymorphismus

Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern wurde eine doppelt so hohe Escitalopram-Plasmakonzentration beobachtet, wie bei schnellen Metabolisierern. Es wurden keine relevanten Veränderungen in der Exposition bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern gesehen (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zur Karzinogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien mit wiederholter Gabe wurde bei Ratten Phospholipidose in verschiedenen Organen beobachtet. Diese Veränderungen waren nach Beendigung der Behandlung reversibel. Einlagerung von Phospholipiden wurde in tierexperimentellen Langzeitstudien mit vielen kationisch amphiphilen Arzneistoffen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten zeigten Skelettanomalien nach hohen maternal-toxischen Dosen. Diese Wirkungen waren möglicherweise eine Folge der pharmakologischen Wirkung oder ein indirekter Effekt der maternalen Toxizität. Peri- und postnatale Studien zeigten eine geringere Überlebensrate der Nachkommen während der Stillzeit. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram zu einer Senkung des Fertilitätsindex und Trächtigkeitsindex führt, sowie zu einer Reduktion an Implantationen und zu abnormen Spermien. Bei diesen Studien wurden den Tieren Dosen verabreicht, die weit über die empfohlene Dosierung beim Menschen hinausgehen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose

Maisstärke

Copovidon

Glycerol

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmhülle

Titandioxid (E 171)

Hypromellose

Macrogol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Al-Blisterpackungen

20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

Klinikpackungen (gebündelt) mit 250 (5 x 50) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

HEUMANN PHARMA
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667
E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb:

norispharm GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

und

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

8. Zulassungsnummern

Citalopram Heumann 20 mg Filmtabletten: 78443.00.00

Citalopram Heumann 40 mg Filmtabletten: 78444.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

28.10.2009

10. Stand der Information

04/2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig