^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80483.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Citalopram Vitabalans 20 mg Filmtabletten

Citalopram Vitabalans 40 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Citalopram Vitabalans 20 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 20 mg Citalopram (als Hydrobromid).

Citalopram Vitabalans 40 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Citalopram (als Hydrobromid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Citalopram Vitabalans 20 mg Filmtabletten

Eine weiße, runde, konvexe Tablette mit Bruchkerbe auf einer Seite und dem Logo „2“. Der Durchmesser ist 8 mm.

Citalopram Vitabalans 40 mg Filmtabletten

Eine weiße, runde, konvexe Tablette mit Bruchkerbe auf einer Seite und dem Logo „4“. Der Durchmesser ist 10 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung depressiver Erkrankungen. Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie. Zwangsstörungen. Vorbeugende Behandlung gegen Rückfälle/Rezidive von Depressionen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Citalopram sollte als eine orale Einzeldosis entweder morgens oder abends verabreicht werden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung, jedoch mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Erwachsene

Depressionen

Die empfohlene tägliche Dosis beträgt 20 mg als Einzeldosis. Wenn erforderlich, kann die Dosis in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten bis auf 40 mg pro Tag erhöht werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 mg täglich.

Eine antidepressive Wirkung kann nicht vor Ablauf von mindestens 2 Wochen nach Behandlungsbeginn erwartet werden. Die Behandlung sollte so lange weitergeführt werden, bis der Patient 4 – 6 Monate beschwerdefrei bleibt.

Panikstörungen

Für die erste Woche wird eine Einzeldosis von 10 mg pro Tag empfohlen, um paradoxe Reaktionen (wie Panik, Angst) zu vermeiden. Danach kann die Dosis auf 20 mg täglich erhöht werden. Die ersten therapeutischen Wirkungen zeigen sich normalerweise nach 2-4 Wochen. Die Dosis kann dann weiter in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten bis auf 60 mg täglich erhöht werden. Bis zum Eintreten eines vollständigen therapeutischen Ansprechens können bis zu 3 Monate vergehen. Es kann notwendig sein, die Behandlung für mehrere Monate fortzusetzen. Die klinische Wirksamkeit für eine Therapiedauer, die 6 Monate überschreitet, ist nur unzulänglich dokumentiert.

Zwangsstörungen

Die empfohlene Anfangsdosis ist 20 mg täglich. Die Dosis kann in 20 mg-Schritten bis zu 60 mg täglich erhöht werden abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten. Die ersten therapeutische Wirkungen zeigen sich normalerweise nach 2-4 Wochen und zusätzliche Besserung zeigt sich während der fortlaufenden Behandlung.

Vorbeugende Behandlung

Die Behandlungszeit wird individuell festgelegt und beträgt normalerweise ein Jahr. Das Absetzen der Behandlung sollte nur unter enger Überwachung durchgeführt werden, um einen Rückfall zu vermeiden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Behandlung der schweren depressiven Erkrankung

Die empfohlene Dosis sollte bei älteren Patienten um 50% reduziert werden, das heißt auf eine Dosierung von 10-20 mg. Die Dosis kann in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen bis höchstens 30-40 mg täglich erhöht werden. Dosen über 30 mg sollen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Behandlung von Panikstörungen

Die tägliche Anfangsdosis beträgt 10 mg . Nach einer Woche kann die Dosis auf 20 mg täglich erhöht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten bis auf ein Maximum von 40 mg täglich erhöht werden. Dosen über 30 mg sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Citalopram sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion sollten eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag erhalten. Die Dosis darf 30 mg pro Tag nicht überschreiten. Diese Patienten müssen ärztlich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schlechte CYP2C19 Metabolisierer

Für bekannte schlechte CYP2C19 Metabolisierer wird eine Anfangsdosis von 10 mg täglich in den ersten zwei Behandlungswochen empfohlen. Abhängig von dem Behandlungserfolg kann die Dosis danach auf 20 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Absetzsymptome nach Beendigung der Behandlung mit SSRIs

Plötzliche Beendigung der Behandlung sollte vermieden werden. Falls die Behandlung mit Citalopram beendet werden soll, ist es anzuraten, die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1 – 2 Wochen zu reduzieren, um das Risiko von Absetzsymptomen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Sollten nicht tolerierbare Symptome nach einer Dosisreduzierung oder nach einer Beendigung der Behandlung auftreten, sollte eine Weiterführung der Behandlung mit der vorher verordneten Dosis erwogen werden.

Danach kann der der Arzt die Dosis mehr ausschleichend reduzieren.

Für unterschiedliche Dosierungen sollte die jeweils passende Tablettenstärke verordnet werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Citalopram oder einen der sonstigen Bestandteile.

Citalopram darf nicht an Patienten gegeben werden, die gleichzeitig MAO-(Monoamino-Oxidase-) Hemmer, einschließlich Selegilin, in täglichen Dosen erhalten, die 10 mg/Tag überschreiten.

Citalopram darf erst 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers gegeben werden.

Nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (Reversible Monoaminooxidase-Typ A, RIMA) muss die in der entsprechenden Fachinformation des RIMA vorgeschriebene Zeit eingehalten werden. Eine Therapie mit MAO-Hemmern darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Citalopram begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Citalopram ist als Kombination mit Linezolid kontraindiziert, es sei denn, es existieren Vorrichtungen zur engen Überwachung und Blutdruckkontrolle (siehe Abschnitt 4.5).

Citalopram darf nicht gleichzeitig mit Pimozid angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Citalopram darf nicht gleichzeitig mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan gegeben werden.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depression ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suiziden (suizidale Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Besserung der Symptome kommt. Da die Besserung nicht während den ersten Behandlungswochen auftritt, sollen Patienten bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Es gehört zur generellen klinischen Erfahrung, dass das Suizidrisiko in den frühen Stadien einer Besserung steigt.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Citalopram verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für das Vorkommen von suzidalen Ereignissen einhergehen. Zusätzlich können diese Ereignisse zusammen mit einer schweren depressiven Erkrankung auftreten. Daher sollte bei der Behandlung von Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist bekannt, dass das Risiko von Selbstmordgedanken oder –versuchen erhöht ist. Diese Patienten sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine MetaAnalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo. Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen.

Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suzidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/ oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionelle Instabilität, Irritabilität und Sehstörungen wurden nach dem Absetzen von SSRIs/SNRIs berichtet. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie aber länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen bei einer Beendigung der Behandlung mit Citalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten entsprechend den Bedürfnissen des Patienten schrittweise zu reduzieren (siehe „Absetzsymptome nach Beendigung der Behandlung mit SSRIs“ im Abschnitt 4.2).“

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Citalopram wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten mit solchen Symptomen, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Andere Warnungen und Vorsichtsmassnahmen

Um das Risiko einer Überdosierung zu minimieren, sollte Citalopram in der niedrigsten wirksamen Dosis verordnet werden.

QTc-Interval-Verlängerung:

Erhöhte Spiegel eines Nebenmetaboliten von Citalopram (Didemethylcitalopram) können bei empfindlichen Personen, bei Patienten mit dem Verdacht auf eine angeborene QTc-Intervall-Verlängerung oder bei Patienten mit Hypokalämie/Hypomagnesiämie theoretisch das QTc-Intervall verlängern.

In klinischen Prüfungen zeigte allerdings das EKG von 2500 Patienten, darunter 277 mit vorbestehenden kardialen Problemen, keine klinisch bedeutsamen Änderungen.

Dennoch kann, im Falle von Überdosierungen oder Zuständen eines veränderten Metabolismus mit erhöhten Plasmaspitzenspiegeln, z.B. bei Leberfunktionsstörungen eine EKG-Kontrolle ratsam sein.

Bei Diabetikern kann eine SSRI-Behandlung den Blutzucker beeinflussen. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden.

Die Behandlung mit Citalopram muss bei allen Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten, sofort abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Citalopram sollten bei Patienten mit unstabiler Epilepsie vermieden werden und die Anwendung bei Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollte sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von Citalopram sollte abgesetzt werden, wenn die Krampfhäufigkeit ansteigt.

Es gibt nur wenige klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und der Elektrokrampf-Therapie, es wird deshalb zu Vorsicht geraten.

Citalopram sollten bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese nur mit Vorsicht angewendet werden. Citalopram müssen bei jedem Patienten, der in eine manische Phase eintritt, abgesetzt werden.

Unter der Therapie mit einigen SSRIs liegen Berichte über verlängerte Blutungszeiten und/oder Blutungsabnormalitäten wie Ekchymose, gynäkologischer Hämorrhagien, gastrointestinaler Blutungen und anderer Haut- oder Schleimhautblutungen vor (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist bei Patienten geboten, welche SSRIs einnehmen und besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimittel die die Plättchenaggregation hemmen oder andere aktive Substanzen, die das Risiko einer Hämorrhagie erhöhen, sowie bei Patienten mit Blutungsproblemen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.5).

In seltenen Fällen wurde bei Patienten die SSRIs einnehmen über das Auftreten eines Serotonin-Syndroms berichtet. Die Kombination von Symptomen wie Agitation, Zittern, Myoclonus und Hyperthermie kann auf die Entwicklung eines solchen Zustands hinweisen. Die Behandlung mit Citalopram sollte sofort abgesetzt und eine symptomatische Therapie veranlasst werden.

Gleichzeitige Anwendung von SSRIs und Naturheilmitteln die Johanniskraut (Hypericum perforatum) beinhalten kann zu erhöhtem Auftreten von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einigen Patienten mit Panikstörungen treten zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva verstärkte Angstsymptome auf. Diese Reaktion lässt im Laufe der 2 Wochen bei fortsetzender Behandlung nach. Eine niedrige Anfangsdosis (siehe Abschnitt 4.2) wird empfohlen um das Risiko dieser angstauslösenden Wirkung zu mildern.

Bei der Behandlung psychotischer Patienten mit depressiven Episoden können möglicherweise psychotische Symptome verstärkt werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) und die Leberfunktion muss sorgfältig kontrolliert werden.

Über Hyponatriämie und eine ungenügende Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), wurde selten berichtet, hauptsächlich bei Älteren. Dieses verschwindet üblicherweise nach Absetzen der Therapie.

Zu Beginn der Behandlung können Insomnie und Agitiertheit auftreten. Eine Dosisanpassung kann sinnvoll sein.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Interaktionen

Bei Patienten in Behandlung mit einem SSRI in Kombination mit einem Monoaminooxidase-Hemmer (MAOI) hierbei dem selektivem MAOI Selegilin und dem reversiblen MAOI Linezolid (nicht selektiv) und Moclobemid (selektiv bei Typ A) und bei Patienten, die vor Kurzem eine SSRI abgesetzt haben und mit einem MAOI begonnen haben wurden über Fälle mit schweren und manchmal tödlichen Reaktionen berichtet.

In einigen Fällen zeigten sich ähnliche Symptome wie bei einem Serotonin-Syndrom. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms sind: Hyperthermie, Diaphorese, Rigidität, Myoclonus, autonome Instabilität mit eventuellen schnellen Änderungen der Vitalfunktionen, Verwirrung, Irritabilität und Agitation. Beim Voranschreiten ohne Interventionen kann dieser Zustand aufgrund einer Rhabdomyolyse, einer zentralen Hyperthermie mit multipler akuter Organschwäche, eines Deliriums und eines Komas tödlich enden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid an Personen, welche für 11 Tage mit 40 mg racemischem Citalopram pro Tag behandelt wurden, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Pimozid; dieser Anstieg wurde bei der Studie jedoch nicht durchgehend beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Pimozid und Citalopram verursachte eine durchschnittliche Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 10 msec. Da die Interaktion bereits bei einer niedrigen Dosierung von Pimozid beobachtet wurde, ist die gleichzeitige Verabreichung von Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

Gleichzeitige Verabreichung mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln (einschließlich Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan und Tryptophan und Phytotherapeutika mit Johanneskraut [Hypericum perforatum]) kann zum Auftreten von 5-HT assoziierten Wirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien (wie Warfarin), Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen - wie nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin - oder mit anderen Arzneimitteln (z.B. atypischen Antipsychotika, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva) die das Risiko einer Blutung erhöhen, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen in der Anwendung von Citalopram zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Neuroleptika.

Es kann jedoch - wie bei anderen SSRIs – die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Interaktion nicht ausgeschlossen werden.

Zwischen Citalopram und Alkohol konnten keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Interaktionen nachgewiesen werden. Von der Kombination von Citalopram und Alkohol wird jedoch abgeraten.

Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen

SSRIs können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen, Vorsicht geboten (z.B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol).

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Citalopram

Der Metabolismus von Escitalopram wird in erster Linie von CYP2C19 bestimmt. CYP3A4 und CYP2D6 nehmen, wenn auch in geringerem Ausmaß, auch Einfluss auf diesen Metabolismus. Der Metabolismus des Hauptmetaboliten S-DCT (demethyliertes Escitalopram) scheint durch CYP2D6 partiell katalysiert zu werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Escitalopram und 400 mg Cimetidin zweimal täglich (moderat potenter genereller Enzym-Hemmer) führte zu einem moderaten (ungefähr 70%-igen) Anstieg der Plasmaspiegel von Escitalopram.

Die Kombination von Escitalopram mit 1x täglich 30 mg Omeprazol (ein CYP2C19 Hemmer) führte zu einem moderaten Anstieg (ca. 50%) der Plasmakonzentration von Escitalopram.

Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C19 Hemmern (z.B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin Vorsicht geboten. Aufgrund der beobachteten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Behandlung kann eine Reduzierung der Dosis von Escitalopram notwendig sein.

Wirkung von Citalopram auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Escitalopram hemmt das Enzym CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gemeinsam mit Arzneimitteln verabreicht wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben, z. B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (wenn bei Herzinsuffizienz eingesetzt) oder einige ZNS-wirksame Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z.B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Metoprolol führte zu einer Verdopplung der Plasmaspiegel von Metoprolol.

Es gibt keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Lithium und Citalopram. Es gab jedoch Berichte über einen Anstieg des serotonergen Effektes bei gleichzeitiger Gabe von SSRIs mit Lithium oder Tryptophan. Daher ist bei der gleichzeitigen Behandlung mit Citalopram und diesen Substanzen Vorsicht anzuraten. Es sollten die routinemäßigen Serum-Lithiumkontrollen durchgeführt werden.

In einer pharmakokinetischen Studie konnte keine Beeinflussung der Plasmaspiegel von Citalopram oder Imipramin gezeigt werden, obwohl der Plasmaspiegel von Desipramin, des Hauptmetaboliten von Imipramin, erhöht war. Bei Kombination mit Desipramin mit Citalopram wurde ein Anstieg der Desipramin-Konzentration im Plasma beobachtet. Eine Reduktion der Desipramindosis könnte notwendig sein.

Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Citalopram und Levomepromazin, Digoxin oder Carbamazepin und seinem Metabolit Carbamazepinepoxid wurde nicht beobachtet.

Die Beeinflussung der Resorption und anderer pharmakokinetischen Eigenschaften von Citalopram durch Nahrung wurde nicht berichtet.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Citalopram bei schwangeren Frauen. Tierversuche haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fälle von Absetzsymptomen bei Neugeborenen, dessen Mütter Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer während der Schwangerschaft angewendet haben, wurden beschrieben. Citalopram sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig notwendig ist.

Bei Anwendung in der Schwangerschaft sollte die Dosis reduziert sein und wenn möglich sollte die Behandlung in den letzten Wochen vor dem Geburtstermin abgesetzt werden.

Neugeborene sollten überwacht werden, wenn die Mutter Citalopram bis in späte Abschnitte der Schwangerschaft, insbesondere im dritten Trimester, erhält. Plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.

Die folgenden Symptome können bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter in späteren Abschnitten der Schwangerschaft mit SSRIs/SNRIs behandelt wurde: Erschwerte Atmung, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Temperaturschwankungen, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypertonie, Hypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Unruhe, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome können entweder auf serotonerge Effekte oder das Absetzen zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle beginnen die Komplikationen sofort oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selekti-ven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmona-len Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie ge-nannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Neugeborenen. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Neugeborenen auf.

Stillzeit

Citalopram geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Vorteile des Stillens sollten gegenüber den potentiellen Nebenwirkungen auf das Kind überwiegen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Citalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Psychoaktive Arzneimittel können die Urteils- und die Reaktionsfähigkeit auf Notfallsituationen einschränken. Die Patienten sollten auf diese Wirkungen hingewiesen werden und gewarnt werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Übelkeit, Somnolenz, Mundtrockenheit, vermehrtes Schwitzen) sind in der Regel leicht und vorübergehend. Sie sind besonders in den ersten Behandlungswochen zu beobachten und klingen mit Besserung der Depression gewöhnlich ab.

Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien beobachtet wurden:

Die Klassifikation der Häufigkeitsangaben sind folgende:

• Sehr häufig (≥1/10)

• Häufig (≥1/100 bis <1/10)

• Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

• Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

• Sehr selten (<1/10.000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkranken des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutungen (z. B. gynäkologische oder gastrointestinale Blutungen, Ekchymosen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:Gewichtsverlust, Gewichtszunahme.

Selten:Hyponatriämie und das Syndrom einer ungenügenden Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) vorwiegend bei Älteren (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:Somnolenz, Insomnie, Agitiertheit, Nervosität.

Häufig:Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen, verändertes Träumen, Amnesie, Angst, Libidoabnahme, Appetitzunahme, Anorexie, Apathie, Verwirrtheit.

Gelegentlich:Euphorie, Libidosteigerung.

Sehr selten:Halluzinationen, Manie, Depersonalisation, Panikattacken (diese Symptome können mit der Grunderkrankung zusammenhängen)

Nicht bekannt:Suizidale Gedanken, suizidales Verhalten.Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Kopfschmerzen, Zittern, Schwindelgefühl.

Häufig:Migräne, Parästhesien.

Gelegentlich:Extrapyramidale Störungen, Krämpfe.

Selten: Akathisie/psychomotorische Unruhe (siehe Abschnitt 4.4), Serotoninsyndrom.

Augenerkrankungen

Sehr häufig:Ungewöhnliche Akkomodation.

Häufig:Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr häufig:Palpitationen.

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Bradykardie.

Sehr selten:Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien.

Gefäßerkrankungen

Häufig:Posturale Hypotension, Hypertension.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum

Häufig:Rhinitis, Sinusitis.

Gelegentlich:Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation, Diarrhö.

Häufig:Dyspepsie, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Flatulenz, erhöhte Speichelsekretion.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:Anstieg der Leberenzyme.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:Vermehrtes Schwitzen.

Häufig:Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich:Photosensitivität.

Sehr selten: Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:Myalgie.

Sehr selten: Arthralgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:Miktionsstörungen, Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig:Ejakulationsstörungen, Orgasmusstörungen bei der Frau, Dysmenorrhoe, Impotenz

Sehr selten: Galaktorrhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:Asthenie.

Häufig:Müdigkeit, Gähnen, Geschmacksstörungen.

Gelegentlich:Allergische Reaktionen, Synkope, Unwohlsein.

Sehr selten:Anaphylaktische Reaktionen.

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder tricyclischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit SSRI

Das Absetzten von Citalopram führt (insbesondere wenn es abrupt geschieht), häufig zu Absetzreaktionen.

Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien und stromschlag-ähnliche Empfindungen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Verwirrtheit, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionelle Instabilität, Irritabilität und Sehstörungenwurden berichteten. Im Allgemeinen sind diese Beschwerden leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Citalopram nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Die tödliche Dosis ist nicht bekannt. Patienten überlebtendie Einnahme von bis zu 2 g Citalopram.Die Wirkung wird durch gleichzeitigen Alkoholkonsum verstärkt. Es bestehen potentielle Wechselwirkungen mit trizyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern.

Symptome einer Überdosierung

Es wurde über Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Tachykardie, Benommenheit, Koma, Dystonie, Krämpfe, Hyperventilation und Hyperpyrexie berichtet. Kardiale Symptome einschließlich nodaler Rhythmus, verlängertes QT-Intervall und Verbreiterung des QRS Komplexes wurden beobachtet. Über anhaltende Bradykardie mit schwerer Hypotonie und Synkope wurden auch berichtet.

Bei schwerer Überdosierung können selten die Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten. Dies schließt eine Veränderung des Geisteszustands, neuromuskuläre Hyperaktivität und autonome Instabilität ein. Hyperpyrexie und ein Anstieg der Serum-Kreatitin-Kinase kann auftreten. Eine Rhabdomyolyse ist selten.

Behandlung einer Überdosierung

Es sollte ein EKG gemacht werden. Die orale Gabe von Aktivkohle ist bei Erwachsenen und Kindern, die mehr als 5 mg/kg Körpergewicht innerhalb einer Stunde eingenommen haben, in Betracht zu ziehen. Häufige und anhaltende Krämpfe sollten mit intravenösem Diazepam kontrolliert werden.

Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv sein und dauernde freie Atmung und Überwachung der Herz- und der Vitalparameter bis zur Stabilität einschließen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

ATC Code: N06AB04

Citalopramist ein Antidepressivum mit starker selektiverWiederaufnahmehemmung von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin).

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Während einer Langzeitbehandlung entwickelt sich keine Toleranz auf die 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmung des Citaloprams.

Die antidepressive Wirkung hängt wahrscheinlich mit der spezifischen Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme in die zerebralen Nervenzellen zusammen.

Citalopram hat nahezu keine Wirkung auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Gamma-Aminobuttersäure. Citalopram zeigt keine oder nur geringe Affinität zu cholinergen, histaminergen und verschiedenen adrenergen, serotonergen und dopaminergen Rezeptoren.

Citalopram ist ein bizyklisches Isobenzofuran-Derivat, das chemisch nicht mit trizyklischen, tetracyclischen oder anderen verfügbaren Antidepressiva verwandt ist. Die Hauptmetaboliten des Citaloprams sind ebenfalls selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, allerdings in geringerem Ausmaß. Die Metaboliten scheinen keinen Beitrag zur allgemeinen antidepressiven Wirkung zu leisten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Charakteristika des Wirkstoffes

Resorption

Citalopram wird nach oraler Gabe rasch resorbiert: Die maximale Plasmakonzentration wird im

Durchschnitt nach 4 (1-7) Stunden erreicht. Die Resorption ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 12-17 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Citalopram und seinen Metaboliten liegt bei unter 80%.

Biotransformation

Citalopram wird zum Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt. Das Propionsäurederivat ist pharmakologisch inaktiv. Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram und Citalopram-N-Oxid sind selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, wenn auch schwächer als die Muttersubstanz. Das Hauptmetabolisierungenzymt ist CYP2C19. Eine gewisse Einwirkung der Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 36 Stunden (28-42 Stunden). Nach systemischer Gabe

beträgt die Plasma-Clearance ca. 0,3-0,4 l/min, nach oraler Gabe ca. 0,4 l/min. Citalopram wird vorwiegend hepatisch eliminiert (85%), teilweise aber auch renal (15%). 12-23% des zugeführten Citaloprams wird unverändert über den Harn ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt ca. 0,3 l/min, die renale ca. 0,05-0,08 l/min.

Steady state-Konzentrationen werden nach 1-2 Wochen erreicht. Der Steady state-Plasmaspiegel und die gegebene Dosis stehen im linearen Verhältnis zueinander. Bei einer Dosis von 40 mg pro Tag wird eine durchschnittliche Plasmakonzentration von ca. 300 nmol/l erreicht. Es ist kein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Citalopram-Plasmaspiegeln und der therapeutischen Wirkung oder den Nebenwirkungen erkennbar.

Spezielle Patientengruppen

Ältere (>65 Jahre)

Bei älteren Patienten wurden aufgrund eines verminderten Metabolismus längere Plasmahalbwertszeiten und eine geringere Clearance beobachtet.

Die systemische Exposition von Escitalopram ist bei Älteren verglichen mit jungen Probanden ca. 50% höher (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Citalopram erfolgt bei Patienten mit Leberinsuffizienz langsamer. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ist die Plasmahalbwertszeit von Citalopram etwa doppelt so lang und die Steady state-Plasmakonzentration doppelt so hoch.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erfolgt die Elimination von Citalopram langsamer ohne größere Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Citalopram. Erkenntnisse zur Behandlung von Patienten mit schwerwiegender Niereninsuffizienz

(Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) stehen nicht zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.2).

Polymorphismus

In Bezug auf CYP2C19 wurde beobachtet, dass schlechte Metabolisierer eine doppelt so hohe Escitalopram Plasmakonzentration, verglichen mit extensiven Metabolisierern, haben. Es wurden keine relevanten Veränderungen bezüglich der Exposition bei schlechten Metabolisierer in Bezug auf CYP2D6 beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen wurden, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität bei wiederholter Gabe keine Hinweise für ein spezielles Risiko beim Menschen nachgewiesen.

Bei wiederholter Gabe an Ratten wurde eine Phospholipidose in verschiedenen Organen beobachtet. Diese Wirkung ist reversibel nach dem Absetzten der Behandlung. In Tierversuchen wurde Akkumulation der Phospholipidose in Langzeitstudien mit kationisch amphophile Substanzen beobachtet. Die klinische Relevanz ist nicht klar.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten zeigten Skelettanomalien bei der Brut aber kein erhöhtes Vorkommen von Missbildungen.

Diese Wirkungen waren möglicherweise eine Folge der pharmakologischen Aktivität oder eines indirekten Effektes der maternalen Toxizität. Peri- und postnatale Studien zeigten keine reduzierte Überlebensrate des Nachwuchses während der Stillzeit.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (E421)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Polydextrose

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 4000

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10, 14, 20, 30, 60 und 100 Filmtabletten in Blisterpackungen (PVC/PVdC/Al)

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassungen

Vitabalans Oy

Varastokatu 8

3500 Hämeenlinna

Finnland

Tel.: +358 (3) 615600

Fax: +358 (3) 6183130

F5 8. Zulassungsnummern

80483.00.00

80484.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen

(siehe Unterschrift)

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig