Document: 16.06.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 04.07.2016   Fachinformation (deutsch)
• 16.06.2014   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarilind® 250 mg Filmtabletten Clarilind® 500 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Clarithromycin

Clarilind® 250 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 1,9 mg Lactose.

Clarilind® 500 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 2,9 mg Lactose. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Clarilind® 250 mg Filmtabletten

Weiße, runde Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Clarilind® 500 mg Filmtabletten

Weiße, oblonge Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe

Clarilind® 500 mg kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarilind® ist angezeigt zur Behandlung der folgenden, durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursachten, Infektionen bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit bzw. wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

-    akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

-    leichte bis mittelschwere ambulant erworbene bakterielle Pneumonie, einschließlich der durch die atypischen Keime Chlamydia, Mycoplasma oder Legionella verursachten Pneumonie

-    Pharyngitis

-    akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)

- leichte bis mäßig schwere Infektionen der Haut und Weichteile, wie Impetigo, Erysipel, Follikulitis, Furunkulose, Wundinfektion

In geeigneter Kombination mit antibakteriellen Therapieregimen und einem geeigneten Ulkustherapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit H.-pylori-assoziierten Ulzera. (Siehe Abschnitt 4.2).

Clarithromycin ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren indiziert.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und muss in jedem einzelnen Fall vom Arzt festgelegt werden.

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahre)

Standarddosierung: Die übliche Dosis beträgt 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin. Hochdosisbehandlung (schwere Infektionen): Die übliche Dosis kann bei schweren Infektionen auf 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin erhöht werden.

Kinder unter 12 Jahren

Studien mit Kindern von 6 Monaten bis 12 Jahren wurden mit einer für Kinder geeigneten Clarithromycin-Suspension durchgeführt. Deshalb sollten Kinder unter 12 Jahren mit einer geeigneten Clarithromycin-Suspension (Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) behandelt werden.

Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera aufgrund einer H.-pylori--Infektion kann Clarithromycin während der Eradikationstherapie in einer Dosierung von 2-mal täglich 500 mg in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol eingesetzt werden.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen

Die maximal empfohlene Dosis sollte proportional zur Nierenfunktionsstörung reduziert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die Dosis auf 250 mg Clarithromycin 1-mal täglich und bei sehr schweren Infektionen auf 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin halbiert werden.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung mit Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Behandlungsdauer ist in jedem einzelnen Fall vom Arzt festzulegen.

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage.

Nach Abklingen der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die Behandlungsdauer nicht länger als 14 Tage sein.

Bei Infektionen mit betahämolysierenden Streptokokken sollte die Behandlung mindestens 10 Tage dauern, um Komplikationen wie Gicht, rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis zu verhindern.

Die Kombinationstherapie zur Eradikation der H.-pylori--Infektion, z. B. mit 500 mg Clarithromycin (2 Filmtabletten zu 250 mg oder 1 Filmtablette zu 500 mg) in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage lang durchgeführt werden.

Art der Anwendung

Clarithromycin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Es wurde von erhöhten Cisaprid-, Pimozid- und Terfenadin-Spiegeln bei Patienten berichtet, die einen dieser Wirkstoffe und Clarithromycin gleichzeitig erhielten. Dies kann zu QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden (siehe Abschnitt 4.5) beobachtet.

Clarithromycin und Ergotamin-Derivate dürfen nicht gemeinsam angewendet werden, da dies zu Ergot-Toxizität führen kann.

Clarithromycin darf nicht von Patienten mit QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsades de pointes in der Vorgeschichte eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse darf Clarithromycin nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) Lovastatin oder Simvastatin eingenommen werden. Die Behandlung mit diesen Statinen muss während einer Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokaliämie nicht angewendet werden (Risiko einer verlängerten QT-Zeit).

Patienten mit schwerem Leberversagen und gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung dürfen Clarithromycin nicht einnehmen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt sollte Clarithromycin ohne besondere Abwägung von Nutzen und Risiken nicht an Schwangere verordnen, besonders während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffzienz (siehe Abschnitt 4.2). Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung je nach Ausmaß der Einschränkung angemessen reduziert werden. Bei älteren Menschen sollte auf die Möglichkeit einer Einschränkung der Nierenfunktion geachtet werden.

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Deshalb sollte Clarithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Fälle von tödlichem Leberversagen (siehe Abschnitt 4.8) wurden bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder bei Einnahme anderer lebertoxischer Medikamente berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt benachrichtigen sollten, wenn sich Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Inappetenz, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichkeit des Bauches entwickeln.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig. Eine Beendigung der Behandlung mit Clarithromycin sollte deshalb unabhängig von der Indikation erwogen werden. Mikrobiologische Tests sollten durchgeführt und eine adäquate Behandlung sollte eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in dieser Situation kontraindiziert.

In Patienten unter Clarithromycin-Therapie wurde über die Exazerbation von Myasthenia gravis berichtet.

Es gab Post-Marketing-Berichte über Colchicin-Vergiftungserscheinungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin, besonders bei älteren Patienten, einige traten bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf. Todesfälle wurden in einigen dieser Patienten beschrieben (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollten auf klinische Symptome einer Colchicinvergiftung überwacht werden, wenn die gleichzeitige Gabe von Colchicin und Clarithromycin notwendig ist.

Triazolobenzodiazepine wie Triazolam und Midazolam sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Clarithromycin verordnet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Andere ototoxische Arzneimittel sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Clarithromycin verordnet werden, besonders Aminoglykoside. Ein Monitoring von vestibulärer und auditorischer Funktion ist während und nach der Therapie durchzuführen.

Aufgrund des Risikos verlängerter QT-Intervalle sollte Clarithromycin mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße, bekannter ventrikulärer Arrhythmie, schwerer Herzinsuffizienz, nicht-kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Herzschläge/min) oder bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln mit QT-verlängerndem Effekt angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung oder Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pneumonie: Aufgrund des aufkommenden Auftretens von Makrolid-Resistenz von Streptococcus pneumoniae ist es wichtig, einen antibiotischen Empfindlichkeitstest durchzuführen, wenn Clarithromycin wegen ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei einer nosokomial entstandenen Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.

Haut- und Weichteilinfektionen leichten bis mittleren Schweregrades: Diese Infektionen werden zumeist von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht. Beide Keime können resistent gegenüber Makroliden sein. Deshalb ist es wichtig, einen antibiotischen Empfindlichkeitstest durchzuführen. Wenn beta-Lactam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z.B. Allergie), können andere Antibiotika wie Clindamycin erste Wahl sein. Zurzeit spielen Makrolide nur eine Rolle bei einigen Haut- und Weichteilinfektionen, wie durch Corynebacterium minutissimum verursacht (Erythrasma), Acne vulgaris und Erysipel sowie in Situationen, in denen Penicillin nicht angewendet werden kann.

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen können in allen Schweregraden auftreten, einschließlich anaphylaktischem Schock (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle schwerwiegender, potenziell tödlicher Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. angioneurotisches Ödem, Anaphylaxie, StevensJohnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) muss die Behandlung mit Clarithromycin sofort beendet und eine geeignete Behandlung (z. B. Behandlung des Schocks) initiiert werden.

In seltenen Fällen traten bei Patienten unter Clarithromycin-Therapie exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht und Clarithromycin muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Patienten, die überempfindlich sind gegenüber Lincomycin oder Clindamycin können ebenfalls überempfindlich gegenüber Clarithromycin sein. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin solchen Patienten verschrieben wird.

Clarithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin ist ein Inhibitor des CYP3A4 und eine gleichzeitige Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die teilweise über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte beschränkt sein auf Situationen, in denen die Anwendung unbedingt erforderlich ist.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Die gemeinsame Verordnung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie auch andere Makrolide hemmt Clarithromycin den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, was eine erhöhte Plasmakonzentration dieser Arzneimittel zur Folge hat (siehe Abschnitt 4.5). Seltene Fälle von Rhabdomyolyse wurden für Patienten berichtet, die Lovastatin oder Simvastatin gleichzeitig mit Clarithromycin einnahmen. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Myopathie untersucht werden. Seltene Berichte einer Rhabdomyolyse liegen ebenfalls für die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin oder Rosuvastatin mit Clarithromycin vor. Wenn gemeinsam mit Clarithromycin verordnet, sollte die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin eingestellt werden. Die Anpassung der Statindosis oder der Einsatz eines Statins, das nicht über CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin) sollte in Erwägung gezogen werden.

Orale Antidiabetika/Insulin: Die gemeinsame Einnahme von Clarithromycin mit oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann eine beträchtliche Hypoglykämie verursachen. Bei gemeinsamer Einnahme mit Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid oder Rosiglitazon kann eine CYP3A4-Enzymhemmung durch Clarithromycin einbezogen sein und Hypoglykämie verursachen. Eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen.

Orale Antikoagulantien: Bei Patienten, die mit Warfarin behandelt werden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin Vorsicht geboten, da ein Risiko für schwere Blutungen und einen Anstieg der International Normalized Ratio (INR) sowie der Prothrombinzeit besteht (siehe Abschnitt 4.5). INR und Prothrombinzeit sollten regelmäßig überwacht werden, wenn Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien erhalten.

Eine Clarithromycin-Therapie bei H. -pylori-Infektionen kann zur Selektion arzneimittelresistenter Organismen führen.

Längerfristige oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu einer Superinfektion mit unempfindlichen Organismen führen. Im Fall einer Superinfektion muss die Clarithromycin-Therapie abgebrochen und eine geeignete Therapie begonnen werden.

Die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Lincomycin und Clindamycin sollte beachtet werden.

Im Falle auftretender Krämpfe (siehe Abschnitt 4.8) muss die Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Clarithromycin sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborener Galactose-Intoleranz, einer besonderen Form des angeborenen Lactasemangels (Lapp-Lactase-Mangel) oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund des Risikos schwerer Wechselwirkungen absolut kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Erhöhte Cisaprid-Plasmaspiegel wurden in Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Clarithromycin und Cisaprid behandelt wurden. Dies kann zu QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Symptome wurden bei Patienten beschrieben, die mit Pimozid in Kombination mit Clarithromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin hemmen können, was zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Terfenadin führt. Dies kann zu QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie an 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Terfenadin zu einer 2 - 3-fachen Erhöhung der Plasmaspiegel eines Metaboliten von Terfenadin und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls ohne klinisch nachweisbare Wirkung. Ähnliche Effekte wurden bei der gleichzeitigen Gabe von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Vasokonstriktoren aus Mutterkornalkaloiden (z. B. Dihydroergotamin und Ergotamin)

Es wurde über Fälle von Ergotismus aufgrund erhöhter Plasmaspiegel von Mutterkornalkaloiden berichtet, wenn diese gemeinsam mit Makroliden angewendet wurden. Die Ergot-Toxizität ist charakterisiert durch Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des ZNS. Die Kombination von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Interaktionen

Clarithromycin ist ein Inhibitor des metabolisierenden Enzyms CYP3A4 und des Transportproteins P-Glykoprotein. Dadurch können bei gemeinsamer Einnahme die Plasmaspiegel von CYP3A4-Substraten erhöht sein. Das Ausmaß der Hemmung mit verschiedenen CYP3A4-Substraten ist schwer vorauszusagen. Daher sollte Clarithromycin nicht während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Substrate des CYP3A4 sind, angewendet werden, sofern nicht Plasmaspiegel, therapeutischer Effekt oder Nebenwirkungen des CYP3A4-Substrats engmaschig überwacht werden können. Das trifft besonders zu, wenn diese Arzneimittel eine geringe therapeutische Breite haben, wie Carbamazepin. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel, die Substrate des CYP3A4 sind, notwendig sein, wenn sie gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Alternativ kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Therapie mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Die folgenden Arzneimittel sind als CYP3A4-Isoenzym-Substrate bekannt oder vermutet:

Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Ergotalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen über andere Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems interagieren, sind u. a. Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Antiarrhythmika

Fälle von Torsades de pointes wurden bei Patienten berichtet, bei denen Clarithromycin gleichzeitig mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Deshalb sollten diese Kombinationen vermieden werden oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid engmaschig kontrolliert werden, so

dass eine Dosisanpassung möglich ist. Vorsicht ist angebracht, wenn Patienten mit Clarithromycin behandelt werden, die andere Arzneimittel mit QT-verlängerndem Potential einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) gesunden Probanden gegeben. Die Steady-State-Plasmaspiegel von Omeprazol waren durch die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin erhöht (C_max, AUC_0-24, und t_1/2 erhöht um 30 %, 89 % bzw.

34 %). Der mittlere 24-Stunden-Magen-pH war 5,2 wenn Omeprazol allein und 5,7 wenn Omeprazol zusammen mit Clarithromycin gegeben wurde.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Hemmer wird zumindest teilweise durch CYP3A4 metabolisiert und CYP3A4 wird durch Clarithromycin inhibiert. Komedikation von Clarithromycin wird wahrscheinlich in einer erhöhten Exposition mit Phosphodiesterase-Hemmern resultieren. Eine Reduktion der Dosen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gemeinsamer Gabe mit Clarithromycin erwogen werden.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg 2-mal täglich) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Midazolam-Anwendung um das 2,7-fache und nach oraler Anwendung um das 7-fache erhöht. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Midazolam und Clarithromycin muss eine engmaschige Kontrolle der Patienten erfolgen, die eine Dosisanpassung erlaubt. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine angewendet werden, die über CYP3A4 metabolisiert werden, insbesondere Triazolam, aber auch Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Über Wechselwirkungen und ZNS-Effekte (z. B. Somnolenz und Verwirrtheit) während der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin und Triazolam wurde berichtet. Eine engmaschige Überwachung des Patienten hinsichtlich erhöhter pharmakologischer ZNS-Effekte wird empfohlen.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Clarithromycin hemmt den Metabolismus von einigen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, was zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führt. Bei Patienten, die mit Clarithromycin und Simvastatin behandelt wurden, wurde in einigen Fällen von einer Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhter Plasmakonzentration berichtet. Clarithromycin kann eine ähnliche

Interaktion mit Atorvastatin hervorrufen und eine geringere Interaktion mit Cerivastatin. Wenn eine Therapie mit Clarithromycin bei Patienten angezeigt ist, die eine Behandlung mit Simvastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin erhalten, sollten die Patienten auf objektive Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl von CYP3A4 als auch des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin und andere Makrolide hemmen CYP3A4 und Pgp. Werden Clarithromycin und Colchicin zusammen eingenommen, kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A4 durch Clarithromycin zu einer erhöhten Gefährdung durch Colchicin führen. Patienten sollten auf klinische Symptome einer Colchicinvergiftung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cyclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin und Cyclosporin oder Tacrolimus hat zu einer mehr als 2-fachen Erhöhung der C_min-Spiegel von Cyclosporin und Tacrolimus geführt. Ähnliche Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Wenn eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten begonnen wird, die bereits eine dieser immunsuppressiven Arzneimittel bekommen, müssen die Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig kontrolliert und ihre Dosis wenn nötig reduziert werden. Bei Beendigung der Clarithromycin-Therapie bei diesen Patienten muss erneut eine enge Überwachung der Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erfolgen, um eine Dosisanpassung durchzuführen.

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin hemmt Pgp. Werden Clarithromycin und Digoxin zusammen eingenommen, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer erhöhten Gefährdung durch Digoxin führen. Es gibt Post-Marketing-Berichte über erhöhte Digoxin-Plasmaspiegel in Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin einnahmen. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung, einschließlich potentiell lebensbedrohlicher Arrhythmien. Digoxin-Plasmaspiegel müssen engmaschig überwacht werden, solange ein Patient Digoxin und Clarithromycin gleichzeitig erhält.

Theophyllin, Carbamazepin

Die Anwendung von Clarithromycin wurde bei Patienten, die Theophyllin oder Carbamazepin erhalten, mit einer Zunahme der Plasmaspiegel und einer möglichen Toxizität in Verbindung gebracht. Eine Dosisreduktion von Theophyllin oder Carbamazepin und Kontrolle der Plasmaspiegel sollte erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Metabolisierungsweg von Tolterodin wird über die 2D6-Isoform des Cytochrom-P450-Systems (CYP2D6) vermittelt. Aber in Patienten mit genetisch bedingtem Mangel an CYP2D6 (sogenannte poor metabolizer) verläuft die Metabolisierung über CYP3A4. Bei diesen Patienten resultiert deshalb die Inhibition von CYP3A4 in erhöhten Tolterodinplasmaspiegeln. Eine verringerte Dosis von Tolterodin kann für CYP2D6 poor metabolizer notwendig sein, wenn gleichzeitig Clarithromycin eingenommen wird.

Zidovudin

Simultane orale Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann einen erniedrigten Steady-State-Spiegel von Zidovudin zur Folge haben. Da Clarithromycin anscheinend die Resorption von gleichzeitig verabreichtem Zidovudin beeinflusst, kann diese Wechselwirkung weitgehend vermieden werden, indem zwischen der Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin ein Abstand von 4 Stunden eingehalten wird. Bei HIV-infizierten Kindern, die Clarithromycin Suspension mit Zidovudin oder Didanosin einnahmen, wurde keine derartige Reaktion berichtet.

Phenytoin und Valproat

Es gibt publizierte oder Spontanberichte von Wechselwirkungen von CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln, die nicht als CYP3A4-Substrate bekannt sind (z. B. Phenytoin und Valproat). Bestimmungen von Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel werden empfohlen bei gemeinsamer Gabe mit Clarithromycin. Erhöhte Plasmaspiegel wurden berichtet.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Clarithromycin wird über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können starke Inhibitoren dieses Enzyms die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, woraus erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin folgen.

Substanzen, die Induktoren des CYP3A4 sind (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), können die Metabolisierung von Clarithromycin beschleunigen. Dies kann einen subtherapeutischen Spiegel von Clarithromycin zur Folge haben, was zu einer reduzierten Wirksamkeit führt. Wenn die Therapie mit Clarithromycin unbedingt erforderlich ist, muss die Clarithromycin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden, wobei Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen sind. Weiterhin kann die Überwachung der Plasmaspiegel der CYP3A4-Induktoren nötig sein, da diese infolge der Hemmung des CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch die relevanten Fachinformationen für die gleichzeitig

angewendeten CYP3A4-Induktoren). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einer Zunahme bzw. Abnahme der Serumspiegel, was zu einem erhöhten Risiko einer Uveitis führt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit dem CYP3A4-Induktor Efavirenz wurden eine Reduktion der AUC von Clarithromycin um 39 % und eine Zunahme der AUC des 14-Hydroxy-Metaboliten um 34 % gefunden.

Die folgenden Arzneistoffe haben einen bekannten oder vermuteten Einfluss auf die ClarithromycinKonzentration; eine Anpassung der Clarithromycin-Dosis oder eine alternative Behandlung können notwendig sein:

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Enzymsystems wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, wobei die Plasmaspiegel von 14-Hydroxyclarithromycin steigen, einem Metaboliten, der auch mikrobiologisch aktiv ist. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-Hydroxyclarithromycin für verschiedene Bakterien unterschiedlich ist, kann der beabsichtigte therapeutische Effekt während der gleichzeitigen Behandlung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt sein.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von einmal täglich 200 mg Fluconazol und zweimal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zum Anstieg der mittleren Steady-State-Minimumkonzentration (C_min) von Clarithromycin um 33 % und area under the curve (AUC) um 18 %. Die Steady-State-Plasmaspiegel von 14-Hydroxyclarithromycin wurden durch gleichzeitiges Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Anpassung der Dosis von Clarithromycin ist nicht notwendig.

Ritonavir

Es wurde gezeigt, dass Ritonavir (200 mg 3-mal täglich) die Metabolisierung von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Erhöhung von C_max, C_min bzw. AUC um 31, 182 bzw. 77 % hemmt. Die Bildung des aktiven 14-Hydoxy-Metaboliten wurde nahezu vollkommen gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, aber die tägliche Clarithromycin-Dosis sollte 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden, und bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosis um 75 % reduziert werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erwogen werden, die Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren wie z.B. Atazanavir und Saquinavir (siehe unten: „Bi-direktionale Wechselwirkungen“) erhalten.

Bi-direktionale Wechselwirkungen

Atazanavir

Clarithromycin und Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4 und eine bi-direktionale Interaktion scheint vorzuliegen. Die gemeinsame Einnahme von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) ergab eine zweifache Zunahme der ClarithromycinExposition und eine 70 %-ige Abnahme der 14-Hydroxyclarithromycin-Exposition bei 28 % Zunahme der AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisanpassung für Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycindosis halbiert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Clarithromycindosis um 75 % reduziert werden. Im Falle einer Clarithromycindosis größer 1000 mg/Tag sollte keine Komedikation mit Proteaseinhibitoren erfolgen.

Itraconazol

Clarithromycin und Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4, was zu einer bidirektionalen Interaktion führt. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen und Itraconazol kann die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen. Patienten, die Clarithromycin und Itraconazol gleichzeitig einnehmen, sollten hinsichtlich Zeichen und Symptomen eines verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Effektes engmaschig überwacht werden.

Saquinavir

Clarithromycin und Saquinanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4 und eine bidirektionale Interaktion scheint vorzuliegen. Die gemeinsame Einnahme von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinanavir (1200 mg dreimal täglich, Weichgelatinekapseln) ergab Steady-State-AUC- und C_max-Werte von Saquinavir, die 177 % und 187 % höher lagen als bei alleiniger Einnahme. Clarithromycin-AUC und -C_max waren ungefähr 40 % höher als bei Clarithromycin allein. Für die untersuchten Darreichungsformen und Dosen ist eine Anpassung der Dosis nicht notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit gemeinsam eingenommen werden. Ergebnisse zu Saquinavir-Weichgelatinekapseln müssen nicht für Saquinavir-Hartgelatinekapseln zutreffen. Die Ergebnisse zu Saquinavir in Kombination mit Clarithromycin müssen nicht für die Dreierkombination mit Ritonavir zutreffen. Wenn Saquinavir mit Ritonavir kombiniert wird, muss der potentielle Einfluss von Ritonavir auf Clarithromycin beachtet werden.

Verapamil

Bei Patienten, die Clarithromycin und Verapamil gemeinsam eingenommen haben, wurden Hypotension, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

Wechselwirkungen bei Regimen zur Eradikation von H. pylori

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein können, ist keine Dosisanpassung nötig. Bei den empfohlenen Dosierungen gibt es zwischen Clarithromycin und Lansoprazol keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Eine Zunahme der Plasmakonzentration von Clarithromycin kann ebenfalls bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida oder Ranitidin auftreten. Es ist keine Dosisanpassung notwendig. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit relevanten Antibiotika, die bei der H.-pylori-Eradikationstherapie eingesetzt werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Daten aus der Anwendung von Clarithromycin während des 1. Trimenons bei über 200 Schwangerschaften ergeben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte, Nebenwirkungen oder andere Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die Clarithromycin im 1. Trimenon eingenommen haben, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Ergebnisse aus Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Clarithromycin sollte schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Beurteilung gegeben werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden über die Muttermilch ausgeschieden. Aus diesem Grund können Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhaut beim gestillten Säugling auftreten, so dass das Stillen unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Der Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Ausführen dieser Aktivitäten sollte das mögliche Auftreten der Nebenwirkungen Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit in Betracht gezogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

a)    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Clarithromycin-Therapie sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern sind Bauchschmerzen, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen und Geschmacksveränderungen. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel von geringer Intensität und stehen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika (siehe Abschnitt

b) .

In klinischen Studien gab es keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen zwischen der Patientengruppe mit bzw. ohne bereits bestehende mykobakterielle Infektionen.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrung mit Clarithromycin Tabletten.

Die zumindest möglicherweise auf Clarithromycin zurückzuführenden Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß der folgenden Kategorien angeordnet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet, sofern der Schweregrad beurteilt werden konnte.

Organklasse	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Oraler Pilzbefall (Moniliasis). Wie bei anderen Antibiotika kann es bei einer Langzeitanwendung zur Überwucherung mit nichtempfindlichen Keimen kommen.	Candidiasis, vaginale Infektion		Erysipel, Erythrasma

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Verlängerung der Prothrombinzeit, Neutropenie, Eosinophilie	Thrombo zytopenie	Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen, die sich von Urtikaria und milden Hauteruptionen bis Anaphylaxie erstrecken (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen		Anorexie, verminderter Appetit	Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere nach gleichzeitiger Anwendung mit Antidiabetika und Insulin
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Angst	Psychosen, Verwirrtheit, Depersonali sation, Orientierungs losigkeit, Halluzinationen, Alpträume	Nervosität, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Schwindel, Geruchsveränderungen (inkl. Anosmie), Geschmacksveränderungen, z. B. metallischer oder bitterer Geschmack (inkl. Ageusie)	Tremor	Benommenheit, Parästhesien, Krämpfe (s. Abschnitt 4.4)
Augen erkrankungen				Visuelle Störungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo, eingeschränktes Hörvermögen, Tinnitus	Hörverlust (zumeist reversibel)
Herzerkrankun gen		QT- Verlängerungen, Palpitationen	Torsades de pointes und ventrikuläre Tachykardie (s. Abschnitt 4.4)
Gefäßer krankungen				Hämorrhagie

Erkrankungen des Gastrointesti naltraktes	Diarrhoe, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Nausea, Bauchschmerzen, Stomatitis, Glossitis, reversible Verfärbungen der Zähne und der Zunge	Gastritis, Blähungen, abdominale Distension, Verstopfung, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Flatulenz	Pankreatitis. Sehr selten wurde von einer pseudomembranösen Kolitis unter Clarithromycin berichtet, die in ihrer Schwere von mild bis lebensbedrohlich ausgeprägt sein kann (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Leber und Gallenblase	Veränderte Leberfunktions testparameter	Hepatische Dysfunktion, die normalerweise vorübergehend und reversibel ist, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus, Alanin- Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltrans-ferase erhöht	Über tödliches Leberversagen wurde vor allem bei Patienten berichtet, die bereits an einer Grunderkrankung der Leber litten oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen (siehe Abschnitt 4.4)	Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag, Hyperhidrose	Pruritus, Urtikaria	StevensJohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4)	Angioneuroti-sches Ödem, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie, Myalgie		Rhabdomyolyse, Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Erhöhter BUN (Blut-HarnstoffStickstoff)	Erhöhtes Serumkreatinin	Interstitielle Nephritis, Nierenin suffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Unwohlsein, Asthenie, Thoraxschmerzen, Frösteln, Müdigkeit
Untersuchungen		Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht		INR erhöht, Prothrombinzeit verlängert, veränderte Farbe des Harns

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In sehr seltenen Fällen wurde über tödliches Leberversagen berichtet, das in der Regel mit schweren Grunderkrankungen und/oder Begleitmedikation in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Besonders aufmerksam sollte auf das Auftreten von Diarrhoe geachtet werden, da über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet wurde, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle schwerwiegender akuter Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. Anaphylaxie, StevensJohnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) muss die Behandlung mit Clarithromycin sofort beendet und eine geeignete Behandlung initiiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei anderen Makroliden wurde auch bei Clarithromycin selten über verlängerte QT-Intervalle, ventrikuläre Tachykardie und Torsades de pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Clarithromycin, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Deshalb ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder nach Anwendung von Antibiotika eine Diarrhoe entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

In einigen Berichten über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol angewendet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es gibt Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin, besonders bei älteren Patienten und/oder Patienten mit Niereninsuffizienz, einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es wurden seltene Fälle von Hypoglykämie berichtet, von denen einige bei Patienten auftraten, die gleichzeitig mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Über Wechselwirkungen und ZNS-Effekte (z. B. Somnolenz und Verwirrtheit) während der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin und Triazolam wurde berichtet. Eine engmaschige Überwachung des Patienten hinsichtlich erhöhter pharmakologischer ZNS-Effekte wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es besteht ein Risiko für schwere Blutungen und einen Anstieg der International Normalized Ratio (INR) sowie der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin gleichzeitig mit Warfarin angewendet wird. INR und Prothrombinzeit sollten regelmäßig überwacht werden, wenn Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien erhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppe: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt e)

d)    Kinder

Studien mit Kindern von 6 Monaten bis 12 Jahren wurden mit einer für Kinder geeigneten Clarithromycin-Suspension durchgeführt. Deshalb sollten Kinder unter 12 Jahren mit einer geeigneten Clarithromycin-Suspension behandelt werden.

Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen entsprechen.

e)    Andere besondere Patientengruppen

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS- und anderen immungeschwächten Patienten, die mit höheren Clarithromycindosen über längere Zeiträume gegen mykobakterielle Infektionen behandelt wurden, war es oft schwierig, mögliche Nebenwirkungen der Clarithromycin-Therapie von vorhandenen Symptomen der HIV-Erkrankung oder interkurrenten Erkrankungen abzugrenzen.

Bei Erwachsenen, die mit Tagesgesamtdosen von 1000 mg und 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksveränderungen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Hautausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, eingeschränktes Hörvermögen, Erhöhung von Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transferase (GOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (GPT). Zusätzlich traten Nebenwirkungen wie Dyspnoe, Schlafstörungen und Mundtrockenheit mit geringer Häufigkeit auf. Die Inzidenzen waren vergleichbar für die Patienten, die mit 1000 mg und 2000 mg behandelt wurden, aber 3- bis 4-mal so hoch für die Patienten, die Tagesgesamtdosen von 4000 mg Clarithromycin erhielten.

Die Laborwerte dieser immungeschwächten Patienten wurden durch Analyse der Werte, die erheblich außerhalb des Normbereiches (d. h. der extremen Ober- bzw. Untergrenze) für den jeweiligen Test lagen, bewertet. Auf der Grundlage dieser Kriterien hatten etwa 2 bis 3 % der Patienten, die 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin täglich erhielten, extrem erhöhte GOT- und GPT-Spiegel und eine ungewöhnlich niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen. Ein geringerer Anteil der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen hatte außerdem erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel (BUN). Etwas höhere Inzidenzen abweichender Werte wurden bei Patienten, die 4000 mg täglich erhielten, für alle Parameter außer der Leukozytenzahl gefunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Berichte zeigen, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Die Symptome der Überdosierung entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungsprofil. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Vorgeschichte, der 8 g Clarithromycin einnahm, wies einen veränderten psychischen Zustand, paranoides Verhalten sowie eine Hypokaliämie und eine Hypoxämie auf.

Behandlung der Intoxikation

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung. Wie bei anderen Makroliden können die Serumspiegel von Clarithromycin weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden.

Nebenwirkungen, die zusammen mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Schwerwiegende akute allergische Reaktionen, z. B. anaphylaktischer Schock, wurden sehr selten beobachtet. Bei den ersten Zeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Therapie mit Clarithromycin abgebrochen werden und die erforderlichen Maßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide - Clarithromycin, ATC-Code: J01FA09

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 32 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Helicobacter pylori	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):

Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae $

Helicobacter pylori^{1 2} Moraxella catarrhalis Andere Mikroorganismen Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycobacterium avium °

Mycobacterium chelonae °

Mycobacterium intrazellulare °

Mycobacterium kansasii °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae ⁿ

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium fortuitum

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Clarithromycin weitgehend gegen den Abbau durch Magensäure resistent. Die maximale Plasmakonzentration von 1 - 2 gg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Anwendung von 2-mal täglich 250 mg festgestellt. Nach Anwendung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin betrug die maximale Plasmakonzentration 2,8 gg/ml.

Nach Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmakonzentrationen von 0,6 gg/ml. Ein „steady state“ wird innerhalb von 2 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in verschiedene Kompartimente mit einem ungefähren Verteilungsvolumen von 200 - 400 l. Clarithromycin führt in einigen Geweben zu Konzentrationen, die mehrfach höher sind als die Konzentrationen des im Gefäßsystem zirkulierenden Arzneimittels. Erhöhte Spiegel wurden sowohl im Tonsillen- als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch die Magenschleimhaut.

Clarithromycin wird in therapeutischen Konzentrationen zu etwa 80 % an Plasmaproteine gebunden. Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird schnell und extensiv in der Leber metabolisiert. Der Metabolismus umfasst in erster Linie N-Dealkylation, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des hepatischen Metabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit wird von 2 - 4 Stunden nach Anwendung von 250 mg Clarithromycin 2-mal täglich auf 5 Stunden nach Anwendung von 500 mg Clarithromycin 2-mal täglich erhöht. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 5 und 6 Stunden.

Nach oraler Anwendung von radioaktivem Clarithromycin wurden 70 - 80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Ca. 20 - 30 % des Clarithromycins werden als unveränderte Ausgangssubstanz im Urin nachgewiesen. Der Anteil steigt, wenn die Dosis erhöht wird. Niereninsuffizienz führt zur Erhöhung der Clarithromycin-Spiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird.

Die gesamte Plasma-Clearance beträgt ungefähr 700 ml/min mit einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen: Reduzierte Nierenfunktion/Niereninsuffizienz führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und dem aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, bei der die Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen nachweisbar waren. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Expositionskonzentrationen sind nicht im Einzelnen bekannt; die toxischen Dosen waren jedoch eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zu Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin in Dosierungen der 2fachen klinischen Dosen beim Kaninchen (i.v.) und der 10-fachen klinischen Dosen beim Affen (p.o.) zu einem erhöhten Auftreten von Fehlgeburten führt. Diese Dosen waren verbunden mit einer mütterlichen Toxizität. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Kardiovaskuläre Missbildungen wurden in 2 Studien an Ratten, die mit einer Dosis von 150 mg/kg/d behandelt wurden, beobachtet.

An Mäusen trat beim bis zu 70-fachen der klinischen Dosis eine Gaumenspalte mit wechselnder Häufigkeit auf (3 - 30 %).

Clarithromycin wurde nicht auf Karzinogenität getestet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Cellulosepulver

Filmüberzug:

Hypromellose Lactose-Monohydrat Macrogol 4000 Titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen zu beachten.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses PVC/Aluminium-Blisterpackung.

Packungsgrößen:

250 mg: 10 (N1), 12 (N2), 14 (N2) und 20 (N3) Filmtabletten 500 mg: 10 (N1), 14 (N2) und 20 (N3) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straße 8-10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094-4200 Fax: +49 30 71094-4250

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Clarilind® 250 mg Filmtabletten:

63033.00. 00

Clarilind® 500 mg Filmtabletten:

63034.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Clarilind® 250 mg Filmtabletten:

7. Oktober 2005

Clarilind® 500 mg Filmtabletten:

7. Oktober 2005

10.    STAND DER INFORMATION

Juni 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig

20

1

Pseudomonas aeruginosa ° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

2

Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 50 %. ⁿ Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt -vorwiegend im Jejunum - resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Filmtablette Clarithromycin 250 mg liegt bei ungefähr 50 %. Nahrung verzögert leicht die Resorption, hat aber keinen Einfluss auf den Umfang der Bioverfügbarkeit. Deshalb können Clarithromycin-Filmtabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist