1. Bezeichnung des Arzneimittels

Citalopram TAD^® 20 mg Filmtabletten

Citalopram TAD^® 40 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Citalopram TAD 20 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 24,99 mg Citalopramhydrobromid, entsprechend 20 mg Citalopram.

Citalopram TAD 40 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 49,98 mg Citalopramhydrobromid, entsprechend 40 mg Citalopram.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Citalopram TAD 20 mg Filmtabletten:

Runde, biconvexe, weiße Filmtabletten mit 8 mm Durchmesser, beidseitiger Bruchkerbe und Seitenkerben.

Citalopram TAD 40 mg Filmtabletten:

Runde, biconvexe, weiße Filmtabletten mit 10 mm Durchmesser, beidseitiger Bruchkerbe und Seitenkerben.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Episoden einer Major Depression.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Citalopram sollte als orale Einmaldosis, entweder morgens oder abends eingenommen werden. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten jedoch mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Nach Behandlungsbeginn sollte für mindestens zwei Wochen nicht mit einer antidepressiven Wirkung gerechnet werden. Die Behandlung sollte nach Erreichen der Symptomfreiheit des Patienten noch über weitere 4-6 Monate fortgesetzt werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren:

Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene:

Citalopram sollte in einer Einzeldosis von 20 mg pro Tag eingenommen werden.

Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 40 mg pro Tag erhöht werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre):

Bei älteren Patienten sollte die Dosis auf die Hälfte der empfohlenen Dosis gesenkt werden, z.B. 10 – 20 mg pro Tag. Die empfohlene maximale Dosis für ältere Patienten beträgt 20 mg pro Tag.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2) ist Vorsicht geboten.

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag in den ersten beiden Behandlungswochen empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte besonders vorsichtig gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Verringerte Verstoffwechslung über CYP2C19:

Für Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten zwei Wochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Absetzerscheinungen bei Beendigung der Behandlung:

Abruptes Beenden der Behandlung sollte vermieden werden. Bei Beendigung der Behandlung mit Citalopram sollte die Dosierung schrittweise über einen Zeitraum von 1 – 2 Wochen reduziert werden, um das Risiko für Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Sollten bei Beenden der Behandlung nach einer Dosisreduktion intolerable Symptome auftreten, kann erwogen werden, die vorhergehende Dosierung wieder aufzunehmen. Danach kann die Dosierung vom Arzt weiter reduziert werden, was allerdings in noch kleineren Schritten erfolgen sollte.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber Citalo-pram oder einem der sonstigen Bestandteile.

• Citalopram darf Patienten, die Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) - einschließlich Selegilin in Tagesdosen über 10 mg - erhalten, nicht gegeben werden. Citalopram darf bis 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers oder bei reversiblen MAO-Hemmern für den nach Absetzen in der jeweiligen Fachinformation genannten Zeitraum nicht eingesetzt werden. MAO-Hemmer dürfen für einen Zeitraum von 7 Tagen nach Absetzen von Citalopram nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Gleichzeitige Behandlung mit Pimozid (siehe auch Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

• Citalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom.

• Citalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren:

Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von SSRIs/SNRIs kann mit der Entwicklung von Akathisie verbunden sein. Diese ist gekennzeichnet durch eine subjektiv als unangenehm oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit zur Bewegung, häufig begleitet von der Unfähigkeit, ruhig zu sitzen oder stillzustehen. Sie tritt häufiger während der ersten Behandlungswochen auf. Eine Dosiserhöhung kann bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, schädlich sein.

Diabetiker

Bei Diabetikern kann eine SSRI-Behandlung den Blutzuckerspiegel beeinflussen. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika ist gegebenenfalls anzupassen.

Krampfanfälle

Das Risiko von Krampfanfällen besteht bei einer Behandlung mit Antidepressiva.

Citalopram sollte abgesetzt werden, sobald ein Patient Krampfanfälle entwickelt. Bei Patienten mit instabiler Epilepsie ist Citalopram zu vermeiden; Patienten mit kontrollierter Epilepsie sind sorgfältig zu überwachen. Bei einem Anstieg der Anfallshäufigkeit sollte Citalopram abgesetzt werden.

Elektro-Krampf-Therapie (EKT)

Zur gleichzeitigen Behandlung mit Citalopram bei Elektro-Krampf-Therapie liegen nur wenige klinische Erfahrungen vor, daher ist Vorsicht geboten.

Manien

Citalopram sollte bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Falls der Patient in eine manische Phase gerät, sollte Citalopram abgesetzt werden.

Haemorrhagien

Im Zusammenhang mit SSRIs liegen Berichte über eine verlängerte Blutungszeit und/oder Blutungsanomalien wie Ekchymosen, gynäkologische Hämorrhagien, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen vor (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die SSRIs einnehmen, ist Vorsicht angezeigt, besonders bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die bekannterweise die Plättchenfunktion beeinflussen oder anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sowie bei Patienten mit anamnestisch bekannten Blutungsstörungen (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Selten wurde über ein Serotonin-Syndrom bei Patienten, die SSRIs einnahmen, berichtet. Eine Kombination von Symptomen wie Agitiertheit, Tremor, Myoklonus und Hyperthermie kann auf die Entwicklung eines solchen Syndroms hinweisen. Die Behandlung mit Citalopram sollte dann sofort abgebrochen werden und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Citalopram sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln mit serotonergen Wirkungen wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan angewendet werden.

Psychosen

Die Behandlung psychotischer Patienten mit depressiven Episoden kann die psychotischen Symptome verstärken.

Hyponatriämie

In seltenen Fällen, vorwiegend bei älteren Patienten, wurde über Hyponatriämie und das Syndrom einer inadäquaten Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH) berichtet, die im Allgemeinen bei Absetzen der Behandlung reversibel sind.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anwendung von Citalopram bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) wird nicht empfohlen, da kein Datenmaterial über die Anwendung bei diesen Patienten vorliegt (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

In Fällen eingeschränkter Leberfunktion wird eine Reduktion der Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) und die Leberfunktion ist eng zu überwachen.

Johanniskraut-haltige Arzneimittel (Hypericum perforatum)

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und pflanzlichen Johanniskraut-haltigen (Hypericum perforatum) Arzneimitteln häufiger auftreten. Daher sollten Citalopram und Johanniskraut-haltige Arzneimittel nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dosiseinstellung

Zu Behandlungsbeginn können Schlaflosigkeit und Unruhe auftreten. Eine allmähliche Dosiseinstellung kann hilfreich sein.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde gezeigt, dass Citalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Citalopram begonnen wird.

Wenn Patienten mit klinisch stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, sollte eine Überprüfung des EKGs in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Wenn während der Behandlung mit Citalopram Anzeichen von Herzrhythmusstörungen auftreten, ist Citalopram abzusetzen und ein EKG durchzuführen.

Absetzsymptome

Häufig treten beim Beenden der Behandlung, besonders bei abruptem Beenden, Absetzsymptome auf (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko des Auftretens von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren abhängen wie z.B. der Dauer der Behandlung, der Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Die am häufigsten berichteten Ereignisse sind Schwindel, Gefühlsstörungen (einschließlich Parästhesie), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor und Kopfschmerzen. Üblicherweise sind diese Symptome gering bis mäßig ausgeprägt, wobei sie bei manchen Patienten durchaus schwerwiegend sein können.

Normalerweise treten diese Symptome innerhalb der ersten Tage der Absetzphase auf, es gab jedoch Berichte über sehr seltene Fälle, in denen diese Symptome bereits nach einem versehentlichen Vergessen einer Dosis aufgetreten sind. Üblicherweise sind diese Symptome selbstlimitierend und bilden sich innerhalb von 2 Wochen zurück, wobei sie bei einigen Patienten auch länger bestehen können (2 – 3 Monate oder mehr).

Es wird deshalb empfohlen, Citalopram schrittweise über einen Zeitraum von einigen Wochen oder Monaten in Abhängigkeit vom Bedarf des Patienten auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2 „Absetzerscheinungen bei Beendigung der Behandlung“).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Citalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt von Citalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Gabe von Citalopram zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin) usw., kontraindiziert.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und MAO-Hemmern kann zu schweren Nebenwirkungen, einschließlich des Serotonin-Syndroms führen (siehe Abschnitt 4.3).

Fälle mit schwerwiegenden und manchmal tödlichen Reaktionen traten bei Patienten auf, die mit einem SSRI in Kombination mit einem Monoaminoxidase-(MAO)Hemmer behandelt wurden, einschließlich des selektiven MAO-Hemmers Selegilin und des reversiblen MAO-Hemmers (RIMA) Moclobemid, sowie bei Patienten, die vor kurzem eine Behandlung mit einem SSRI beendet und eine Behandlung mit einem MAO-Hemmer begonnen hatten.

In einigen Fällen ähnelten die Symptome einem Serotonin-Syndrom. Symptome einer Wechselwirkung des Wirkstoffes mit MAO-Hemmern beinhalten: Hyperthermie, Rigidität, Myoklonien, Instabilität des vegetativen Nervensystems mit möglicherweise raschen Schwankungen der Vitalfunktionen, Veränderungen des mentalen Zustandes, wie Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Erregbarkeit, die bis hin zum Delirium und Koma führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Die serotonerge Wirkung von Sumatriptan kann durch selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) verstärkt werden. Bis zum Vorliegen weiteren Datenmaterials wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HT-Agonisten, wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien, Arzneimitteln mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion wie nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin oder anderen Arzneimitteln (z.B. atypische Antipsychotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva), die das Blutungsrisiko erhöhen können, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die wie Citalopram eine Hypokaliämie/Hypomagnesämie verursachen, ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel, die die Krampfschwelle herabsetzen

SSRIs können die Krampfschwelle erniedrigen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, die ebenfalls die Krampfschwelle erniedrigen können (wie z.B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxantone und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol).

Die Erfahrung mit Citalopram deutet auf keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Neuroleptika hin. Dennoch kann, wie bei anderen SSRIs, eine pharmakodynamische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden.

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und pflanzlichen Johanniskraut-haltigen (Hypericum perforatum) Arzneimitteln häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Zwischen Citalopram und Alkohol wurden keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen nachgewiesen. Dennoch ist eine gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Alkohol nicht ratsam.

Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”). Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid verursachte bei gesunden Probanden, die mit Citalopram in einer Dosis von 40 mg/Tag über einen Zeitraum von 11 Tagen behandelt wurden, einen nur geringfügigen Anstieg der AUC und der C_max von Pimozid von etwa 10%, der statistisch nicht signifikant war. Trotz des geringen Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Pimozid war jedoch nach gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram und Pimozid eine ausgeprägtere Verlängerung des QT-Intervalls (durchschnittlich 10 ms) verglichen mit der Verabreichung einer Einzeldosis von Pimozid alleine (durchschnittlich 2 ms) zu beobachten. Aufgrund dieser bereits nach Verabreichung einer einzelnen Dosis Pimozid beobachteten Wechselwirkung ist die gleichzeitige Gabe von Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) ist ein Inhibitor von CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Index besitzen wie z. B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (in der Indikation Herzinsuffizienz), oder einigen ZNS-aktiven Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie z. B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Anpassung der Dosis kann nötig werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einem zweifachen Anstieg der Plasmaspiegel von Metoprolol.

Die Metabolisierung von Escitalopram erfolgt hauptsächlich durch CYP2C19. CYP3A4 und CYP2D6 können ebenso zu der Metabolisierung beitragen, wenn auch in geringerem Umfang. Der Metabolismus des Hauptmetaboliten S-DCT (demethyliertes Escitalopram) scheint teilweise durch CYP2D6 katalysiert zu sein.

Cimetidin (ein potenter Inhibitor von CYP2D6, 3A4 und 1A2) verursachte einen moderaten Anstieg der durchschnittlichen Steady-State-Plasmaspiegel von Citalopram. Vorsicht ist geboten, wenn Citalopram gleichzeitig mit Cimetidin angewendet wird. Eine Dosis-Anpassung kann erforderlich sein.“

Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und 30 mg Omeprazol täglich (einem CYP2C19-Hemmer) führte zu einem mäßigen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Escitalopram (ca. 50%).

Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung mit CYP2C19-Hemmern (wie z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin mit Vorsicht erfolgen. Unter Berücksichtigung der auftretenden Nebenwirkungen während der gleichzeitigen Behandlung kann eine Verringerung der Dosis von Escitalopram notwendig sein.

In einer pharmakokinetischen Studie wurde keine Auswirkung auf Citalopram- oder Imipraminspiegel nachgewiesen, obwohl der Serumspiegel von Desipramin, dem Hauptmetaboliten des Imipramins, erhöht war. Bei der Kombination von Desipramin mit Citalopram wurde eine Erhöhung der Desipramin-Plasmakonzentration beobachtet. Eine Dosisreduktion von Desipramin kann notwendig sein.

Zwischen Lithium und Citalopram bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Es gab jedoch Berichte über verstärkte serotonerge Wirkungen beim Einsatz von SSRIs in Kombination mit Lithium oder Tryptophan. Während der gleichzeitigen Anwendung von Citalopram mit diesen Arzneimitteln ist Vorsicht angezeigt. Die routinemäßige Überwachung des Lithiumspiegels sollte wie üblich fortgesetzt werden.

Zwischen Citalopram und Levomepromazin, Digoxin oder Carbamazepin und seinem Hauptmetaboliten Carbamazepin-Epoxid wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Soweit bekannt werden Resorption und andere pharmakokinetische Eigenschaften des Citaloprams durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Citalopram bei Schwangeren vor. Tierstudien an Ratten zeigten teratogene Effekte bei Dosierungen, die beim Muttertier toxische Wirkungen hervorriefen (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Citalopram darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Neugeborenen. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Neugeborenen auf.

Fälle von Entzugssymptomen beim Neugeborenen wurden nach Einnahme von SSRI am Ende der Schwangerschaft beschrieben. Die Neugeborenen sollten speziell überwacht werden, wenn die Mutter bis in weit fortgeschrittene Stadien der Schwangerschaft Citalopram eingenommen hat. Ein abruptes Absetzen während der Schwangerschaft sollte vermieden werden.

Folgende Symptome können beim Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter bis in weit fortgeschrittene Stadien der Schwangerschaft SSRIs/SNRIs eingenommen hat: Beeinträchtigung der Atmung, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Temperaturinstabilität, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypertonie, Hypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, Schreien, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder den serotonergen Effekten oder Absetzsymptomen zugeschrieben werden. In der Mehrzahl der Fälle treten diese Komplikationen sofort oder sehr bald (weniger als 24 Stunden) nach der Geburt auf.

Stillzeit:

Es ist bekannt, dass Citalopram in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Der Nutzen des Stillens sollte die möglichen Nebenwirkungen beim Kind überwiegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Citalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Psychoaktive Arzneimittel können die Urteilsfähigkeit und die Fähigkeit, in Notsituationen angemessen zu reagieren, einschränken. Patienten sollten über diese Wirkungen informiert und gewarnt werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die während einer Behandlung mit Citalopram beobachtet werden, sind in der Regel mild und vorübergehend. Sie bestehen vorwiegend zu Beginn der Behandlung und lassen gewöhnlich mit Besserung der depressiven Symptomatik nach.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien auftraten:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb der Häufigkeits-Gruppierung wurden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Blutungen (z.B. gynäkologische Haemorrhagien, gastrointestinale Blutungen, Ekchymosen und andere Haut- und Schleimhautblutungen) können selten auftreten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Gewichtsverlust oder -zunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Somnolenz, Insomnie, Agitiertheit, Nervosität.

Häufig

Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen, verändertes Träumen, Amnesie, Angst, Libidoabnahme, Appetitzunahme, Anorexie, Apathie, Verwirrtheit.

Gelegentlich

Euphorie, Libidosteigerung.

Selten

Psychomotorische Unruhe/Akathisie (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten

Halluzinationen, Manie, Depersonalisation, Panikattacken (diese Symptome können mit der Grunderkrankung zusammenhängen).

Unbekannte Häufigkeit

Suizidgedanken/suizidales Verhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel.

Häufig

Migräne, Parästhesien.

Gelegentlich

Extrapyramidale Störungen, Krampfanfälle.

Augenerkrankungen

Sehr häufig

Akkommodationsstörungen.

Häufig

Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Palpitationen.

Häufig

Tachykardie.

Gelegentlich

Bradykardie.

Sehr selten

Supraventrikuläre Arrhythmien.

Häufigkeit unbekannt (auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes

Seit der Markteinführung wurden Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).

Gefäßerkrankungen

Häufig

Orthostatische Hypotonie, Hypotonie, Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Rhinitis, Sinusitis.

Gelegentlich

Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation, Diarrhoe.

Häufig

Dyspepsie, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Flatulenz, erhöhter Speichelfluss.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Anstieg der Leberenzyme.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Miktionsstörungen, Polyurie.

Selten

Hyponatriämie und das Syndrom der inadäquaten Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH) wurde selten, besonders bei älteren Patienten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Ejakulationsstörungen, Orgasmusstörungen bei der Frau, Dysmenorrhoe, Impotenz.

Sehr selten

Galaktorrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Vermehrtes Schwitzen.

Häufig

Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich

Photosensibilität.

Sehr selten

Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Myalgie.

Sehr selten

Arthralgie.

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder tricyclischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Asthenie.

Häufig

Müdigkeit, Gähnen, Geschmacksstörungen.

Gelegentlich

Allergische Reaktionen, Synkope, Unwohlsein.

Selten

Fälle eines Serotonin-Syndroms wurden bei Patienten, die SSRIs einnahmen, berichtet.

Sehr selten

Anaphylaktische Reaktionen.

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung

Ein Beenden einer Behandlung mit SSRIs/SNRIs (besonders, wenn dieses abrupt erfolgt) führt häufig zu einem Auftreten von Absetzerscheinungen. Über das Auftreten von Schwindel, Gefühlsstörungen (einschließlich Parästhesien und Stromschlaggefühl), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen wurde berichtet. Üblicherweise verlaufen diese Erscheinungen leicht bis mäßig und sind selbst-limitierend, können jedoch bei einigen Patienten schwerwiegend sein und/oder länger bestehen. Es wird deshalb empfohlen, wenn die Behandlung mit Citalopram nicht länger erforderlich ist, diese durch schrittweise Dosisreduktion auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome

Schläfrigkeit, Koma, Stupor, Anfälle, EKG-Veränderungen (z.B. verlängertes QT-Intervall), arterielle und ventrikuläre Arrhythmie, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Zyanose, Hyperventilation. Symptome eines Serotonin-Syndroms können auftreten, besonders dann, wenn andere Substanzen gleichzeitig eingenommen wurden.

Therapie

Es existiert kein spezifisches Antidot zu Citalopram. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Aktivkohle, ein osmotisch wirksames Laxans (wie z.B. Natriumsulfat) und Magenspülung sollten in Betracht gezogen werden. Ist das Bewusstsein eingeschränkt, sollte der Patient intubiert werden. EKG und die Vitalfunktionen sollten überwacht werden.

Im Falle von Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmie, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z. B. Leberinsuffizienz, wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva; Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

ATC Code: N06AB04

Wirkmechanismus und pharmakodyna-mische Wirkungen

Während einer Langzeitbehandlung entwickelt sich keine Toleranz gegenüber der inhibitorischen Wirkung von Citalopram auf die 5-HT-Wiederaufnahme.

Die antidepressive Wirkung ist wahrscheinlich mit der spezifischen Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme in den Neuronen des Gehirns verknüpft.

Citalopram hat praktisch keine Auswirkung auf die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Gamma-Aminobuttersäure. Citalopram zeigt keine oder nur geringe Affinität zu cholinergen, histaminergen und einer Vielzahl adrenerger, serotonerger und dopaminerger Rezeptoren.

Citalopram ist ein bizyklisches Isobenzofuran-Derivat, das chemisch nicht mit trizyklischen und tetrazyklischen Antidepressiva oder anderen bekannten Antidepressiva verwandt ist. Die Hauptmetaboliten des Citalopram sind ebenfalls selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, wenn auch in geringerem Maß. Es ist nicht bekannt, dass die Metabolite zu der antidepressiven Gesamtwirkung beitragen.

In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Fridericia-Korrektur) 7,5 ms (90%CI 5,9-9,1) bei einer Dosis von 20 mg/Tag und 16,7 ms (90%CI 15,0-18,4) bei einer Dosis von 60 mg /Tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften des Wirkstoffs

Resorption:

Citalopram wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert: die maximale Plasmakonzentration wird im Durchschnitt nach 4 (1-7) Stunden erreicht. Die Resorption ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 80%.

Verteilung:

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 12-17 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Citalopram und seinen Metaboliten liegt unter 80%.

Biotransformation:

Citalopram wird zu Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und dem desaminierten Propionsäure-Derivat abgebaut. Das Propionsäure-Derivat ist pharmakologisch inaktiv. Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram und Citalopram-N-Oxid sind selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, wenn auch schwächere als die Muttersubstanz.

Das hauptsächliche metabolisierende Enzym ist CYP2C19. Eine Beteiligung von CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.

Elimination:

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 1,5 Tage. Nach systemischer Anwendung liegt die Plasmaclearance bei ungefähr 0,3-0,4 l/min und nach oraler Anwendung bei ungefähr 0,4 l/min.

Citalopram wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden (85%), aber auch teilweise über die Nieren (15%). Von der verabreichten Citalopram-Menge werden 12-23% unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt ungefähr 0,3 l/min, die renale Clearance 0,05-0,08 l/min.

Steady-state-Konzentrationen werden nach 1-2 Wochen erreicht. Zwischen dem steady-state Plasmaspiegel und der gegebenen Dosis wurde eine lineare Beziehung nachgewiesen. In einer Dosierung von 40 mg täglich wird eine durchschnittliche Plasmakonzentration von ungefähr 300 nmol/l erreicht. Es gibt keine eindeutige Beziehung zwischen Citalopram-Plasmaspiegel und therapeutischem Ansprechen oder Nebenwirkungen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Ältere Patienten zeigten aufgrund der langsameren Metabolisierungsgeschwindigkeit längere Halbwertszeiten und eine verringerte Clearance.

Eingeschränkte Leberfunktion

Citalopram wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion langsamer eliminiert. Die Halbwertszeit von Citalopram ist ungefähr doppelt so lang und die steady-state Konzentration von Citalopram einer definierten Dosis ist im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion etwa doppelt so hoch.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine verlängerte Halbwertszeit und ein geringer Anstieg der Citalopram-Exposition beobachtet. Citalopram wird langsamer eliminiert, ohne dass dies einen wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik hat.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizi-tät und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Phospholipidose in verschiedenen Organen wurde nach Mehrfachgabe bei Ratten beobachtet. Dieser Effekt war nach Beendigung der Verabreichung reversibel. Eine Akkumulation von Phospholipiden wurde unter der Therapie mit vielen kationischen amphiphilen Substanzen in Langzeit-Tierstudien beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten zeigten Skelettanomalien der Nachkommen, jedoch keine erhöhte Häufigkeit an Fehlbildungen. Diese Wirkungen könnten eine Folge der pharmakologischen Wirkung oder ein indirekter Effekt infolge der Toxizität für das Muttertier sein. Peri- und postnatale Studien zeigten eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen während der Stillzeit.

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Mannitol (Ph. Eur.),

mikrokristalline Cellulose,

hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Filmüberzug:

Hypromellose,

Titandioxid (E171),

Macrogol 6000.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine speziellen Anforderungen an die Lagerung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten mit 20 mg bzw. 40 mg Citalopram sind in PVC/PVDC/Al-Blisterpackungen verpackt und erhältlich in Packungsgrößen mit 20, 49, 50, 98 und 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Telefon: (04721) 606-0

Telefax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Citalopram TAD 20 mg Filmtabletten: 53060.01.00

Citalopram TAD 40 mg Filmtabletten: 53060.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

18.04.2002/06.09.2006

10. Stand der Information

Januar 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig