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• 07.04.2014   Fachinformation (deutsch)
• 04.03.2014   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin Eberth 500 mg

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren

Wirkstoff: Clarithromycinlactobionat 739,52 mg entsprechend Clarithromycin 500 mg

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche mit 740 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Clarithromycin (siehe Abschnitt „4.2 Art der Anwendung“ für weitere Angaben zur Zubereitung einer Stammlösung und der gebrauchsfertigen Infusionslösung).

3.    DARREICHUNGSFORM

Clarithromycin Eberth 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes oder weißliches Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Clarithromycin Eberth 500 mg ist ein Antibiotikum aus der Stoffgruppe der Makrolide.

Clarithromycin Eberth 500 mg ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) bei leichten bis mittelschweren Infektionen, die durch Clarithromycin-emfindliche Erreger verursacht werden, wenn eine orale Therapie nicht anwendbar ist, bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit und wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

Infektionen, die mit Clarithromycin Eberth 500 mg behandelt werden können:

•    leichte bis mittelschwere ambulant erworbene bakterielle Lungenentzündung (Pneumonie) einschließlich der durch die atypischen Keime Chlamydia, Mycoplasma oder Legionella verursachten Pneumonien

•    akute Exazerbation einer chronischen Entzündung der Luftwege in die Lunge (Bronchitis) (adäquat diagnostiziert)

•    Rachenentzündung (Pharyngitis)

•    Mandelentzündung (Tonsilitis)

•    akute bakterielle Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitits) (adäquat diagnostiziert)

•    leichte bis mäßig schwere Infektionen der Haut und Weichteile, wie Eiterflechte (Impetigo), Wundrose (Erysipel), Entzündung der Haarfollikel (Follikulitis), tiefgehende Entzündung des Haarbalgs (Furunkulose) und Wundinfektionen

Clarithromycin ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren indiziert.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Clarithromycin Eberth 500 mg zu berücksichtigen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Alter	Einzeldosis	Tagesgesamtdosis
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre	1 Infusion (entsprechend 500 mg Clarithromycin)	2 Infusionen (entsprechend 1 g Clarithromycin)

Verabreichen Sie die einzelnen Infusionen im Abstand von 12 Stunden.

Patienten unter Behandlung mit Ritonavir

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Reduzierung der Dosis nicht notwendig. Überschreiten Sie jedoch nicht die tägliche Dosis von 1 g Clarithromycin. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis zu reduzieren (siehe Abschnitt „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) erhalten am 1. Tag die normale Tagesdosis (2 x 500 mg Clarithromycin im Abstand von 12 Stunden). Ab dem 2. Tag ist die Tagesdosis um die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden, ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis wie folgt zu reduzieren:

•    bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min): Reduzierung um die Hälfte

•    bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min): Reduzierung um 75 %

Art der Anwendung

Aus Clarithromycin Eberth 500 mg wird zunächst eine 5%ige wässrige Stammlösung hergestellt. Aus dieser Stammlösung wird durch Verdünnen mit einer der unten angegebenen Lösungen die gebrauchsfertige Infusionslösung hergestellt.

Diese darf nur intravenös als Infusion verabreicht werden. Die Anwendung (Injektion/Infusion) in eine Arterie, in einen Muskel oder unter die Haut ist strikt untersagt.

Die Einzeldosen sollen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten durch langsames, tropfenweises Zuführen von Flüssigkeiten in den Körper (infundiert) verabreicht werden.

Zubereitung der 5%igen Stammlösung (500 mg Clarithromycin/10 ml)

Nach Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke gut schütteln. Normalerweise entsteht eine klare und farblose Lösung. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Zur Zubereitung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung wird die 5%ige Stammlösung mit 250 ml einer der folgenden Lösungen zur intravenösen Anwendung gemischt:

•    0,9%ige Natriumchlorid-Lösung

•    5%ige Glucose-Lösung

•    Lösung mit 0,3 % Natriumchlorid und 5 % Glucose

•    Lösung mit 0,45 % Natriumchlorid und 5 % Glucose

•    Ringer-Lactat-Lösung mit 5 % Glucose

•    Ringer-Lactat-Lösung

Dauer der Anwendung

Führen Sie die Therapie mit Clarithromycin intravenös nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durch. Stellen Sie den Patienten anschließend auf Clarithromycin zum Einnehmen um. Setzen Sie die Behandlung mit Clarithromycin oral nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch mindestens 2 Tage fort.

Bei Streptokokken-Infektionen beträgt die gesamte Behandlungsdauer mindestens 10 Tage. Überschreiten Sie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dauer der Anwendung von 14 Tage nicht.

Kinder unter 12 Jahren

Die Anwendung von Clarithromycin Eberth 500 mg intravenös wird für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen. Wenden Sie bei Kindern unter 12 Jahren eine orale Therapie mit Clarithromycin an.

Kinder älter als 12 Jahre und Erwachsene:

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage. Sie beginnt mit Clarithromycin Eberth 500 mg als Infusion und wird danach mit Clarithromycin oral fortgesetzt.

4.3    Gegenanzeigen

Clarithromycin Eberth 500 mg darf nicht angewendet werden,

•    wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Clarithromycin, andere Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (wie z.B. Erythromycin) oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

•    wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

o Arzneimittel zur Behandlung von Allergien (Antihistaminika) wie Terfenadin und Astemizol

o Arzneimittel zur Anregung der Darmbewegung wie Cisaprid o Arzneimittel zur Behandlung bestimmter seelischer Erkrankungen wie Pimozid o Arzneimittel zur Behandlung von Migräne bzw. bestimmten Kreislaufstörungen wie Ergotamin oder Dihydroergotamin

o Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Statine) wie Lovastatin oder Simvastatin, aufgrund des zunehmenden Risikos einer Muskelerkrankung (Myopathie), einschließlich Muskelzerfall (Rhabdomyolyse)

•    wenn Sie unter einem unbehandeltem Kaliummangel (Hypokaliämie) leiden, da die Gefahr einer QT-Intervallverlängerung besteht

•    wenn die Leberfunktion stark eingeschränkt ist, da die Daten klinischer Erfahrung fehlen und die Ausscheidung von Clarithromycin überwiegend über die Leber stattfindet

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Clarithromycin Eberth 500 mg ist erforderlich,

•    da wegen des Risikos einer Verlängerung der QT-Zeit Clarithromycin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Hypomagnesiämie, Bradykardie (<50 Schläge/min) oder bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern können, mit Vorsicht angewendet werden sollte. Clarithromycin darf bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener Verlängerung der QT-Zeit oder mit anamnestisch bekannten ventrikulären Arrhythmien nicht angewendet werden.

•    bei Sinusitis: Clarithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

•    bei Pharyngitis/Tonsillitis: Clarithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Indikation sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

•    bei Patienten mit Verdacht auf Störungen der Leberfünktion. Bei dieser Patientengruppe sind die Leberfünktionswerte (z.B. Transaminasen, wie AST bzw. ALT, y-GT, alkalische Phosphatasen, Bilirubin) im Blutserum sorgfältig zu kontrollieren.

•    bei Patienten mit eingeschränkter Nierenlünktion. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz, Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf Clarithromycin Eberth 500 mg nur unter genauer ärztlicher Beobachtung angewendet werden (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Clarithromycin Eberth 500 mg anzuwenden?“).

•    bei gleichzeitiger Anwendung anderer Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin. Eine gleichzeitige Anwendung ist nicht zu empfehlen, da es zu einer möglichen Unempfindlichkeit einer Bakterienart gegenüber mehreren Antibiotika (Kreuzresistenz) kommen kann.

•    bei gleichzeitiger Einnahme von Colchicin (ein Mittel zur Behandlung der Gicht). Es wurde über Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit Funktionsstörungen der Niere, berichtet. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten Bericht erstattet.

•    bei gleichzeitiger Einnahme oraler Mittel zur Senkung des Blutzuckerspiegels (Antidiabetika) und/oder Insulin. Der Blutzuckerspiegel kann signifikant stark erniedrigt werden (Hypoglykämie). Gleichzeitig eingenommene Antidiabetika wie Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon steigern das Risiko einer Unterzuckerung (Hypoglykämie) infolge der Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin. Achten Sie auf eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels.

•    bei gleichzeitiger Einnahme von oralen Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (Antikoagulatien, z.B. Warfarin). Es besteht das Risiko einer signifikanten Erhöhung von Messwerten der Blutgerinnung (INR-Wert, Prothrombinzeit) und somit einer schwerwiegenden Blutung. Kontrollieren Sie daher regelmäßig diese Laborwerte.

•    bei gleichzeitiger Einnahme von Lovastatin oder Simvastatin (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren) (siehe Abschnitt 2 „Clarithromycin Eberth 500 mg darf nicht angewendet werden“). Die gleichzeitige Anwendung erhöht die Konzentration der Cholesterinsenker (HMG-CoA-Reduktase-Hemmern).

•    bei Digoxin: Die Wirkung von Digoxin kann infolge eines Anstiegs der Digoxin-Konzentration im Blut durch die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin verstärkt werden. Patienten können klinische Krankheitszeichen einer Digoxin-Vergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Herzrhythmusstörung zeigen. Kontrollieren Sie in diesen Fällen sorgfältig die Digoxin-Konzentration im Blutserum des Patienten.

•    bei Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil (Wirkstoffe zur Behandlung von Errektionsstörungen): Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin kann der Stoffwechsel des Enzyms CYP3A gehemmt werden. Erythromycin erhöht die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) im Körper von Sildenafil. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise die Konzentration der Wirkstoffe zur Behandlung von Errektionsstörungen (Phosphodiesterase-Hemmern) erhöhen. In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg, 2x täglich) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (C_max) beobachtet. Gegebenenfalls ist eine Reduzierung der Dosis von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.

•    bei Theophyllin: Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Verstoffwechselung von Theophyllin gehemmt werden. Als Folge ist eine Erhöhung der Theophyllin-Konzentration im Blut möglich, gegebenenfalls ist eine Reduzierung der Dosis zu erwägen.

•    bei Tolterodin: Der erste Schritt der Verstoffwechselung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Entgiftungssystems in der Leber (CYP2D6). Bei einer Bevölkerungsgruppe ohne CYP2D6 verläuft die Verstoffwechselung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In Studien an Patienten ohne CYP2D6 führt die Hemmung des Enzyms CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Konzentration im Blut. Andere unterdrückende Substanzen des CYP3A-Systems, wie z. B. Clarithromycin, können die Tolterodin-Konzentration im Blut erhöhen. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann notwendig sein.

•    bei Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam): Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die Midazolam-Konzentration im Blut (AUC_intravenös 2,7-fach, AUC_oral 7-fach). Vermeiden Sie gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin. Wird während der Therapie mit Clarithromycin auch Midazolam intravenös verabreicht, überwachen Sie den Patienten engmaschig, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann. Dies gilt auch für einige Benzodiazepinen, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, wie Temazepam, Nitrazepam und Lorazepam ist eine Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam kann es zu Wirkungen auf das Zentral-Nervensystem (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) kommen. Beobachten Sie Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im Zentralnervensystem. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis an Benzodiazepin.

•    bei Zidovudin: Bei gleichzeitiger Therapie mit Clarithromycin und Zidovudin kann es zu einer Reduzierung der Zidovudin-Konzentration im Blut kommen. Halten Sie in diesem Fall eine um 4 Stunden versetzte Einnahme ein.

Andere CYP3A-basierte Wechselwirkungen Omeprazol

In einer Studie wurde alle 8 Stunden 500 mg Clarithromycin in Kombination mit 40 mg Omeprazol (Arzneimittel zur Senkung der Magensäureproduktion) verabreicht. Die Omeprazol-Konzentrationen im Blut erhöhten sich. Die maximale Omeprazol Konzentration Cmax, systemische Verfügbarkeit AUCo_24 und Eliminationshalbwertszeit erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %. Der über 24 Stunden gemittelte pH-Wert im Magen war 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin.

Es gibt keine Studien am Menschen (in vivo) über Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln: Aprepitant. Eletriptan. Halofantrin und Ziprasidon. Experimente, die in einer kontrollierten künstlichen Umgebung durchgeführt wurden (In-vitro-Daten) weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind. Daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

Kinder bis 12 Jahre

Wenden Sie Clarithromycin Eberth 500 mg nicht bei Kintern unter 12 Jahren an, da bisher keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung vorliegen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.5.1 Kontraindikationen

Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Wechselwirkungen strikt untersagt (kontraindiziert)

•    Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Nehmen Sie Clarithromycin nie gleichzeitig mit einem dieser Wirkstoffe ein, da ein erhöhtes Risiko lebensbedrohlicher Herzrhythmus-Störungen (ventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere „Torsade de pointes“) besteht. Clarithromycin steigert die Konzentration von Cisaprid (Mittel zur Anregung der Darmbewegung), Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen), Astemizol und Terfenadin (Mittel zur Behandlung von Überempfindlichkeiten) im Blut. (siehe Abschnitt 2 „Clarithromycin Eberth 500 mg darf nicht angewendet werden, ...“).

•    Ergotam i n /Dihydroergotam i n

Nehmen Sie Clarithromycin nie gleichzeitig mit einem dieser Wirkstoffe ein, da akute Vergiftungen auftreten können. Charakteristisch für diese Vergiftung sind gefäßverengende Wirkungen mit Durchblutungsstörungen, besonders an Fingern und Zehen (Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten) und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems. (siehe Abschnitt 2 „Clarithromycin Eberth 500 mg darf nicht angewendet werden, ...“).

4.5.2 Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Konzentrationen im Blutplasma von Clarithromycin beeinflussen. Erwägen Sie eine Anpassung der Dosis von Clarithromycin oder eine alternative Behandlung.

•    Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Fluconazol kann die Verstoffwechselung von Clarithromycin hemmen und somit die Konzentration an Clarithromycin im Blut erhöhen (Zunahme AUC um 18%, C_min um 33%). Die Konzentration des aktiven Abbauproduktes von Clarithromycin im Blut wurde nicht signifikant beeinflusst. Eine Anpassung der Dosis von Clarithromycin ist nicht notwendig.

•    Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Ritonavir kann die Verstoffwechselung von Clarithromycin hemmen und somit die Konzentration an Clarithromycin im Blut erhöhen (Zunahme AUC, C_max, C_min). Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion dürfte eine generelle Dosisreduktion nicht erforderlich sein, die tägliche Clarithromycin-Dosis sollte 1 g nicht überschreiten (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Clarithromycin Eberth 500 mg anzuwenden?“). Reduzieren Sie jedoch die Dosierung von Clarithromycin um 50 % für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min). Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) reduzieren Sie die Dosierung um 75 %. Beachten Sie hier andere Clarithromycin-Darreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt.

•    Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Wirkstoffe wie z. B. Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Efavirenz können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen. Dadurch werden die Konzentration im Blut und die Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um etwa 30-40 % gesenkt. Die Blutkonzentration und die Bioverfügbarkeit des aktiven Abbauprodukts -14-OH-

Clarithromycin - um 30-40% erhöht. Das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und seinem Abbauprodukt ist abhängig von der Bakterienart.

Prüfen Sie ist bei einer gleichzeitigen Gabe dieser Wirkstoffe und Clarithromycin im Einzelfall, ob der beabsichtigte Therapieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte.

4.5.3 Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

Wechselwirkung aufgrund des Cvtochrom-P450-3A-Stoffwechselsvstem

Clarithromycin hemmt den Arzneimittel-Stoffwechsel (CYP3A). Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die Ausgangsstoffe (Substrate) des CYP3A-Stoffwechsels darstellen, führen zu einer erhöhten Konzentration dieser Arzneimittel im Blut. Dadurch kann es zu einer Verstärkung und Verlängerung der beabsichtigten, aber auch unerwünschten Wirkung der Arzneimittel kommen.

Wenden Sie Clarithromycin mit Vorsicht an bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist. Dies gilt insbesondere, wenn das Medikament einen geringen Abstand zwischen der wirkenden Dosis und schädlichen Dosis aufweist (enge therapeutische Breite), wie z. B. Carbamazepin und/oder stark durch diese Enzym verstoffwechselt wird.

Passen Sie die Dosierung oder das Schema der Dosierung der nachfolgenden Arzneimittel an, wenn es gleichzeitig eingenommen wird mit Clarithromycin. Führen Sie eine Überwachung des Patienten durch.

•    Medikamente zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmika)

Es wurde über lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen (insbesondere „Torsade de pointes“) nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Kontrollieren Sie bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln die Elektrokardiogramme auf eine QTc-Verlängerung. Empfohlen wird zudem eine therapiebegleitende Überwachung der Arzneimittel-Konzentrationen im Blut.

•    Carbamazepin

Clarithromycin kann die Verstoffwechselung von Carbamazepin hemmen. Als Folge ist eine Erhöhung die Carbamazepin-Konzentration im Blut möglich. Gegebenenfalls ist die Dosis zu reduzieren.

•    Colchicin

Clarithromycin hemmt die Verstoffwechselung von Colchicin was zu einer Erhöhung des Blutspiegels dieses Arzneimittels führt. Überwachen Sie Patienten auf klinische Krankheitsanzeichen einer Colchicin-Vergiftung. (siehe Abschnitt 2 „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Clarithromycin Eberth 500 mg ist erforderlich“).

Beobachten Sie Patienten, die gleichzeitig Atazanavir und Clarithromycin einnehmen, bezüglich    auftretender    Auffälligkeiten    oder Krankheitszeichen    einer verstärkten    oder

verlängerten Wirkung der Arzneimittel (Pharmakologische Wirkung).

•    Itraconazol

Clarithromycin kann die Itraconazol-Konzentration im Blut erhöhen, nachgewiesen auch bei HIV-Patienten. Itraconazol könnte wiederum die Clarithromycin-Konzentration im Blut erhöhen.

Beobachten Sie Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, bezüglich    auftretender    Auffälligkeiten    oder Krankheitszeichen    einer verstärkten    oder

verlängerten Wirkung der Arzneimittel (Pharmakologische Wirkung).

•    Saquinavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Saquinavir (Gelatine-Weichkapsel, 1200 mg, 3x täglich) mit Clarithromycin (500 mg, 2x täglich) stieg die Saquinavir-Konzentration im Blut (AUC 177 %, c_max 187 % höher) und ebenfalls die Clarithromycin-Konzentration (AUC und c_max ca. 40 % höher). Wenn beide Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden, ist keine Anpassung der Dosis notwendig. Beobachtungen aus Studien über Arzneimittelwechselwirkungen mit GelatineWeichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Gelatine-Hartkapseln. Beobachtungen aus Studien über Arzneimittelwechselwirkungen mit ungeboostertem Saquinavir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe Abschnitt „Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin“).

• Verapamil

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Clarithromycin und Verapamil wurden Blutdrucksenkung (Hypotonie), langsamer Herzschlag (Bradyarrhythmie) und Anstieg des Milchsäurewertes im Blut (Laktatazidose) beobachtet.

4.5.4 Weitere Arzneimittel, von denen Spontanberichte oder Publikationen bezüglich einer Wechselwirkung mit Clarithromycin vorliegen

Enzym (CYP3A)-basierte Wechselwirkungen

Es sind Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Rifabutin, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol bekannt.

Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über das Enzym CYP3A verstoffwechselt wird, kann zur Erhöhung der ArzneimittelKonzentrationen im Blut führen. Diese können sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der zusätzlichen Medikamente verstärken oder verlängern. Eine Anpassung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Idealerweise überwachen Sie die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über das Enzym CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten.

Nicht-Enzym(CYP3A)-basierte Wechselwirkungen

Es gibt Berichte zu Wechselwirkungen von Erythromycin oder Clarithromycin mit Arzneimitteln, die nicht über das Enzym CYP3A verstoffwechselt werden. Dazu gehören Hexobarbital, Phenytoin und Valproat. Eine Bestimmung der im Blut enthalten Arzneimittlelkonzentration wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen.

Andere mögliche Wechselwirkungen in der Verstoffwechselung der Arzneimittel (Pharmakokinetik) Bei folgenden Arzneimitteln gibt es eine wechselseitige Beeinflussung (bi-direktionale Wirkung):

•    Atazanavir: In einer Studie waren die Blutkonzentrationen von Clarithromycin und Atazanavir bei gemeinsamer Einnahme erhöht.

•    Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Reduzierung der Dosis nötig. Bei Vorliegen einer mäßig eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) ist die Clarithromycin-Dosis zu halbieren. Bei Patienten mit stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Dosis von Clarithromycin um 75 % zu reduzieren. Achten Sie auf geeignete Darreichungsformen.

•    Überschreiten Sie nicht die tägliche maximale Dosis von 1000 mg Clarithromycin bei gleichzeitiger Einnahme von Proteasehemmern (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Clarithromycin Eberth 500 mg anzuwenden?“).

•    Ist die Infektion nicht auf das Bakterium M.-avium zurückzuführen, ist eine alternative Therapie in Erwägung zu ziehen.

•    Selten kann es zum Zerfall von Muskelzellen (Rhabdomyolyse) kommen. Beobachten Sie die Patienten bezüglich Krankheitsanzeichen im Bereich der Muskulatur (Myopathie).

•    Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin oder Rosuvastatin und Clarithromycin, wurde selten über Muskelzerfall (Rhabdomyolyse) berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin verabreichen Sie Atorvastatin bzw. Rosuvastatin in möglichst niedriger Dosierung. Ziehen Sie eine Anpassung der Dosis der Cholesterinsenker (Statine) oder die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A Verstoffwechselung abhängig ist (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin) in Betracht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten aus der Anwendung von Clarithromycin während des 1. Trimenons aus über 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder andere schädliche Wirkungen auf das Neugeborene. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die Clarithromycin im 1. Trimenon eingenommen hatten, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt. Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Ergebnisse aus Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Das Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Eine Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon, sollte nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Beim mit Muttermilch ernährten Säugling kann es deshalb zu Veränderungen der Darmflora mit Durchfällen und zu einer Sprosspilzbesiedlung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen.

Bei Stillenden sollte der Nutzen der Behandlung für die Mutter sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine Erkenntnisse zu möglichen Auswirkungen auf die Fertilität vor.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Risiko von Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung, die im Zusammenhang mit dem Arzneimittel auftreten können, sollte berücksichtig werden, bevor der Patient ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

4.8    Nebenwirkungen

Wie alle Arzneimittel kann Clarithromycin Eberth 500 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Patienten auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	mehr als 1 Behandelter von 10
Häufig:	1 bis 10 Behandelte von 100
Gelegentlich:	1 bis 10 Behandelte von 1000
Selten:	1 bis 10 Behandelte von 10.000
Sehr selten:	weniger als 1 Behandelter von 10.000
Nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Organklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Senkung der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenien) und Blutplättchen im Blut (Thrombozyto penien)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			„Unterzuckerung“ (Hypoglykämien), meist im Zus.-hang mit der gleichzeitigen Anwend. oraler Antidiabetika oder Insulin

Erkrankungen des Nervensystems		Krampfanfälle	reversible, zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Alpträume, Halluzinationen und schwere psychische Störungen (Psychosen), Kopfschmerzen		Depressionen
Herzerkrankun gen			Verlängerung der QT-Zeit, Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien und „Torsade de pointes“)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Druckgefühl im Oberbauch (gelegentlich krampfartiger Natur), Krämpfe, weiche Stühle, Durchfall			akute Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis)
Leber- und Gallenerkrankungen			Funktionsstörung der Leber (normalerweise reversibel), Erhöhung von Leberenzymen, Entzündungen der Leber (hepatozelluläre bzw. cholestatische Hepatitis), Gelbsucht (Ikterus)	tödliches (letales) Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Haut- und Schleimhautreaktionen wie Rötungen mit und ohne Juckreiz		lebensbedroh licher, allergischer Schockzustand (Anaphylaxie), Stevens Johnson- Syndrom/ toxische epidermale Nekrolyse	Überempfind- lichkeitser- scheinungen (Hypersensiti- vitätssyndrom, DRESS)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrank-					Muskelschmerzen (Myalgie) und Muskelzerfall (Rhab-

ungen					domyolyse). In einigen der berichteten Fälle von Rhabdomyo-lyse wurde Clarithromycin zus. mit Statinen, Fibra-ten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Serum (Bisher kein Zus.-hang mit der Anwend. von Clarithromycin), Entzündungen der Nieren (interstitielle Nephritis)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort					Schmerzempfindlichkeit, Reizungen der Venenwand, Entzündungen an der Infusionsstelle
Störungen der Sinnesorgane	reversible Störungen des Geschmack- und Geruchssinns	Beeinträchtigung des Hörvermögens (Hörminderung, Tinnitus) (nach Absetzen reversibel)
Sonstige Nebenwirkungen			Glossitis, Verfärbung der Zunge, Stomatitis sowie Hefepilzinfektionen der Schleimhäute, Verfärbung der Zähne (in der Regel durch zahnärztliche Reinigung entfernbar)

Bedeutsame Nebenwirkungen oder Zeichen, auf die Sie achten sollten, und Maßnahmen, wenn Sie betroffen sind

Folgende, sehr seltene Nebenwirkungen können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein. Darum ist sofort ein Arzt zu informieren, falls sich ein derartiges Ereignis plötzlich oder unerwartet stark entwickelt.

• Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse). Leiten Sie entsprechende Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) ein. Brechen Sie die Behandlung mit Clarithromycin Eberth 500 mg sofort ab.

•    Entzündung des Dickdarms (pseudomembranöse Kolitis), die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann.

•    Erkrankung mit Durchfall verursacht durch Antibiotika: „Clostridium difficile assoziierte Diarrhö“(CDAD). Kann in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Entzündung des Dickdarms (Kolitis) auftreten. Als Ursache gilt die Veränderung der natürlichen Besiedlung des Darms (Darmflora). Unter Antibiotika Therapie kann es zu übermäßigem Wachstum von Bakterium C. difficile kommen. Tritt während der Antibiotika Therapie Durchfall auf, klären Sie ab, ob es sich um CDAD handelt. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Falls erforderlich muss die Beendigung der Therapie mit Clarithromycin Eberth 500 mg erwogen und sofort eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht angewendet werden.

•    Risiko der Zweitansteckung (Superinfektion) durch Langzeit-Therapie mit Antibiotika, da es zur Besiedlung (Kolonisation) von nicht empfindlichen Bakterien und Pilzen kommen kann. Leiten Sie eine geeignete Therapie ein.

•    Verschlechterung einer bestehenden schweren Muskelschwäche (Myasthenia gravis).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Clarithromycin führt in der Regel zu Beschwerden im Magen-Darm-Trakt. Ein depressiver Patient mit Stimmungsschwankungen nahm zu Selbstmordzwecken 8 g Clarithromycin ein. Er zeigte daraufhin abnormales Verhalten mit wahnhaften Vorstellungen (paranoides Verhalten), einen verwirrten Geisteszustand sowie niedrige Kaliumwerte im Blut (Hypokaliämie) und leichten Sauerstoffmangel im Blut (geringgradige Hypoxämie).

Brechen Sie im Fall einer Überdosierung von Clarithromycin Eberth 500 mg die Infusion sofort ab. Clarithromycin wird nicht ausreichend herausgewaschen durch eine Blutdialyse oder peritonelen Dialyse.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Der Wirkstoff Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit 14-gliedrigem Laktonring.

ATC-Code J01FA09

Wirkmechanismus

Die Wirkung von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Clarithromycin hat bakterizide Wirkung (sehr gut dokumentiert für atemwegspathogene Erreger).

Der beim Menschen nachgewiesene 14(R)-Hydroxy Metabolit von Clarithromycin, ein Produkt der Metabolisierung der Muttersubstanz, weist ebenfalls eine antibakterielle Wirkung auf. Der Metabolit ist gegen Haemophilus influenzae noch 1 bis 2 MHK-Stufen aktiver als die Ausgangsverbindung. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolit in vitro und in vivo eine additive oder synergistische Wirkung.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23s-rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

-    Effluxpumpen können Clarithromycin aktiv aus der Zelle transportieren.

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung. Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende

minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 32 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben. Es wurde allerdings nicht definitiv nachgewiesen, dass In-vitro-Resistenzen zu einer klinischen Unwirksamkeit bei leichten bis mittelschweren, ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen führen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Z.A.R.S. - Tabelle, Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Streptococcus pyogenes_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Haemophilus influenzae⁰_

Helicobacter pylori_

Moraxella catarrhalis_

Andere Mikroorganismen_

Chlamydophila pneumoniae⁰_

Legionella pneumophila⁰_

Mycobacterium avium°_

Mycobacterium chelonae°_

Mycobacterium intrazellulare⁰_

Mycobacterium kansasii°_

Mycoplasma pneumoniae_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der

Anwendung darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)_

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)⁺

Streptococcus pneumoniae_

Andere Mikroorganismen_

Mycobacterium fortuitum°_

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Escherichia coli_

Klebsiella spp._

Pseudomonas aeruginosa_

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, in Standardwerken und in Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

¹ Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 50 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es konnte gezeigt werden, dass die bakterizide Aktivität von Clarithromycin vorwiegend konzentrationsabhängig ist. Clarithromycin wird aktiv und in hohen Konzentrationen in Phagozyten angereichert. Der postantibiotische Effekt ist in vivo 2- bis 3-mal stärker als bei Erythromycin.

Konzentrationen von Clarithromycin im Gewebe (mg/kg) im Steady State nach oraler Applikation von 2-mal 250 mg bzw. *2-mal 500 mg Clarithromycin:

	1 Std.	4 Std.	12 Std.
Lunge*	Keine Angaben	17,5	3,8
Nasenschleimhaut	4,2	8,3	2,8
Tonsillen	1,8	6,7	2,6

Pharmakokinetische Eigenschaften

Einmalige intravenöse Gabe von Clarithromycinlactobionat über 30 Minuten erbrachte nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte:

Dosis Clarithromycin (mg)	C '-/max (qg/ml)	tmax (h)	t1/2 (h)	AUC (h • qg/ml)
75	1,23	0,5	2,1	2,29
125	1,87	0,5	2,3	3,61
250	4,75	0,5	2,6	11,44

Im Steady State wurden in einer Studie mit 39 gesunden Probanden bei 2-mal täglicher intravenöser Applikation von Clarithromycinlactobionat nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte gefunden:

Dosis Clarithromycin (mg)	Infusionsdauer (min)	C '-/max (qg/ml)	t1/2 (h)
125	30	2,1	2,8
250	30	3,2	3,4
500	60	5,5	6,3

Verteilung

Bei einer Clarithromycin-Konzentration im Plasma von 0,45 bis 4,5 qg pro ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Konzentration im Plasma ab.

Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im ZNS (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Konzentrationen im Plasma und bis zum 10-fachen über den entsprechenden Konzentrationen von Erythromycin im Gewebe liegen.

Metabolismus/Elim i n ati on

Clarithromycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch.

Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy-(R)-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenkonzentrationen von 0,6 pg/ml nach oraler Gabe von 2-mal 250 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt 5 bis 6 Stunden. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen, oral verabreichten Dosis von 1200 mg Clarithromycin beobachtet.

Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin nach oraler Gabe von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für l4-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.

Das nicht-lineare, pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.

Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffes überwiegend (70-80 %) mit den Faeces erfolgt. 20-30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach oraler Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere ClarithromycinKonzentrationen im Plasma beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten eine C_max von 2,4 pg/ml und bei den älteren Patienten eine C_max von 3,28 pg/ml ermittelt. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei oraler Verabreichung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10 bis 122 ml/min) ergaben sich für die Parameter c_max, c_min, t_1/2 und AUC höhere Werte. Nach Anwendung über eine Dauer von 5 Tagen wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein C_max-Wert von 8,3 pg/ml gemessen. Ähnliche Veränderungen wurden für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter weisen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Intravenöse Anwendung

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Clarithromycinlactobionat nach intravenöser Gabe wurde bei Ratten und Mäusen ermittelt. Bei Mäusen lag die LD₅₀ in 2 Studien bei 184 bzw. 227 mg/kg Körpergewicht. Bei Ratten lag die LD₅₀ bei 64 mg/kg Körpergewicht.

Bei toxischen Dosierungen wurden in beiden Spezies verminderte Aktivität, Ataxie, Zittern, Dyspnoe und Krämpfe beobachtet.

Histopathologisch konnten bei einigen Tieren Veränderungen der Lunge nachgewiesen werden.

Die akute Toxizität von verschiedenen Metaboliten nach intravenöser Gabe wurde bei Mäusen ermittelt. Die LD₅₀ von Desmethyl-Clarithromycin lag bei 200 mg/kg Körpergewicht, von Descladinosyl-Clarithromycin bei 256 mg/kg Körpergewicht und von Isohydroxy-Clarithromycin bei 337 mg/kg Körpergewicht. Die Toxizität der Metaboliten war sowohl qualitativ wie quantitativ mit Clarithromycin vergleichbar.

Lokale Verträglichkeit

Nach intravenöser Anwendung von Clarithromycinlactobionat beim Kaninchen kam es zu lokalen toxischen Reaktionen in Form von Ödemen, Erythemen, perivaskulären Blutungen, Zellulitis und herdförmigen Thrombosen. Ähnliche Reaktionen gab es auch nach wiederholter Gabe von hohen Dosen bei Ratten und Affen.

Orale Anwendung

Akute orale Toxizität (LD₅₀) bei Ratten und Mäusen: 5 g Clarithromycin pro kg Körpergewicht (700fachen therapeutischen Tagesdosis beim Menschen bei Gabe von 500 mg Clarithromycin pro Tag entspricht).

Subakute, subchronische und chronische Toxizität

Hauptzielorgan bei toxischen Dosierungen war bei allen untersuchten Spezies die Leber. Die Entwicklung einer Hepatotoxizität war durch einen frühzeitigen Anstieg folgender Parameter charakterisiert: alkalische Phosphatase, AST, ALT, y-GT und Laktatdehydrogenase. Das Absetzen von Clarithromycin führte zu einer vollständigen oder zumindest weitgehenden Normalisierung dieser Parameter.

Pathologische Veränderungen wurden gelegentlich an Magen, Thymus, anderen lymphatischen Geweben und den Nieren beschrieben. Bei sehr hohen Dosierungen von 400 mg Clarithromycin pro kg Körpergewicht und Tag wurden bei einigen Hunden und Affen Hornhauttrübungen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies war die Leber Zielorgan toxischer Wirkungen; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Leber nach einer Behandlung von 14 Tagen nachweisbar. Jedoch waren die toxischen Dosen beim Tier eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Bei Ratten, die mit 150 mg/kg/d Clarithromycin behandelt wurden, zeigten sich kardiovaskuläre Missbildungen. In-vitro- und In-vivo- Studien zum mutagenen Potential verliefen negativ.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Clarithromycin in maternaltoxischen Dosen beim Kaninchen und beim Affen zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen traten bei der 70-fachen klinischen Dosierung Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3 - 30 %).

Mutagenität und Kanzerogenität

Ausführliche In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Clarithromycin. Langzeit-Studien zur Erfassung eines kanzerogenen Potentials liegen noch nicht vor. Ein solches ist im Übrigen für Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2    Inkompatibilitäten

Chemische und physikalische Unverträglichkeiten

Zur Auflösung von Clarithromycin Eberth 500 mg (Herstellung der 5%igen Stammlösung) darf nur Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zur Verdünnung der 5%igen wässrigen Stammlösung (Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösungen) dürfen nur die unter Abschnitt 3 „Wie ist Clarithromycin Eberth 500 mg anzuwenden?“ angegebenen Lösungen verwendet werden.

Diesen gebrauchsfertigen Lösungen dürfen keine Arzneimittel oder sonstigen Stoffe zugemischt werden, außer wenn deren Verträglichkeit (Kompatibilität) aufgrund von Untersuchungen bekannt ist.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis

48 Monate

Dauer der Haltbarkeit der 5%igen Stammlösung und der gebrauchsfertigen Zubereitungen

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die 5%ige Stammlösung für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis zu 24 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die gebrauchsfertigen Infusionslösungen für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis 6 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten sowohl die 5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertigen Infusionslösungen unmittelbar nach ihrer Herstellung verwendet werden. Wenn diese Zubereitungen nicht sofort eingesetzt werden, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Verfalldatum dieses Arzneimittels ist auf dem Behältnis und der äußeren Umhüllung angegeben. Nach Ablauf dieses Datums darf das Arzneimittel nicht mehr angewendet werden.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Clarithromycin Eberth 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver.

Die Durchstechflasche enthält 740 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 mg Clarithromycin als weißes oder weißliches Pulver.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 740 mg Pulver Packung mit 5 Durchstechflaschen mit je 740 mg Pulver Packung mit 10 Durchstechflaschen mit je 740 mg Pulver

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Tel.: +49 9628 92 37 67-0

Fax: +49 9628 92 37 67-99

info@eberth.de

www.eberth.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER 85349.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Februar 2014

10.    STAND DER INFORMATION

03.2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig