1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CLARITHROMYCIN BASICS
500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmta-bletten mit einer Bruchkerbe mit seitlichen Kerben und den Prägungen „C“ und „2“ auf jeweils einer Seite der Bruchkerbe.

Die Filmtabletten können in 2 gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin ist indiziert zur Behandlung der nachfolgend genannten akuten und chronischen bakteriellen Infektionen, verursacht durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Penicillin, oder in Fällen, in denen Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

• Infektionen der oberen Atemwege, wie Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis

• Infektionen der unteren Atemwege, wie akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis und ambulant erworbene bakterielle Pneumonie

• Infektionen der Haut und der Weichteile, wie Impetigo, Erysipel, Follikulitis, Furunkulose, Abszesse, Wundinfektionen und Zellulitis.

• Disseminierte oder lokale Infektionen durch Mycobacterium avium oder Mycobacterium intracellulare bei AIDS-Patienten. Lokale Infektionen durch Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum oder Mycobacterium kansasii (siehe Abschnitt 5.1).

• In geeigneter Kombination, entsprechend antibakterieller Therapieschemata und einem geeigneten Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit H. pylori-assoziierten Ulzera (siehe Abschnitt 4.2.).

Bei Beginn einer antibakteriellen Behandlung sind sowohl die lokale Resistenzsituation als auch die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin richtet sich nach dem klinischen Zustand des Patienten und ist in jedem Einzelfall durch den Arzt zu bestimmen.

Erwachsene und Jugendliche:

Standarddosierung: Die übliche Dosierung beträgt zweimal täglich
250 mg.

Hochdosierte Behandlung (schwere Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder:

CLARITHROMYCIN BASICS Filmtabletten sind nicht geeignet für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg.

Patienten mit mycobakteriellen Infektionen:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 500 mg. Wird innerhalb von 3-4 Wochen kein klinisches oder bakteriologisches Ansprechen beobachtet, so kann die Dosis auf zweimal täglich 1000 mg erhöht werden.

Beispiel: Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Duodenal-ulkus (Erwachsene):

Clarithromycin wird im Rahmen der First – Line - Dreifachtherapie in einer Dosierung von zweimal täglich 500 mg gegeben.

Die allgemeinen Empfehlungen zur Eradikation von H. pylori sind zu beachten.

Ältere Patienten:

Wie bei Erwachsenen.

Nierenfunktionsstörungen:

Eine Dosierungsanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, außer bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
< 30 ml/ min). Ist eine Anpassung erforderlich, so sollte die tägliche Standarddosis um die Hälfte verringert werden. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht länger als
14 Tage fortgeführt werden.

Art der Anwendung:

Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Behandlung:

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den Bakterien, welche die Infektion verursachen, sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten. Die Behandlungsdauer ist in jedem Einzelfall vom Arzt festzulegen.

• Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6-14 Tage. Nach Rückbildung der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage lang fortgeführt werden.

• Bei Infektionen mit Streptococcus pyogenes sollte die Behandlungsdauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen, wie z. B. rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis, zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

• Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Clarithromycin, andere Makrolide oder einen der sonstigen Bestandteile der Filmtabletten.

• Clarithromycin darf nicht zusammen mit Ergot-Derivaten gegeben werden.

• Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Erhöhte Konzentrationen von Cisaprid, Pimozid und Terfenadin wurden bei Patienten beobachtet, die einen dieser Wirkstoffe gleichzeitig mit Clarithromycin erhielten. Dies kann zu einer QT-Verlängerung und zu Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin darf nicht bei hypokaliämischen Patienten angewendet werden (Verlängerung des QT-Intervalls).

Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Simvastatin oder Atorvastatin angewendet werden. Eine Therapie mit einem dieser Wirkstoffe soll während der Behandlung mit Clarithromycin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden.

• Wie bei anderen Antibiotika soll die Dosierung von Clarithromycin im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion entsprechend dem Schweregrad der Einschränkung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten ist die Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung zu berücksichtigen.

• Eine Clarithromycin-Therapie gegen H. pylori kann zu einer Selektion wirkstoffresistenter Organismen führen.

• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide, Clindamycin und Lincomycin können auch auf Clarithromycin überempfindlich reagieren. Bei diesen Patienten ist Clarithromycin deshalb mit Vorsicht zu verordnen.

• Bei der Anwendung von Breitband-Antibiotika wurde eine pseudomembranöse Kolitis beobachtet. Bei Patienten, die während oder nach der Therapie mit Clarithromycin an schwerem Durchfall leiden, ist es wichtig, diese Diagnose in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung mit Clarithromycin soll abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Antiperistaltika sind kontraindiziert.

• Bei längerfristiger oder wiederholter Anwendung von Clarithromycin kann es zu Superinfektionen mit nicht-sensitiven Organismen kommen. Im Falle einer Superinfektion soll die Clarithromycin-Therapie abgesetzt werden.

• Auf Grund des Risikos eines verlängerten QT-Intervalls ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, ventrikulärer Arrhythmie in der Anamnese, schwerer Herzinsuffizienz, nicht kompensierter Hypokaliämie und/ oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) sowie bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel mit QT-verlängernder Wirkung. Clarithromycin soll nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin ist mit Vorsicht anzuwenden, wann immer es bei Patienten indiziert ist, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt werden, da hier die Möglichkeit subtherapeutischer Clarithromycin-Spiegel besteht (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin ist ein CYP3A4-Hemmer; eine gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Großteil über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Situationen mit eindeutiger Indikation beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA-Reduktasehemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt (siehe Abschnitt 4.5).

• Wie andere Makrolide kann Clarithromycin zu einer Verschlimmerung oder Verschärfung einer Myasthenia gravis führen; bei Patienten mit Myasthenia gravis ist es deshalb mit Vorsicht anzuwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von Clarithromycin Filmtabletten auf andere Arzneimittel

Clarithromycin hemmt das Stoffwechselenzym CYP3A4 und das Transportprotein P-Glykoprotein. Das Ausmaß der Hemmwirkung bei verschiedenen CYP3A4-Substraten lässt sich schwer vorhersagen. Daher sollte Clarithromycin nicht während einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die als Substrate für CYP3A4 dienen, es sei denn, die Plasmaspiegel, die therapeutische Wirkung oder die unerwünschten Ereignisse des CYP3A4-Substrats können engmaschig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin kann es erforderlich sein, die Dosis von Arzneimitteln zu verringern, die als Substrate für CYP3A4 dienen. Alternativ dazu kann die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während der Clarithromycin-Therapie unterbrochen werden.

Arzneimittel mit einem Potential zur Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Metabolismus von Cisaprid und Terfenadin hemmt; bei Terfenadin wurde eine Erhöhung der Plasmaspiegel um das Zwei- bis Dreifache beobachtet. Dies ging einher mit einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes. Ähnliche Symptome zeigten sich bei Patienten, die mit Pimozid in Kombination mit Clarithromycin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fälle von Torsade de Pointes wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid behandelt wurden. Diese Kombinationen sind deshalb zu vermeiden; anderenfalls sollen die Plasmaspiegel von Chinidin bzw. Disopyramid engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Mit besonderer Vorsicht soll Clarithromycin bei Patienten angewendet werden, die andere Arzneimittel mit potenziell QT- verlängernder Wirkung einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Clarithromycin hemmt den Metabolismus einiger HMG-CoA- Reduktasehemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt. Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhten Plasmakonzentrationen wurde in seltenen Fällen bei Patienten beobachtet, die mit Clarithromycin und Simvastatin behandelt wurden. Eine ähnliche Wechselwirkung kann Clarithromycin mit Atorvastatin und in geringerem Ausmaß mit Cerivastatin verursachen. Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Simvastatin und Atorvastatin angewendet werden. Eine Therapie mit einem dieser Wirkstoffe soll während der Behandlung mit Clarithromycin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Ist eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten angezeigt, die mit Cerivastatin behandelt werden, so sollen diese auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Vasokonstriktive Mutterkornalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergotamin):

Fälle von Ergotismus auf Grund erhöhter Plasmaspiegel von Mutterkornalkaloiden wurden bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Makroliden beobachtet. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam und Clarithromycin- Ta-bletten (zweimal täglich 250 mg) zeigte die AUC von Midazolam bei intravenöser Gabe eine Erhöhung um das 2,7fache und bei oraler Anwendung um das 7fache. Eine gleichzeitige Anwendung von oralem Midazolam und Clarithromycin ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Midazolam und Clarithromycin muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Dieselben Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine gelten, insbesondere für Triazolam, aber auch für Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus:

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus stiegen die C_min -Spiegel von Ciclosporin und Tacrolimus jeweils um mehr als das Zweifache an. Ähnliche Wirkungen sind auch bei Sirolimus zu erwarten. Bei Beginn einer Clarithromycin-Therapie bei Patienten, die bereits mit einem dieser immunsupprimierenden Wirkstoffe behandelt werden, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig überwacht und deren Dosis, falls erforderlich, reduziert werden. Wird Clarithromycin bei diesen Patienten abgesetzt, so ist ebenfalls eine engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen.

Digoxin

Die Konzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin erhöht sein. Zu Beginn oder am Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Clarithromycin ist eine Überwachung der Digoxin-Plasmaspiegel in Erwägung zu ziehen, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Theophyllin

Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt werden, kommt es in Verbindung mit der Anwendung von Clarithromycin zu einem Anstieg der Theophyllin - Serumspiegel sowie der potenziellen Theophyllin- Toxizität.

Zidovudin

Eine gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin - Filmtabletten und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann zu einer Abnahme der Steady state-Konzentrationen von Zidovudin führen. Dies lässt sich weitgehend vermeiden, indem Clarithromycin und Zidovudin jeweils um 1-2 Stunden versetzt angewendet werden. Bei Kindern wurde eine solche Reaktion nicht berichtet.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Clarithromycin-Filmtabletten

Clarithromycin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Folglich können starke Hemmer dieses Enzyms die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clarithromycin führt. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol können bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein, eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ritonavir (3 x täglich 200 mg) hemmt nachweislich die Verstoffwechselung von Clarithromycin (2 x täglich 500 mg); bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir sind C_max , C_min und AUC von Clarithromycin jeweils um 31, 182 bzw. 77 % erhöht. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten war fast vollständig gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, die tägliche Dosis von Clarithromycin sollte jedoch 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden, bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Dosis um 75 % reduziert werden.

CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin - Konzen-trationen und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Bei einer eindeutigen Indikation für Clarithromycin kann es erforderlich sein, die Clarithromycin-Dosis zu erhöhen und die Sicherheit und Wirksamkeit von Clarithromycin sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmakonzentrationen des CYP3A4 - Induktors zu überwachen, da diese auf Grund der Hemmung von CYP3A4 durch Clarithromycin erhöht sein können (siehe auch die jeweilige Produktinformation zu dem angewendeten CYP3A4-Induktor).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einem Anstieg bzw. zu einer Abnahme der Serumspiegel und in der Folge zu einem erhöhten Uveitis-Risiko.

Eine Abnahme der AUC für Clarithromycin um 39 % und eine Zunahme der AUC für den aktiven 14 -Hydroxy-Metaboliten um 34 % zeigte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und dem CYP3A4-Induktor Efavirenz.

Wechselwirkungen in Behandlungsschemata zur Eradikation von H. pylori

Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol können bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein, eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. Bei den empfohlenen Dosierungen besteht keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und Lansoprazol. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit relevanten Antibiotika, die in der Therapie zur Eradikation von H. pylori eingesetzt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aus den Daten zur Anwendung von Clarithromycin während des ersten Trimesters von mehr als 200 Schwangerschaften ergeben sich keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Wirkungen oder unerwünschte Wirkungen auf die Gesundheit von Neugeborenen. Daten, die von einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen mit einer Exposition während des ersten Trimesters erhoben wurden, deuten auf ein potenziell erhöhtes Risiko von Fehlgeburten hin. Bisher liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor. Daten aus Tierversuchen zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin soll bei Schwangeren nur nach einer sorgfältigen Nutzen / Risiko-Bewertung angewendet werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden mit der Muttermilch ausgeschieden. Daher können beim gestillten Säugling Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist in Betracht zu ziehen. Der therapeutische Nutzen für die Mutter ist gegen das potenzielle Risiko für den Säugling abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Erkenntnisse über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei diesen Tätigkeiten ist ein mögliches Auftreten von Nebenwirkungen, wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungsstörungen, zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen, die Clarithromycin Tabletten einnehmen, waren: Diarrhö (3 %), Übelkeit (3 %), verändertes Geschmacksempfinden (3 %), Dyspepsie (2 %), Bauchschmerzen/Beschwerden im Abdomen (2 %) und Kopfschmerzen (2 %).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrank-ungen:

Häufig:

Candidose (oral)

Wie bei anderen Antibiotika kann eine längerfristige Anwendung zu einem übermäßigen Wachstum nicht sensitiver Organismen führen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich:

Verminderte Leukozytenzahl.

Sehr selten:

Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich:

Allergische Reaktionen von Urtikaria und milden Hautausschlägen bis hin zur Anaphylaxie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten:

Angstzustände, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychosen, Orientierungsstörungen, Depersonalisation, Alpträume und Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:

Kopfschmerzen, Störungen des Geruchssinns.

Sehr selten:

Benommenheit, Schwindel, Parästhesie, Konvulsionen.

Erkrankungen des Ohrs und

des Labyrinths

Selten:

Tinnitus.

Sehr selten:

Reversibler Hörverlust.

Herzerkrankungen:

Sehr selten:

QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie und Torsade de Pointes.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Häufig:

Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, Glossitis, reversible Verfärbungen der Zähne und der Zunge sowie Störungen des Geschmacksempfindens, z.B. metallischer oder bitterer Geschmack.

Sehr selten:

Pankreatitis. Eine pseudomembranöse Kolitis, deren Schweregrad im Bereich von leicht bis lebensbedrohend liegen kann, wurde in Verbindung mit Clarithromycin sehr selten beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich:

Funktionsstörungen der Leber, in der Regel transitorisch und reversibel, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten:

Leberversagen mit tödlichem Verlauf wurde insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen beobachtet sowie bei Patienten, die mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt wurden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr selten:

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich:

Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr selten:

Interstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Untersuchungen:

Häufig:

Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN).

Gelegentlich:

Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhte Serum-Kreatininspiegel, veränderte Leberfunktionstests (erhöhte Transaminasespiegel).

Sehr selten:

Eine Hypoglykämie wurde insbesondere nach gleichzeitiger Anwendung von Antidiabetika und Insulin beobachtet.

4.9. Überdosierung

Symptome einer Intoxikation:

Berichte weisen darauf hin, dass bei Aufnahme größerer Mengen Clarithromycin gastrointestinale Symp-tome zu erwarten sind. Die Symptome einer Überdosierung können weitgehend dem Profil der Nebenwirkungen entsprechen. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung zeigte nach Einnahme von 8 g Clarithromycin Veränderungen des Geisteszustands, paranoide Verhaltensmuster, Hypokaliämie sowie Hypoxämie.

Therapie von Intoxikationen:

Ein spezifisches Antidot zur Behandlung von Überdosierungen gibt es nicht. Die Serumspiegel von Clarithromycin lassen sich durch Hämodialyse und Peritonealdialyse nicht senken.

Mit einer Überdosierung einhergehende Nebenwirkungen sollten mit einer Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In sehr seltenen Fällen können schwere akute allergische Reaktionen auftreten, z.B. ein anaphylaktischer Schock. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Therapie mit Clarithromycin abgesetzt werden und entsprechende Maßnahmen sollen umgehend eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Makrolide

ATC-Code: J01FA09.

Wirkungsmechanismus:

Clarithromycin entfaltet seine antibakterielle Wirkung, indem es an die 50S-ribosomale Untereinheit sensitiver Bakterien bindet und die Proteinsynthese unterdrückt. Es ist hoch wirksam gegen eine breite Vielfalt aerober und anaerober grampositiver und gramnegativer Organismen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind im Allgemeinen um das Zweifache niedriger als die MHK von Erythromycin. Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin besitzt ebenfalls eine antimikrobielle Wirkung. Die MHK dieses Metaboliten sind entweder gleich oder um das Zweifache höher als die MHK der Ausgangssubstanz, mit Ausnahme von H. Iinfluenzae, bei denen der 14-Hydroxy-Metabolit um das Zweifache aktiver als die Ausgangssubstanz ist.

Grenzwerte:

Ausgehend vom NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden im Januar 2004 folgende Grenzwerte für Clarithromycin festgelegt:

NCCLS:

Staphylococcus spp.:

S ≤ 2 µg/ml

R ≥ 8 µg/ml

Haemophilus spp.:

S ≤ 8 µg/ml

R ≥ 32 µg/ml

Streptococcus

pneumoniae:

S ≤ 0,25 g/ml

R ≥ 1,00 µg/ml

Streptococcus spp.

außer S. pneumoniae:

S ≤ 0,25 µg/ml

R ≥ 1,00 µg/ml

Helicobacter pylori:

S ≤ 0,25 µg/ml

R ≥ 1,00 µg/ml

SRGA: (Swedish Reference Group of Antibiotics):

sonstige relevante Mikroorganismen (z.B. Moraxella, Enterococci, Bordetella, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella und Mycobacterium):

S 0,5 µg/ml

R ≥ 8,0 µg/ml.

Sensitivität

Die Prävalenz der Resistenz kann bei einzelnen Erregern geographisch und zeitlich variieren, so dass Informationen zur örtlichen Resistenz wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Diese Information dient lediglich zur Orientierung bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Sensitivität der Mikroorganismen gegenüber Clarithromycin. Sofern zutreffend, sind Informationen bezüglich der erworbenen Resistenz in Europa bei den einzelnen Mikroorganismen in Klammern angegeben.

Arten	Resistenz-Häufigkeitsbereiche in der EU (sofern > 10 %) (Extremwerte)
Üblicherweise sensitive Arten
Grampositive Aerobier
Streptokokken, Gruppe C, F und G
Gramnegative Aerobier
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerobier
Bacteroides spp.
Clostridium spp. außer C. difficile
Fusobacterium spp.
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Sonstige
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellularis
Arten, bei denen eine erworbene Resistenz eventuell ein Problem darstellt
Grampositive Aerobier
Staphylococcus aureus Methicillin-sensitiv	(18,1 %)
Streptokokken, Gruppe A, B (beta-hämolytisch)	(21,4 %)
Streptococcus pneumoniae+	(37,8 %)
Gramnegative Aerobier
Haemophilus influenzae
Helicobacter pylori	(14 %)
Inhärent resistente Organismen
Grampositive Aerobier
Enterococcus spp.
Staphylococcus aureus (Erythromycin-resistent oder MRSA)
Sonstige
Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium hominis	(100 %)

+ Angaben zur Resistenz siehe unten

Sonstige Informationen

Die Sensitivität bzw. Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. gegenüber Clarithromycin lässt sich durch entsprechende Tests mit Erythromycin vorhersagen. Die Mechanismen einer erworbenen Resistenz bei Makroliden sind folgende: Efflux des Wirkstoffes durch einen aktiven Pumpmechanismus; induzierbare oder konstitutive Bildung eines Methylase-Enzyms, welches das ribosomale Ziel modifiziert; Hydrolyse von Makroliden durch Esterasen; chromosomale Mutationen, die zu Veränderungen eines 50S-ribosomalen Proteins führen. Dadurch kann es zu einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Clindamycin und Lincomycin kommen. Methicillin-resistente und Oxacillin-resistente Staphylokokken (MRSA) sowie Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae sind resistent gegen alle derzeit verfügbaren Beta-Lactam-Antibiotika und Makrolide, wie z. B. Clarithromycin. Die Mehrzahl der klinischen Erfahrungswerte aus kontrollierten randomisierten klinischen Studien deutet darauf hin, dass sich mit Clarithromycin in einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich in Kombination mit einem anderen Antibiotikum, wie z. B. Amoxicillin oder Metronidazol, und z. B. Omeprazol (bei vorschriftsmäßiger Dosierung) über 7 Tage bei Patienten mit gastroduodenalen Ulcera eine H. pylori- Eradikationsrate von > 80 % erzielen lässt. Erwartungsgemäß ergaben sich bei Patienten mit Metronidazol-resistenten H. pylori-Isolaten bei Baseline signifikant geringere Eradikationsraten. Aus diesem Grunde sollten bei der Wahl einer geeigneten Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori lokale Informationen zur Prävalenz der Resistenz sowie lokale therapeutische Richtlinien berücksichtigt werden. Darüber hinaus ist bei Patienten mit dauerhaften Infektionen die Möglichkeit der Entstehung einer sekundären Resistenz (bei Patienten mit primär sensitiven Stämmen) gegen einen antimikrobiellen Wirkstoff bei der Wahl eines neuen Behandlungsschemas zu berücksichtigen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Clarithromycin wird rasch und nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert – überwiegend im Jejunum - , unterliegt jedoch einem extensiven First-Pass-Metabolismus nach oraler Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250 mg Clarithromycin Filmtablette beträgt ca. 50 %. Durch Nahrungsaufnahme wird die Resorption leicht verzögert; die Bioverfügbarkeit wird jedoch nicht beeinträchtigt. Deshalb können Clarithromycin- Filmtabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Auf Grund seiner chemischen Struktur (6-O- Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend Magensäure-unempfindlich. Maximale Plasmaspiegel von
1-2 µg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Einnahme von zweimal täglich 250 mg beobachtet. Nach Einnahme von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin lag der maximale Plasmaspiegel bei 2,8 µg/ml. Nach Anwendung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy- Metabolit maximale Plasmakonzentrationen von 0,6 µg/ml. Der Steady state wird innerhalb von 2 Tagen nach Dosierungsbeginn erreicht.

Verteilung:

Clarithromycin penetriert gut in verschiedene Kompartimente, mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200-400 l. Clarithromycin erreicht in manchen Geweben Konzentrationen, die um ein Vielfaches über den Konzentrationen des zirkulierenden Wirkstoffs liegen. Erhöhte Konzentrationen wurden sowohl in den Rachenmandeln als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin tritt auch in das Magensekret über. Clarithromycin ist bei therapeutischen Konzentrationen zu ca. 80 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination:

Clarithromycin wird rasch und in großem Umfang in der Leber metabolisiert. Die Verstoffwechselung beruht hauptsächlich auf N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifischer Hydroxylierung an der Position C14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin verläuft auf Grund der Sättigung des Leberstoffwechsels bei hoher Dosierung nicht-linear. Die Eliminationshalbwertszeit verlängerte sich von 2-4 Stunden nach Anwendung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin auf 5 Stunden nach Anwendung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten beträgt 5-6 Stunden.

Nach oraler Einnahme von radioaktivem Clarithromycin war die Radioaktivität zu 70-80 % im Stuhl nachweisbar. Clarithromycin wird zu ca. 20-
30 % als unveränderte aktive Substanz im Urin ausgeschieden. Dieser Anteil nimmt bei einer Erhöhung der Dosis zu. Bei bestehender Niereninsuffizienz erhöhen sich die Plasmaspiegel von Clarithromycin, sofern die Dosis nicht verringert wird.

Die Gesamt-Plasmaclearance wird auf ca. 700 ml/min geschätzt; die renale Clearance beträgt ca.
170 ml/min.

Spezielle Populationen:

Nierenfunktionsstörungen: Eine Niereninsuffizienz führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vierwöchigen Tierversuchen zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Clarithromycin und der Dosierung sowie der Behandlungsdauer. Bei allen Tierarten waren die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber zu beobachten, wo Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen auftraten. Die systemischen Konzentrationen bei Exposition im Zusammenhang mit dieser Toxizität sind nicht genau bekannt; die toxische Dosierung (300 mg/kg/Tag) lag jedoch eindeutig höher als die für den Menschen empfohlene therapeutische Dosis. Kardiovaskuläre Missbildungen waren bei Ratten zu beobachten, die mit Dosierungen von
150 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Bei in vitro- und in vivo-Studien mit Clarithromycin zeigten sich keine mutagenen Wirkungen. Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben, dass die Verabreichung von Clarithromycin bei einer Dosierung von 2 x der klinischen Dosis beim Kaninchen (i.v.) bzw. 10 x der klinischen Dosis beim Affen (p.o.) zu einer erhöhten Häufigkeit spontaner Fehlgeburten führte. Diese Dosierungen hingen mit der maternalen Toxizität zusammen. Bei Mäusen traten bei 70 x der klinischen Dosis Gaumenspalten mit unterschiedlicher Häufigkeit (3-30 %) auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium

mikrokristalline Zellulose

hochdisperses Siliciumdioxid

Povidon (K 30)

Stearinsäure

Magnesiumstearat

Talkum

Filmüberzug (Opadry 20 H 52875):

Hypromellose

Propylenglykol

Hydroxypropylzellulose

Talkum

Titandioxid (E 171)

Quinolin gelb (E 104)

Vanillin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Folienblister

Verpackungsgrößen: 14 (N1), 28 (N2), 30 (N2) Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Basics GmbH

Hemmelrather Weg 201

D-51377 Leverkusen

Telefon: (0214) 403 99-0

Telefax: (0214) 403 99-199

E-Mail: info@ranbaxy.de

Internet: www.basics.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

59943.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

20.09.2004

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig