FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 58903.01.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Clarithromycin AbZ 500 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Hellgelbe, ovale Filmtabletten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin ist zur Behandlung folgender akuter und chronischer bakterieller Infektionen angezeigt, wenn sie durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursacht werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin oder wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

• Infektionen der oberen Atemwege wie Pharyngitis und Sinusitis.

• Infektionen der unteren Atemwege wie akute Verschlimmerung einer chronischen Bronchitis, und ambulant erworbene Pneumonie.

• Leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und des Bindegewebes.

In geeigneter Kombination, entsprechend antibakterieller Therapieregimes und einem geeigneten Ulkustherapeutikum zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit H.-pylori-assoziierten Ulzera. Siehe Abschnitt 4.2.

Offizielle Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Substanzen sollten berücksichtigt werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.

Erwachsene und Jugendliche

Standarddosierung: Die übliche Dosis beträgt 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin.

Hochdosisbehandlung (schwere Infektionen): Die übliche Dosis kann bei schweren Infektionen auf 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin erhöht werden.

Kinder

Clarithromycin AbZ 500 mg Filmtabletten sind für Kinder bis 12 Jahre (mit einem Gewicht unter 30 kg) nicht geeignet.

Elimination von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera aufgrund einer H.-pylori-Infektion kann Clarithromycin während der Eradikationstherapie in einer Dosierung von 2-mal täglich 500 mg in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol eingesetzt werden.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen

Die maximal empfohlene Dosis sollte proportional zur Nierenfunktionsstörung reduziert werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die Dosis auf 250 mg Clarithromycin einmal täglich und bei sehr schweren Infektionen auf 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin halbiert werden.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung mit Clarithromycin hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Behandlungsdauer ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

• Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6-14 Tage.

• Nach Abklingen der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

• Bei Infektionen mit betahämolysierenden Streptokokken sollte die Behandlung mindestens 10 Tage dauern, um Komplikationen wie rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis zu verhindern.

• Die Kombinationstherapie zur Eradikation der H.-pylori-Infektion, z. B. mit 2-mal täglich 500 mg (zwei Tabletten zu 250 mg oder eine Tablette zu 500 mg) Clarithromycin in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol sollte 7 Tage lang durchgeführt werden.

Art der Anwendung

Clarithromycin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Clarithromycin, anderen Makroliden oder einem der sonstigen Bestandteile.

• Clarithromycin und Ergotaminderivate dürfen nicht gemeinsam angewendet werden.

• Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einer der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Es wurde von erhöhten Cisaprid-, Pimozid- und Terfenadin-Spiegeln bei Patienten berichtet, die einen dieser Wirkstoffe und Clarithromycin gleichzeitig erhielten. Dies kann zu einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen. Ähnliche Effekte wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden (siehe Abschnitt 4.5) beobachtet.

• Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokaliämie nicht angewendet werden (verlängerte QT-Zeit).

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Deshalb sollte Clarithromycin mit Vorsicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden.

• Wie bei anderen Antibiotika sollte bei Clarithromycin die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion je nach Ausmaß der Einschränkung angemessen reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Menschen sollte auf eine mögliche Einschränkung der Nierenfunktion geachtet werden.

• Eine Clarithromycin-Therapie bei H. pylori-Infektionen kann zur Selektion arzneimittelresistenter Organismen führen.

• Patienten, die überempfindlich sind gegenüber Lincomycin oder Clindamycin können ebenfalls überempfindlich gegenüber Clarithromycin sein. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin solchen Patienten verschrieben wird.

• Längerfristige oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu einer Superinfektion mit unempfindlichen Organismen führen. Im Fall einer Superinfektion muss die Clarithromycin-Therapie abgebrochen werden.

• Über eine pseudomembranöse Kolitis wurde bei der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika berichtet. Es ist daher wichtig, bei Patienten, die während oder nach der Anwendung von Clarithromycin schwere Durchfälle bekommen, an diese Diagnose zu denken.

• Aufgrund des Risikos verlängerter QT-Intervalle sollte Clarithromycin mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankung der Herzkranzgefäße, bekannter ventrikulärer Arrhythmie, schwerer Herzinsuffizienz, nicht-kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Herzschläge/min), oder bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln mit QT-verlängerndem Effekt, angewendet werden. Clarithromycin sollte nicht bei Patienten mit angeborener oder erworbener QT-Verlängerung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin ist ein Inhibitor des CYP3A4 und eine gleichzeitige Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die in großem Umfang über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte beschränkt sein auf Situationen, in denen die Anwendung unbedingt erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, was eine erhöhte Plasmakonzentration dieser Arzneimittel zur Folge hat (siehe Abschnitt 4.5).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss von Clarithromycin AbZ 500 mg Filmtabletten auf andere Arzneimittel

Clarithromycin ist ein Inhibitor des metabolisierenden Enzyms CYP3A4 und des Transportproteins P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmung mit verschiedenen CYP3A4-Substraten ist schwer vorauszusagen. Daher sollte Clarithromycin nicht während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Substrate des CYP3A4 sind, angewendet werden, sofern nicht Plasmaspiegel, therapeutischer Effekt oder Nebenwirkungen des CYP3A4-Substrats engmaschig überwacht werden können. Eine Dosisreduktion kann für diese Arzneimittel, die Substrate des CYP3A4 sind, notwendig sein, wenn sie gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Alternativ kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Therapie mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Arzneimittel mit dem Potential zur Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Metabolismus von Cisaprid und Terfenadin hemmen kann. Für Terfenadin wurde die 2-3fache Erhöhung der Plasmaspiegel beobachtet. Dies ist verbunden mit einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes. Ähnliche Symptome wurden bei Patienten beschrieben, die mit Pimozid in Kombination mit Clarithromycin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fälle von Torsade de Pointes wurden bei Patienten berichtet, bei denen Clarithromycin gleichzeitig mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Deshalb sollten diese Kombinationen vermieden werden oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid engmaschig kontrolliert werden, so dass eine Dosisanpassung möglich ist.

Vorsicht ist angebracht, wenn Patienten mit Clarithromycin behandelt werden, die andere Arzneimittel mit QT-verlängerndem Potential einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Clarithromycin hemmt den Metabolismus von einigen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, was zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führt.

Bei Patienten, die mit Clarithromycin und Simvastatin behandelt wurden, wurde in einigen Fällen von einer Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhter Plasmakonzentration berichtet. Clarithromycin kann eine ähnliche Interaktion mit Atorvastatin hervorrufen und eine geringere Interaktion mit Cerivastatin. Wenn eine Therapie mit Clarithromycin bei Patienten angezeigt ist, die eine Behandlung mit Simvastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin erhalten, sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Vasokonstriktoren aus Mutterkornalkaloiden (z. B. Dihydroergotamin, Ergotamin)

Es wurde über Fälle von Ergotismus aufgrund erhöhter Plasmaspiegel von Mutterkornalkaloiden berichtet, wenn diese gemeinsam mit Makroliden angewendet wurden. Die Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (250 mg 2-mal täglich) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Midazolam-Anwendung um das 2,7fache und nach oraler Anwendung um das 7fache erhöht. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Midazolam und Clarithromycin

muss eine engmaschige Kontrolle der Patienten erfolgen, die eine Dosisanpassung erlaubt. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine angewendet werden, die über CYP3A4 metabolisiert werden, insbesondere Triazolam aber auch Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Cyclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin und Cyclosporin oder Tacrolimus hat zu einer mehr als 2fachen Erhöhung der C_min-Spiegel von Cyclosporin und Tacrolimus geführt. Ähnliche Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Wenn eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten begonnen wird, die bereits eine dieser immunsuppressiven Arzneimittel bekommen, müssen die Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig kontrolliert werden, und ihre Dosis wenn nötig reduziert werden. Bei Beendigung der Clarithromycin-Therapie bei diesen Patienten muss erneut eine enge Überwachung der Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erfolgen, um eine Dosisanpassung durchzuführen.

Digoxin

Die Konzentration von Digoxin kann erhöht sein, wenn es gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet wird. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Digoxin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin begonnen oder beendet wird, da eine Dosisanpassung nötig sein kann.

Theophyllin

Die Anwendung von Clarithromycin ist bei Patienten, die Theophyllin erhalten, mit einer Zunahme der Serumtheophyllin-Spiegel und einer möglichen Theophyllin-Toxizität verbunden.

Zidovudin

Simultane orale Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann einen erniedrigten Steady-state-Spiegel von Zidovudin zur Folge haben. Dies kann weitgehend vermieden werden, indem zwischen der Anwendung von Clarithromycin AbZ 500 mg Filmtabletten und Zidovudin ein Abstand von 1-2 Stunden eingehalten wird. Bei Kindern wurde keine derartige Reaktion berichtet.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin AbZ 500 mg Filmtabletten

Clarithromycin wird über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Deshalb können starke Inhibitoren dieses Enzyms die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, woraus erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin folgen.

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Anwendung ansteigen können, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Es wurde gezeigt, dass Ritonavir (200 mg 3-mal täglich) die Metabolisierung von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) bei gleichzeitiger Anwendung hemmt mit einer Erhöhung von C_max, C_minbzw. AUC um 31, 182 bzw. 77 %. Die Bildung des aktiven 14-OH-Hydoxy-Metaboliten wurde nahezu vollkommen gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, aber die tägliche Clarithromycin-Dosis sollte 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden, und bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosis um 75 % reduziert werden.

Substanzen, die Induktoren des CYP3A4 sind (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann einen subtherapeutischen Spiegel von Clarithromycin zur Folge haben, was zu einer reduzierten Wirksamkeit führt. Wenn die Therapie mit Clarithromycin unbedingt erforderlich ist, muss die Clarithromycin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden, wobei Wirksamkeit und Sicherheit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen sind. Weiterhin kann die Überwachung der Plasmaspiegel der CYP3A4-Induktoren nötig sein, da diese infolge der Hemmung des CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch die relevanten Fachinformationen für die gleichzeitig angewendeten CYP3A4-Induktoren).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einer Zunahme bzw. Abnahme der Serumspiegel, was zu einem erhöhten Risiko einer Uveitis führt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit dem CYP3A4-Induktor Efavirenz wurden eine Reduktion der AUC von Clarithromycin um 39 % und eine Zunahme der AUC des 14-OH-Hydroxy-Metaboliten um 34 % gefunden.

Wechselwirkungen bei Regimen zur Exradiaktion von H. pylori

Obwohl die Plasmakonzentration von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein können, ist keine Dosisanpassung nötig. Bei den empfohlenen Dosierungen gibt es zwischen Clarithromycin und Lansoprazol keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Eine Zunahme

der Plasmakonzentration von Clarithromycin kann ebenfalls bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida oder Ranitidin auftreten. Es ist keine Dosisanpassung notwendig. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit relevanten Antibiotika, die bei der H. pylori-Eradikationstherapie eingesetzt werden.

FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Daten aus der Anwendung von Clarithromycin während des ersten Trimenons bei über 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte, Nebenwirkungen oder andere Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die Clarithromycin im ersten Trimenon eingenommen haben, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt. Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.

Ergebnisse aus Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Clarithromycin sollte schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Beurteilung gegeben werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden über die Muttermilch ausgeschieden. Aus diesem Grund können Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhaut beim gestillten Säugling auftreten, so dass das Stillen unterbrochen werden sollte. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Der Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor. Beim Ausführen dieser Aktivitäten sollte das mögliche Auftreten der Nebenwirkungen Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit in Betracht gezogen werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Am häufigsten wurde bei Erwachsenen, die Clarithromycin eingenommen haben, über Diarrhoe (3 %), Nausea (3 %), Geschmacksveränderungen (3 %), Dyspepsie (2 %), Bauchschmerzen/Unwohlsein (2 %) und Kopfschmerzen (2 %) berichtet.

In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 10 %), häufig (≥ 1 - < 10 %), gelegentlich (≥ 0,1 - <1 %), selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %), sehr selten (< 0,01 %).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Oraler Pilzbefall (Moniliasis)

Wie bei anderen Antibiotika kann es bei einer Langzeitanwendung zur Überwucherung mit nicht-empfindlichen Organismen kommen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Abnahme der Leukozytenzahl

Sehr selten: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen, die sich von Urtikaria und milden Hauteruptionen bis Anaphylaxie erstrecken.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Angst, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychosen, Orientierungslosigkeit, Depersonalisation, Alpträume und Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Geruchsveränderungen

Sehr selten: Benommenheit, Schwindel, Paraesthesien, Krämpfe

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus

Sehr selten: reversibler Hörverlust

Herzerkrankungen

Sehr selten: QT-Verlängerungen, ventrikuläre Tachykardie und Torsade de Pointes.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Nausea, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Stomatitis, Glossitis, reversible Verfärbungen der Zähne und der Zunge und Geschmacksveränderungen, z. B. metallischer oder bitterer Geschmack.

Sehr selten: Pankreatitis. Sehr selten wurde von einer pseudomembranösen Kolitis unter Clarithromycin berichtet, die in ihrer Schwere von mild bis lebensbedrohlich reichen kann.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: hepatische Dysfunktion, die normalerweise vorrübergehend und reversibel ist, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten: Über tödliches Leberversagen wurde vor allem bei Patienten berichtet, die bereits an einer Grunderkrankung der Leber litten oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz.

Untersuchungen

Häufig: erhöhter BUN (Blut-Harnstoff-Stickstoff)

Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhtes Serumkreatinin, veränderte Leberfunktionstestparameter (erhöhte Transaminasespiegel).

Sehr selten: eine Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere nach gleichzeitiger Anwendung mit Antidiabetika und Insulin.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Berichte zeigen, dass bei Einnahme großer Mengen von Clarithromycin mit dem Auftreten gastrointestinaler Symptome gerechnet werden muss. Die Symptome der Überdosierung entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungsprofil. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Vorgeschichte, der 8 g Clarithromycin einnahm, wies einen veränderten psychischen Zustand, paranoides Verhalten sowie eine Hypokaliämie und eine Hypoxämie auf.

Behandlung der Intoxikation

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung. Die Serumspiegel von Clarithromycin können weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden.

Nebenwirkungen, die zusammen mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Schwerwiegende akute allergische Reaktionen, z.B. anaphylaktischer Schock, wurden sehr selten beobachtet. Bei den ersten Zeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Therapie mit Clarithromycin abgebrochen und die erforderlichen Maßnahmen müssen unverzüglich eingeleitet werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide

ATC Code: J01FA09

Wirkungsmechanismus:

Clarithromycin entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an die 50S-Untereinheit der Ribosomen empfindlicher Bakterien und unterdrückt die Proteinsynthese. Es ist stark wirksam gegen eine große Auswahl von aeroben und anaeroben gram-positiven und gram-negativen Organismen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) von Clarithromycin sind allgemein 2fach niedriger als die MHK-Werte von Erythromycin.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin besitzt ebenfalls antimikrobielle Aktivität. Die MHK-Werte dieses Metaboliten sind gleich oder 2fach höher als die MHK-Werte der Muttersubstanz, mit Ausnahme von H. influenza, bei dem der 14-Hydroxy-Metabolit eine 2fach höhere Aktivität besitzt als die Muttersubstanz.

Grenzwerte

Nach dem NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden 2001 folgende Grenzwerte für Clarithromycin festgelegt:

Staphylococcus spp.: 2 µg/ml empfindlich, 8 µg/ml resistent

Haemophilus spp.: 8 µg/ml empfindlich, 32 µg/ml resistent

Streptococcus pneumoniae: 0,25 µg/ml empfindlich, 1 µg/ml resistent

Streptococcus spp. mit Ausnahme vonS. pneumoniae: 0,25 µg/ml empfindlich, 1 µg/ml resistent

Helicobacter pylori: 0,25 µg/ml empfindlich, 1 µg/ml resistent

Empfindlichkeit

Da die Prävalenz der Resistenz geographisch und im Zeitverlauf hinsichtlich der ausgewählten Spezies variieren kann, sind lokale Informationen zur Resistenz wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Diese Informationen liefern nur eine entsprechende Orientierung hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, mit der Mikroorganismen gegen Clarithromycin empfindlich sind oder nicht. Soweit vorhanden, sind die Angaben zum europäischen Bereich der

erworbenen Resistenz für die einzelnen Mikroorganismen in Klammern angegeben.

Spezies	Häufigkeit der Resistenzbereiche in der EU (falls > 10 %)(Extremwerte)
Empfindliche Erreger
Gram-positive Aerobier
Staphylococcus aureus Methicillin-empfindlich	(18,1 %)
Streptokokken der Gruppen C, F und G
Streptococcus pneumoniae +	(37,8 %)
Gram-negative Aerobier
Helicobacter pylori	(14 %)
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerobier
Bacteroides spp.
Clostridium spp. mit Ausnahme von C. difficile
Fusobacterium spp.
Peptococcus/ Peptostreptococcus spp.
Weitere Erreger
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Intermediärempfindliche Erreger
Gram-negative Aerobier
Haemophilus influenzae
Resistente Erreger
Gram-positive Aerobier
Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus (Erythromycin-resistent oder MRSA)
Andere
Mycobacterium tuberculosis

+ Erläuterungen bezüglich der Resistenz siehe unten

Weitere Angaben

Die Empfindlichkeit und Resistenz von Streptococcus pneumoniaeund Streptococcus spp.gegen Clarithromycin können aufgrund der Testung von Erythromycin vorhergesagt werden.

Die Mechanismen für eine erworbene Resistenz bei Makroliden sind folgende:

Efflux der aktiven Substanz durch aktive Pumpmechanismen, induzierbare oder konstitutive Produktion eines Methylaseenzyms, das das ribosomale Target modifiziert, Hydrolyse der Makrolide durch Esterasen, chromosomale Mutationen, die ein 50s ribosomales Protein verändern. Aus diesen Gründen kann es zu einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie Clindamycin und Lincomycin kommen.

Methicillin-resistente und Oxacillin-resistente Staphylokokken (MRSA) und der Penicillin-resistente Streptokokkus pneumoniaesind gegenüber allen derzeit verfügbaren ß-Lactamantibiotika und Makroliden wie Clarithromycin resistent. Der größte Teil der verfügbaren klinischen Erfahrung aus kontrollierten randomisierten Studien zeigt, dass mit 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin in Kombination mit einem anderen Antibiotikum, z. B. Amoxicillin oder Metronidazol, und z. B. Omeprazol (angewendet in der empfohlenen Dosis) über 7 Tage bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera eine H.-pylori-Eradikationsrate > 80 % erzielt werden kann. Wie zu erwarten, wurden bei Patienten, die am Ausgangspunkt Metronidazol-resistente H.-pylori-Isolate aufwiesen, signifikant niedrigere Eradikationsraten festgestellt. Daher sollten bei der Auswahl eines geeigneten Kombinationsregimes für die H.-pylori-Eradikationstherapie die lokalen Informationen zur Prävalenz und die lokalen Therapierichtlinien berücksichtigt werden. Außerdem sollte bei Patienten mit persistierender Infektion die mögliche Entwicklung einer sekundären Resistenz (bei Patienten mit primär empfindlichen Stämmen) gegen ein antimikrobielles Arzneimittel in die Überlegungen für ein erneutes Therapieregime einbezogen werden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird nach oraler Anwendung schnell und gut aus dem Gastrointestinaltrakt – vorwiegend im Jejunum – resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette Clarithromycin 250 mg liegt bei ungefähr 50 %. Nahrung verzögert leicht die Resorption hat aber keinen Einfluss auf den Umfang der Bioverfügbarkeit. Aufgrund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist

Clarithromycin weitgehend gegen den Abbau durch Magensäure resistent. Plasmaspitzenspiegel von 1-2 µg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Anwendung von 2-mal täglich 250 mg festgestellt. Nach Anwendung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin betrug der Plasmaspitzenspiegel 2,8 µg/ml.

Nach Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmakonzentrationen von 0,6 µg/ml. Ein steady state wird innerhalb von 2 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in verschiedene Kompartimente mit einem ungefähren Verteilungsvolumen von 200-400 l. Clarithromycin führt in einigen Geweben zu Konzentrationen, die mehrfach höher sind als die Konzentrationen des im Gefäßsystem zirkulierenden Arzneimittels. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in Tonsillen- als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin penetriert auch die Magenschleimhaut.

Clarithromycin wird in therapeutischen Konzentrationen zu etwa 80 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird schnell und extensiv in der Leber metabolisiert. Der Metabolismus umfasst in erster Linie N-Dealkylation, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht-linear aufgrund der Sättigung des hepatischen Metabolismus bei hohen Dosen. Die Eliminationshalbwertszeit wird von

2-4 Stunden nach Anwendung von 250 mg Clarithromycin 2-mal täglich auf 5 Stunden nach Anwendung von 500 mg Clarithromycin 2-mal täglich erhöht. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 5 und 6 Stunden.

Nach oraler Anwendung von radioaktivem Clarithromycin wurden 70-80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Ca. 20-30 % von Clarithromycin werden als unveränderte Ausgangssubstanz im Urin nachgewiesen. Der Anteil steigt, wenn die Dosis erhöht wird. Niereninsuffizienz führt zur Erhöhung der Clarithromycin-Spiegel im Plasma, wenn die Dosis nicht reduziert wird.

Die totale Plasma-Clearance beträgt ungefähr 700 ml/min mit einer renalen Clearance von ungefähr 170 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen: reduzierte Nierenfunktion/Niereninsuffizienz führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und des aktiven Metaboliten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Studien an Tieren wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, bei der die Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen nachweisbar waren. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Expositionskonzentrationen sind nicht im Einzelnen bekannt; die toxischen Dosen waren jedoch eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Kardiovaskuläre Missbildungen wurden bei Ratten, die mit einer Dosis von 150 mg/kg/d behandelt wurden, beobachtet.

In in-vitro-und in-vivo-Studien zu Clarithromycin wurden keine mutagenen Wirkungen festgestellt.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin in Dosierungen der 2fachen klinischen Dosen beim Kaninchen (i.v.) und der 10fachen klinischen Dosen beim Affen (p.o.) zu einem erhöhten Auftreten von Fehlgeburten führt. Diese Dosen waren verbunden mit einer mütterlichen Toxizität. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. An Mäusen trat beim 70fachen der klinischen Dosis eine Gaumenspalte mit wechselnder Häufigkeit auf (3-30 %).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Kern

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K 30

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Filmüberzug

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E 171)

Hyprolose

Sorbitanoleat

Chinolingelb (E 104)

Vanillin

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminiumblisterpackung

Packungen mit 14 Filmtabletten

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

AbZ-Pharma GmbH

Dr.-Georg-Spohn-Str. 7

89143 Blaubeuren

www.abz-pharma.de

Tel: (0 73 44) 92 14 96

Fax: (0 73 44) 92 14 97

F5 8. Zulassungsnummer

58903.01.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig