Clarithromycin - 1 A Pharma 250 Mg/5 Ml Granulat Zur Herstellung Einer Suspension Zum Einnehmen

Document: 02.11.2005 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Clarithromycin – 1 A Pharma 250 mg/5 ml

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Nach Zubereitung enthält 1 ml der Suspension zum Einnehmen 50 mg Clarithromycin.

5 ml der Suspension zum Einnehmen enthalten 250 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteilesiehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weißes bis beiges Granulat.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin – 1 A Pharma 250 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist zur Behandlung der folgenden akuten und chronischen Infektionen indiziert, wenn diese durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden.

Infektionen der oberen Atemwege wie Tonsillitis/ Pharyngitis, als Alternative, wenn Beta-Lactam-Antibiotika nicht geeignet sind.
Akute Otitis media bei Kindern.
Infektionen der unteren Atemwege, wie ambulant erworbene Pneumonien.
Sinusitis und akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahre.
Leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes.

In adäquater Kombination entsprechend antibakterieller Therapieschemata und mit einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pyloribei erwachsenen Patienten mit Ulzera, die durch H. pyloriverursacht wurden (siehe Abschnitt 4.2.).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sollen berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin – 1 A Pharma 250 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

Erwachsene und Jugendliche

• Standarddosierung: Die übliche Dosis beträgt zweimal täglich 250 mg.

• Behandlung mit hohen Dosen (schwere Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit Gastroduodenalulzera, die durch Infektion mit

H. pyloriverursacht wurden, wird Clarithromycin als Teil der First-Line-Triple-Therapie in einer Dosierung von zweimal täglich 500 mg angewendet. Die nationalen Empfehlungen zur Eradikation von Helicobacter pylorimüssen berücksichtigt werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die empfohlenen maximalen Dosen sollten proportional zum Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung reduziert werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance-Rate unter 30 ml/min sollte die Dosis auf 250 mg täglich oder bei Schwerstinfektionen auf 250 mg zweimal täglich halbiert werden. Die Behandlungsdauer sollte bei diesen Patienten 14 Tage nicht überschreiten.

Kinder bis zu 12 Jahren

Die empfohlene Dosierung beträgt 7,5 mg/kg zweimal täglich.

Gewicht	Alter	Dosierung
12 – 19 kg	2 – 4 Jahre	2 x täglich 2,5 ml
20 – 29 kg	4 – 8 Jahre	2 x täglich 3,75 ml
30 – 40 kg	8 – 12 Jahre	2 x täglich 5,0 ml

Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 8 kg sollten entsprechend ihrem Körpergewicht behandelt werden.

Für die Behandlung von Kindern unter 6 Monaten liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Für die Indikation der ambulant erworbenen Pneumonie bei Kindern unter 3 Jahren ist die Wirksamkeit nicht belegt.

Bei Niereninsuffizienz, insbesondere bei einer Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min, muss die Dosis halbiert werden, d. h. 7,5 mg/kg einmal täglich und die Behandlungsdauer sollte 14 Tage nicht überschreiten.

Dauer der Therapie

Die Dauer der Therapie mit Clarithromycin – 1 A Pharma 250 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Dauer der Therapie ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

Die übliche Behandlungsdauer beträgt bei Kindern bis zu

12 Jahren 5 bis 10 Tage.

Die übliche Behandlungsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen beträgt 6 bis 14 Tage.
Die Therapie sollte nach Abklingen der Symptome mindestens noch 2 Tage fortgesetzt werden.
Bei Infektionen durch Streptococcus pyogenes (β-hämolysierende Streptokokken) sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen.
Die Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori, z. B. mit zweimal täglich 500 mg Clarithromycin zusammen mit zweimal täglich 1000 mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol, sollte 7 Tage lang durchgeführt werden.

Art der Anwendung

Vor der Anwendung muss das Granulat mit Wasser zubereitet werden, siehe Abschnitt 6.6. Die Anwendung nach der Zubereitung erfolgt mit einer PE/PP-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bzw. einem PP-Messlöffel.

Die Körnchen der Suspension können einen bitteren Nachgeschmack hervorrufen, wenn sie im Mund verbleiben. Dies kann vermieden werden, wenn unmittelbar nach Einnahme der Suspension etwas gegessen oder getrunken wird.

Clarithromycin kann unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Durch die Einnahme von Nahrung wird die Resorption von Clarithromycin leicht verzögert.

4.3 Gegenanzeigen

Clarithromycin – 1 A Pharma 250 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile.
Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Ergotamin-Derivaten angewendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Bei Patienten, die einen dieser Wirkstoffe und Clarithromycin gleichzeitig bekommen haben, wurde über erhöhte Spiegel von Cisaprid bzw. Pimozid oder Terfenadin berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).
Clarithromycin – 1 A Pharma 250 mg/5 ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen darf bei hypokaliämischen Patienten nicht angewendet werden (Verlängerung des QT-Intervalls, siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dieses Arzneimittel enthält 2,4 g pulverisierte Sucrose pro 5 ml gebrauchsfertiger Suspension. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption und Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen
Dieses Arzneimittel enthält 5,2 mg Kalium pro 5 ml gebrauchsfertiger Suspension. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Kalium kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet wird.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine geeignete Reduktion der Dosis von Clarithromycin in Abhängigkeit vom Schweregrad der Einschränkung vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion stets in Betracht gezogen werden.
Die Therapie von H. pylori-Infektionen mit Clarithromycin kann zur Selektion von arzneimittelresistenten Organismen führen.
Bei Patienten, die überempfindlich gegenüber Lincomycin oder Clindamycin sind, kann auch eine Überempfindlichkeit gegenüber Clarithromycin vorliegen. Deshalb ist bei der Verordnung von Clarithromycin bei solchen Patienten Vorsicht geboten.
Bei Langzeitanwendung oder wiederholter Anwendung von Clarithromycin kann es zu einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Keimen kommen. Im Falle des Auftretens einer Superinfektion muss die Clarithromycin-Behandlung abgebrochen werden.

Über eine pseudomembranöse Kolitis wurde bei der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika berichtet. Deshalb ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Therapie mit Clarithromycin zu schweren Durchfällen kommt.
Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, ventrikulärer Arrythmie in der Anamnese, schwerer Herzinsuffizienz, nicht-kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie

(< 50 Schläge/Minute) oder wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen können. Clarithromycin soll bei Patienten mit angeborener oder nachgewiesener erworbener Verlängerung des QT-Intervalls nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wann immer eine Anwendung bei Patienten indiziert ist, die mit einem Induktor von CYP3A4 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Clarithromycin inhibiert CYP3A4 und eine gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die zu einem großen Teil durch dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Situationen beschränkt werden, in denen diese Anwendung unbedingt erforderlich ist.
Exazerbation oder Verschlimmerung einer Myasthenia gravis können auftreten.
Clarithromycin inhibiert den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen der Clarithromycin-Suspension auf andere Arzneimittel

Clarithromycin inhibiert das Stoffwechselenzym CYP3A4 und das Transportprotein P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmung bei verschiedenen CYP3A4-Substraten ist schwierig vorherzusagen. Deshalb sollte Clarithromycin während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind, nicht angewendet werden, es sei denn Plasmaspiegel, therapeutische Wirkungen oder unerwünschte Ereignisse des CYP3A4-Substrates können engmaschig überwacht werden. Eine Dosisreduktion der Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind, kann erforderlich sein, falls diese gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Alternativ kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Arzneimittel die das QT-Intervall verlängern können

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Metabolismus von Cisaprid und Terfenadin hemmt, was bei Terfenadin zu einem Anstieg der Plasmaspiegel um das 2-3fache führt. Dies war mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und kardialen Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes verbunden. Ähnliche Symptome wurden bei Patienten beschrieben, die mit Pimozid und Clarithromycin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fälle von Torsades de Pointes wurden bei Patienten beschrieben, bei denen Clarithromycin gleichzeitig mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Diese Kombinationen sollten deshalb vermieden werden, oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Clarithromycin inhibiert den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt.

In Verbindung mit erhöhten Plasmaspiegeln wurde in seltenen Fällen über Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die mit Clarithromycin und Simvastatin oder Lovastatin behandelt wurden. Clarithromycin kann eine vergleichbare Interaktion mit Atorvastatin und eine geringfügigere Interaktion mit Cerivastatin auslösen. Wenn eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die mit Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin behandelt werden, angezeigt ist, müssen diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Vasokonstriktoren aus Mutterkornalkaloiden (z. B. Dihydroergotamin, Ergotamin)

Es wurde über Fälle von Ergotismus aufgrund von erhöhten Plasmaspiegeln der Mutterkornalkaloide berichtet, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Makroliden angewendet wurden. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (zweimal täglich 250 mg), war die AUC von Midazolam nach intravenöser Anwendung 2,7fach, nach oraler Anwendung 7fach erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von oralem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Midazolam und Clarithromycin muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, insbesondere für Triazolam, aber auch für Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) sind Wechselwirkungen mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führt zu einem mehr als zweifachen Anstieg der C_min-Spiegel sowohl von Ciclosporin als auch von Tacrolimus. Vergleichbare Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Zu Beginn einer Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die bereits eines dieser Immunsuppressiva einnehmen, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig überwacht werden und deren Dosis, falls erforderlich, reduziert werden. Wenn die Behandlung mit Clarithromycin bei diesen Patienten unterbrochen wird, ist wiederum eine engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um die Dosis anzupassen.

Digoxin und andere Wirkstoffe, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden

Clarithromycin ist ein starker Inhibitor des Transportproteins

P-Glykoprotein (Pgp). Dies kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der Wirkstoffe, die über diesen Transporter transportiert werden, führen und zu einer erhöhten Verteilung dieser Wirkstoffe in Organe, die P-Glykoprotein als Verteilungs-Barriere besitzen, z. B. das ZNS. Die Konzentration des Pgp-Substrates Digoxin kann erhöht sein, wenn es gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet wird. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Digoxin sollte in Betracht gezogen werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin begonnen oder beendet wird, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Warfarin

Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Warfarin erhalten, kann zu einer Potenzierung der Effekte von Warfarin führen. Die Prothrombinzeit sollte bei diesen Patienten regelmäßig überwacht werden.

Theophyllin

Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Theophyllin erhalten, war mit einem Anstieg der Theophyllin-Serumspiegel und einer potentiellen Theophyllin-Toxizität verbunden.

Zidovudin

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann eine verminderte Plasmakonzentration von Zidovudin im Steady state zur Folge haben. Dies lässt sich durch die versetzte Einnahme der Dosen von Clarithromycin und Zidovudin in Intervallen von 1–2 Stunden weitgehend vermeiden. Bei Kindern gab es keine Berichte über derartige Reaktionen.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Clarithromycin-Suspension

Clarithromycin wird über das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Deshalb können starke Inhibitoren dieses Enzyms den Metabolismus von Clarithromycin inhibieren, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clarithromycin führt.

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol erhöht sein können, wenn sie gleichzeitig angewendet werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida und Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ritonavir (200 mg dreimal täglich) inhibiert nachweislich den Metabolismus von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit einem Anstieg von C_max, C_minund AUC von 31, 182 bzw. 77 % bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten wurde nahezu vollständig gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, aber die tägliche Clarithromycin-Dosis sollte 1 g nicht überschreiten. Eine Dosisreduktion sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden, bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Dosis um 75 % reduziert werden.

Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu sub-therapeutischen Spiegeln von Clarithromycin und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Wenn die Therapie mit Clarithromycin unbedingt erforderlich ist, muss die Clarithromycin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden, wobei die Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen sind. Außerdem kann eine Überwachung des Plasmaspiegels des CYP3A4-Induktors erforderlich sein, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch in der entsprechenden Produktinformation des angewendeten CYP3A4-Induktors).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einer Erhöhung bzw. Erniedrigung der Serumspiegel, was zu einem erhöhten Risiko einer Uveitis führt.

Eine Reduktion der AUC um 39 % für Clarithromycin und eine Erhöhung der AUC um 34 % für den aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten wurde bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und dem CYP3A4 induzierenden Wirkstoff Efavirenz beobachtet.

Wechselwirkungen bei Behandlungen zur Eradikation von H. pylori

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol erhöht sein können, wenn diese gleichzeitig angewendet werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der empfohlenen Dosis gibt es keine klinisch signifikante Interaktion zwischen Clarithromycin und Lansoprazol. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch auftreten, wenn es gleichzeitig mit Antazida oder Ranitidin angewendet wird. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen mit relevanten Antibiotika, die zur Eradikation von H. pyloriangewendet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten über die Anwendung von Clarithromycin im ersten Trimenon bei mehr als 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder Nebenwirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren mit Exposition im ersten Trimenon zeigen ein möglicherweise erhöhtes Fehlgeburtsrisiko. Derzeit stehen keine anderen relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung.

Ergebnisse von Tierversuchen belegen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin sollte während einer Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb kann es bei gestillten Säuglingen zu Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute kommen, so dass das Stillen möglicherweise unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Der Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte gegen das potentielle Risiko für den Säugling abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Bei diesen Tätigkeiten sollte die Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen, wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit, in Betracht gezogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Ereignisse bei Erwachsenen nach Einnahme von Clarithromycin-Tabletten waren Diarrhö (3 %), Übelkeit (3 %), Geschmacksstörungen (3 %), Dyspepsie (2 %), Schmerzen/Beschwerden im Abdomen (2 %) und Kopfschmerzen (2 %).

In diesem Abschnitt werden die Nebenwirkungen wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10);

Häufig (> 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100);

Selten (> 1/10000, < 1/1000);

Sehr selten (< 1/10000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:Orale Candidose.

Wie bei anderen Antibiotika kann es bei einer Langzeitanwendung zu einem übermäßigen Wachstum nicht-empfindlicher Keime kommen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:Verminderung der Leukozytenzahl.

Sehr selten:Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:Allergische Reaktionen von Urtikaria und leichten Hautauschlägen bis hin zur Anaphylaxie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten:Angstzustände, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychose, Orientierungslosigkeit, Depersonalisation, Alpträume, Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerzen, Störungen des Geruchssinns.

Sehr selten:Benommenheit, Schwindel, Parästhesien, Krampfanfälle.

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Sehr selten:Reversibler Hörverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten:Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Tachykardien und Torsades de Pointes.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, Glossitis, reversible Zahn- und Zungenverfärbungen, Geschmacksstörungen, z. B. metallischer oder bitterer Geschmack.

Sehr selten:Pankreatitis. Über das Auftreten von pseudomembranöser Kolitis wurde unter Clarithromycin sehr selten berichtet. Der Schweregrad kann zwischen leicht bis lebensbedrohend liegen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:Leberfunktionsstörungen, üblicherweise vorübergehend und reversibel, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten:Über tödliches Leberversagen wurde vor allem bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung berichtet, oder bei Patienten, die andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten:Interstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Untersuchungen

Häufig:Erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte.

Gelegentlich:Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhte Serum Kreatinin-Werte, veränderte Leberfunktionswerte (erhöhte Transaminasespiegel).

Sehr selten:Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Behandlung mit Antidiabetika und Insulin.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Aus Berichten geht hervor, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Überdosierungssymptome können mit dem Nebenwirkungsprofil weitgehend übereinstimmen. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Anamnese nahm 8 Gramm Clarithromycin ein und zeigte danach eine veränderte mentale Verfassung, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Therapie einer Intoxikation

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung. Die Clarithromycin-Serumspiegel können nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse reduziert werden.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Schwere akute allergische Reaktionen, z. B. anaphylaktischer Schock, wurden sehr selten beobachtet. Beim Auftreten der ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Clarithromycin abgebrochen werden und die erforderlichen Maßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide

ATC-Code: J01FA09

Wirkungsmechanismus

Der antibakterielle Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinsynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit der Ribosomen der empfindlichen Bakterien. Clarithromycin ist hochwirksam gegen eine große Vielzahl von aeroben und anaeroben grampositiven und gramnegativen Organismen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) von Clarithromycin sind generell zweifach geringer als die MHKs von Erythromycin. Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin ist ebenfalls antimikrobiell wirksam. Die MHKs dieses aktiven Metaboliten sind vergleichbar oder zweimal höher als die MHKs der Ausgangssubstanz, außer bei Haemophilus influenzae: hier ist der 14-Hydroxy-Metabolit zweifach wirksamer als die Ausgangssubstanz.

Grenzwerte

Gemäß NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden im Jahr 2004 die folgenden Grenzwerte für Clarithromycin bestimmt:

• Staphylococcus spp.: ≤ 2 µg/ml empfindlich, ≥ 8 µg/ml resistent

• Haemophilusspp.: ≤ 8 µg/ml empfindlich, ≥ 32 µg/ml resistent

• Streptococcus pneumoniae: ≤ 0,25 µg/ml empfindlich, ≥ 1 µg/ml resistent

• Streptococcusspp.außer S. pneumoniae:≤ 0,25 µg/ml empfindlich, ≥ 1 µg/ml resistent

• Helicobacter pylori: ≤ 0,25 µg/ml empfindlich, ≥ 1 µg/ml resistent

Empfindlichkeit

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Falls erforderlich sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheinen lässt.

Häufig empfindliche Erreger

Aerobe grampositive Bakterien

Streptococcus agalactiae

Streptokokken Gruppe C, F, G

Aerobe gramnegative Bakterien

Haemophilus parainfluenzae^$

Legionalla spp.

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida^$

Anaerobe Bakterien

Bacteroides spp.

Clostridum spp. außer C. difficile

Fusobacterium spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Andere

Chlamydia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Erreger, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem sein kann

Aerobe grampositive Bakterien

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae

Aerobe gramnegative Bakterien

Haemophilus influenzae^$

Helicobacter pylori

Von Natur aus resistente Erreger

Aerobe grampositive Bakterien

Enterococcus spp.

Staphylococcus aureus (Erythromycin-resistent oder MRSA)

^$mäßige Empfindlichkeit

Weitere Informationen

Die Empfindlichkeit und Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. gegenüber Clarithromycin kann durch die Testung von Erythromycin im voraus bestimmt werden.

Die Mechanismen der erworbenen Resistenz gegen Makrolide sind: Efflux des Wirkstoffes über aktive Pumpmechanismen, induzierbare oder konstitutive Produktion eines Methylase-Enzyms, das das ribosomale Target modifiziert, Hydrolyse der Makrolide durch Esterasen, chromosomale Mutationen, die ein Protein der 50S-Ribosomeneinheit verändern. Es kann deshalb zu einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Clindamycin und Lincomycin kommen. Methicillin-resistente und Oxacillin-resistente Staphylokokken (MRSA) und Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniaesind resistent gegen alle derzeit erhältlichen Beta-Laktam-Antibiotika und Makrolide, wie Clarithromycin. Die meisten klinischen Erfahrungen aus kontrollierten randomisierten klinischen Studien zeigten, dass Clarithromycin 500 mg zweimal täglich zusammen mit

einem anderen Antibiotikum, wie z. B. Amoxicillin oder Metronidazol, und z. B. Omeprazol (angewendet in der empfohlenen Dosis) nach 7 Tagen eine H. pylori-Eradikationsrate > 80 % bei Patienten mit Gastroduodenalulzera erreicht. Wie erwartet, wurden bei Patienten mit Metronidazol-resistenten

H. pylori-Isolaten in der Baseline-Bestimmung signifikant niedrigere Eradikationsraten beobachtet. Deshalb sollten bei der Wahl eines geeigneten kombinierten Behandlungsschemas zur Eradikationstherapie von H. pyloridie lokale Information über die Resistenzprävalenz und die lokalen Therapierichtlinien Berücksichtigung finden. Darüber hinaus ist bei Patienten mit persistierender Infektion die potenzielle Entwicklung einer Sekundärresistenz (bei Patienten mit primär empfindlichen Stämmen) gegenüber einem antimikrobiellen Arzneimittel bei der Wahl neuer Wiederbehandlungsschemata zu berücksichtigen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt – primär im Jejunum – resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette zu

250 mg Clarithromycin beträgt ungefähr 50 %. Die Bioverfügbarkeit der Suspension ist vergleichbar oder geringfügig höher als die der Tabletten. Das pharmakokinetische Profil der Suspension bei Kindern entspricht dem der Suspension bei Erwachsenen. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme leicht verzögert, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Deshalb kann Clarithromycin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Durch seine chemische Struktur

(6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Spitzenplasmakonzentrationen von 1–2 µg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach Einnahme von 250 mg zweimal täglich beobachtet. Nach der Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich lag die Spitzenplasmakonzentration bei 2,8 µg/ml. Bei Kindern wurden nach Gabe der neunten Dosis bei einer Dosierung von 7,5 mg/kg zweimal täglich folgende mittleren Steady state-Parameter für Clarithromycin bestimmt: C_max4,60 µg/ml, AUC 15,7 µg·Stunde/ml und T_max2,8 Stunden.

Die entsprechenden Mittelwerte für den 14-Hydroxy-Metaboliten waren: 1,64 µg/ml, 6,69 µg·Stunde/ml und 2,7 Stunden.

Nach der Anwendung von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit Spitzenplasmakonzentrationen von 0,6 µg/ml. Der Steady state wird innerhalb von 2 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in die verschiedenen Gewebe mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200–400 l. Clarithromycin erreicht in einigen Geweben Konzentrationen, die um ein Mehrfaches gegenüber dem Wirkstoffspiegel im Blutkreislauf erhöht sind. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch in den Magenschleim.

Die Plasmaproteinbindung von Clarithromycin beträgt bei therapeutischen Konzentrationen ungefähr 80 % .

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird schnell und umfassend in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung in Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des Lebermetabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit erhöht sich von 2-4 Stunden nach Gabe von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich auf 5 Stunden nach Gabe von 500 mg Clarithromycin zweimal täglich. Bei Gabe von 250 mg alle 12 Stunden liegt die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten zwischen 5 und 6 Stunden.

Nach oraler Gabe von radioaktivem Clarithromycin wurden 70–80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Circa 20–30 % des Clarithromycins werden als unveränderter Wirkstoff im Urin nachgewiesen. Dieser Anteil ist erhöht, wenn die Dosis gesteigert wird. Niereninsuffizienz erhöht die Clarithromycinspiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird.

Die totale Plasma-Clearance wurde auf ungefähr 700 ml/min geschätzt, bei einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min.

Bestimmte Patientengruppen

Einschränkung der Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, bei der die Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen nachweisbar waren. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Expositionskonzentrationen sind im Einzelnen nicht bekannt; die toxischen Dosen (300 mg/kg/Tag) waren jedoch eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Andere betroffene Gewebe waren Magen, Thymus und andere Lymphgewebe ebenso wie die Nieren. Bei nahezu therapeutischer Dosis traten konjunktivale Injektion und Tränenfluss nur bei Hunden auf. Bei einer sehr großen Dosis von 400 mg/kg/Tag entwickelten sich bei einigen Hunden und Affen Hornhauttrübungen und/oder Ödeme. Jugendliche Tiere zeigten ähnliche Toxizitätsprofile wie ausgereifte Tiere obwohl über eine erhöhte Nierentoxizität bei neugeborenen Ratten berichtet wurde.

In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Clarithromycin kein genotoxisches Potenzial aufweist.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin in Dosierungen der 2fachen klinischen Dosen beim Kaninchen (i. v.) und der 10fachen klinischen Dosen beim Affen

(p. o.) zu einem erhöhten Auftreten von Spontanfehlgeburten führt. Diese Dosen waren mit einer mütterlichen Toxizität verbunden. In Studien an Ratten wurde allgemein keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Dennoch wurden in 2 Studien an Ratten, die mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden, kardiovaskuläre Missbildungen beobachtet. An Mäusen trat beim 70fachen der klinischen Dosis eine Gaumenspalte mit wechselnder Häufigkeit auf (3-30 %). Clarithromycin wurde in der Milch von laktierenden Tieren gefunden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Poloxamer 188

Povidon K 30

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E 171)

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.)

Triethylcitrat

Glycerolmonostearat

Polysorbat 80

Sucrose

Maltodextrin

Kaliumsorbat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Xanthangummi

Fruchtpunsch-Trockenaroma, 204264, Haarmann & Reimer (natürliche und künstliche Geschmacksstoffe, einschließlich Maltodextrin, hochdisperses Siliciumdioxid und

3-Hydroxy-2-methylpyran-4-on)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Zubereitung 14 Tage.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Nach Zubereitung: Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

60 ml und 240 ml HDPE-Flaschen mit kindergesichertem PP-Schraubverschluss, PE/PP-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (5 ml) mit Füllmarken bei 2,5 ml, 3,75 ml und 5,0 ml und PP-Messlöffel mit Füllmarken bei 1,25 ml, 2,5 ml und 5,0 ml.

Packungsgrößen:

1 Packung enthält eine Flasche mit jeweils

41,0 g Granulat zur Herstellung von 60 ml gebrauchsfertiger Suspension zum Einnehmen (erforderliche Menge Wasser: 34,2 g) oder

68,3 g Granulat zur Herstellung 100 ml gebrauchsfertiger Suspension zum Einnehmen (erforderliche Menge Wasser: 57,0 g)

oder

1 Packung enthält zwei Flaschen mit jeweils 41,0 g Granulat zur Herstellung von jeweils 60 ml gebrauchsfertiger Suspension zum Einnehmen (erforderliche Menge Wasser: jeweils 34,2 g).

6.6 Hinweise für die Handhabung

Die Flasche sollte mit 2/3 der insgesamt erforderlichen Wassermenge gefüllt werden, kräftig geschüttelt, bis zur oberen Markierung mit Wasser aufgefüllt und erneut geschüttelt werden. Die Flasche ist vor jeder Entnahme kräftig zu schütteln.

Nach der Zubereitung mit Wasser wird eine weiße bis beige Suspension erhalten.

Zur Dosierung mittels der Dosierspritze muss der Adapter für die Dosierspritze in den Flaschenhals eingesetzt werden.

7. pharmazeutischer Unternehmer

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon 089/6138825 - 0

Telefax 089/6138825 - 25

E-Mail: medwiss@1apharma.de

8. Zulassungsnummer

58884.01.01

9. Datum der Zulassung

11. Oktober 2004

10. Stand der Information

September 2005

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

20/20