Document: 15.11.2004   Fachinformation (deutsch) change

• 29.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 15.11.2004   Fachinformation (deutsch)

---

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 60109.00.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten

Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten

Eine Tablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

Eine Tablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiß, oblong, konvex mit beidseitiger Bruchkerbe

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin HEXAL Filmtabletten sind angezeigt zur Therapie von folgenden akuten und chronischen bakteriellen Infektionen, verursacht durch Clarithromycin-empfindliche Erreger:

In adäquater Kombination, entsprechend antibakterieller Therapieschemata und einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori, bei Patienten mit Ulzera, die durch Helicobacter pyloriverursacht wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.

Erwachsene und Jugendliche

Die übliche Dosierung beträgt 2-mal täglich 250 mg.

Bei schweren Infektionen kann die Dosierung auf 2-mal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder

Clarithromycin HEXAL Filmtabletten eignen sich nicht für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg.

Für diese Patienten stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.

Ältere Patienten:wie bei Erwachsenen.

Beseitigung von Helicobacter pyloribei Erwachsenen:

Während einer Eradikationstherapie kann Clarithromycin bei Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren infolge einer H. pylori-Infektionin einer Dosis von 2-mal täglich 500 mg in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und

2-mal täglich 20 mg Omeprazol gegeben werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, außer bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Ist eine Anpassung notwendig, sollte die Tagesdosis halbiert werden, z. B. 1-mal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen 2-mal täglich 250 mg. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht über 14 Tage hinausgehen.

Dauer der Behandlung:

Die Behandlungsdauer mit Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.

• Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel 7-14 Tage.

• Nach Abklingen der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens über 2 Tage fortgesetzt werden.

• Bei Streptococcus pyogenes- (beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A) Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen.

• Die Kombinationstherapie zur Eradikation einer

H. pylori-Infektion, z. B. 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin (zwei 250 mg Tabletten oder eine 500 mg Tablette) in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol, sollte über 7 Tage fortgeführt werden.

Art der Anwendung

Die Einnahme von Clarithromycin HEXAL Filmtabletten kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen denarzneilich wirksamen Bestandteil Clarithromycin, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile der Tabletten ist Clarithromycin kontraindiziert.

gleichzeitig angewendet werden.

• Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem der folgenden Arzneistoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Bei Patienten, die gleichzeitig eines dieser Arzneimittel und Clarithromycin erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-, Pimozid- und Terfenadin-Spiegel berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokaliämie nicht angewendet werden (Gefahr einer Verlängerung des QT-Intervalls).

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Clarithromycin daher mit Vorsicht gegeben werden.

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung von Clarithromycin, wie bei anderen Antibiotika, in Abhängigkeit vom Grad der Einschränkung entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte eine mögliche Nierenfunktionseinschränkung bedacht werden.

• Die Therapie von H. pylori-Infektionen mit Clarithromycin kann zur Selektion von Arzneimittel- resistenten Organismen führen

• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Lincomycin oder Clindamycin können auch auf Clarithromycin überempfindlich reagieren. Daher sollte eine Verordnung von Clarithromycin bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

• Die längerfristige oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu Superinfektionen mit resistenten Erregern führen. Tritt eine Superinfektion auf, soll die Therapie mit Clarithromycin abgesetzt werden.

• Eine pseudomembranöse Kolitis wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika berichtet. Bei Patienten, die während oder nach der Therapie mit Clarithromycin eine schwere Diarrhöe entwickeln, ist es wichtig, diese Diagnose in Betracht zu ziehen.

• Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße, ventrikulären Arrhythmien in der Anamnese, schwerer Herzinsuffizienz, nicht kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Bei Patienten mit angeborener oder nachweisbar erworbener QT-Verlängerung soll Clarithromycin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin soll, wann immer indiziert, mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit einem

CYP3A4-Induktor behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4; die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die weitgehend über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Fälle mit eindeutiger Indikation beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin hemmt die Metabolisierung einiger HMG-CoA-Reduktase-Hemmer; dies führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Terfenadin, Cisaprid, Pimozid und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin-Tabletten

Clarithromycin wird über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Starke Inhibitoren dieses Enzyms können daher die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Clarithromycin führt.

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und Omeprazol bei gleichzeitiger Gabe erhöht sein können, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clarithromycin können auch bei gleichzeitiger Gabe mit Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Es wurde gezeigt, dass Ritonavir (3-mal täglich 200 mg) bei gleichzeitiger Gabe zu einer Hemmung der Metabolisierung von Clarithromycin (2-mal täglich 500 mg) mit einer Erhöhung von C_max, C_minund AUC um 31, 182 bzw. 77 % führt. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten wurde fast vollständig gehemmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion dürfte eine generelle Dosisreduktion nicht erforderlich sein, die tägliche Dosis sollte jedoch 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion soll eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min soll die Dosis von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75 % reduziert werden.

Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Bei eindeutiger Indikation von Clarithromycin kann eine Dosiserhöhung sowie eine sorgfältige Überwachung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clarithromycin erforderlich sein. Weiterhin könnte eine Überwachung der Plasmaspiegel des CYP3A4-Induktors nötig sein, da diese wegen der durch Clarithromycin verursachten Hemmung von CYP3A4 erhöht sein können (siehe auch in denentsprechenden Produktinformationen für den verwendeten CYP3A4-Induktor).

Die gleichzeitige Gabe von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einer Zu- bzw. Abnahme der Serumspiegel und folglich erhöhtem Risiko einer Uveitis.

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und dem

CYP3A4-Induktor Efavirenz wurde für Clarithromycin eine Abnahme der AUC um 39 % und für den aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten eine Zunahme der AUC um 34 % beobachtet.

Wirkung von Clarithromycin-Tabletten auf andere Arzneimittel

Clarithromycin ist ein Inhibitor des Stoffwechselenzyms CYP3A4 und des Transportproteins P-Glycoprotein. Das Ausmaß der Hemmung mit verschiedenen CYP3A4-Substraten ist schwer vorhersehbar. Daher sollte Clarithromycin nicht während einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Substrate für CYP3A4 sind, angewendet werden, es sei denn, eine engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel, der therapeutischen Wirkung oder unerwünschten Ereignisse des CYP3A4-Substrates ist möglich. Bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin kann eine Dosisreduktion von Arzneimitteln

erforderlich sein, die Substrate für CYP3A4 sind. Alternativ sollte die Behandlung mit diesen Arzneimitteln während einer Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Arzneimittel mit einem Potential zur Verlängerung des

QT-Intervalls

Eine Hemmung der Metabolisierung von Cisaprid und Terfenadin durch Clarithromycin wurde berichtet, ebenso ein 2- bis 3-facher Anstieg der Plasmaspiegel von Terfenadin. Dies stand in Zusammenhang mit einer

QT-Verlängerung und Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes. Ähnliche Symptome wurden für mit Pimozid in Kombination mit Clarithromycin behandelte Patienten beschrieben. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Terfenadin, Cisaprid oder Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid erhielten, wurden Fälle von Torsades de pointes berichtet. Diese Kombinationen sollten daher vermieden oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid engmaschig überwacht werden, damit die Dosis angepasst werden kann.

Vorsicht ist geboten bei Gabe von Clarithromycin an Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.4).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Clarithromycin hemmt die Metabolisierung einiger HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt. Bei mit Clarithromycin und Simvastatin oder Lovastatin behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhten Plasmakonzentrationen berichtet. Clarithromycin kann eine ähnliche Wechselwirkung mit Atorvastatin und eine leichtere mit Cerivastatin verursachen. Ist bei Patienten, die entweder mit Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin behandelt werden, eine Therapie mit Clarithromycin indiziert, sollten diese auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Mutterkorn-Vasokonstriktoren (z. B. Dihydroergotamin, Ergotamin)

Fälle von Ergotismus infolge erhöhter Plasmaspiegel von Ergotalkaloiden wurden bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel mit Makroliden berichtet. Die Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam und Clarithromycin-Tabletten (2-mal täglich 250 mg) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Applikation um das 2,7-fache und nach oraler Gabe um das 7-fache erhöht. Die gleichzeitige Gabe

von oralem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam intravenösund Clarithromycin muss der Patient engmaschig überwacht werden, damit die Dosis angepasst werden kann. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine gelten, die über CYP3A4 metabolisiert werden, insbesondere

für Triazolam, aber auch für Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führte zu einem mehr als zweifachen Anstieg der C_min-Spiegel sowohl von Ciclosporin als auch von Tacrolimus. Vergleichbare Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Wird eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten begonnen, die bereits eines dieser Immunsuppressiva einnehmen, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig überwacht und deren Dosis, falls erforderlich, reduziert werden. Nach Absetzen von Clarithromycin ist bei diesen Patienten erneut eine engmaschige Überwachung der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, damit die Dosis angepasst werden kann.

Digoxin

Die Konzentration von Digoxin kann durch die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin erhöht werden. Eine Überwachung der Digoxin-Plasmaspiegel soll bei Beginn oder Ende einer gleichzeitigen Behandlung in Betracht gezogen werden, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Theophyllin

Die Anwendungvon Clarithromycin bei Patienten, die Theophyllin erhalten, wurde mit einem Anstieg der Theophyllin-Serumspiegel und einer möglichen Theophyllin-Toxizität in Verbindung gebracht.

Warfarin

Die Gabe von Clarithromycin an Patienten, die Warfarin erhalten, kann zu einer Wirkungsverstärkung von Warfarin führen. Bei diesen Patienten soll die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Gabe von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin kann bei HIV-infizierten Erwachsenen zu einer Abnahme der Zidovudin-Spiegel im Steady state führen. Dies kann durch eine um 1-2 Stunden versetzte Einnahme von Clarithromycin und Zidovudin weitgehend vermieden werden. Bei Kindern wurden solche Reaktionen nicht berichtet.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aus den Daten über eine Anwendung von Clarithromycin bei mehr als 200 Schwangerschaften im 1. Trimenon ergeben sich keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Wirkungen,unerwünschte Wirkungen oder Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Aus den Daten einer

beschränkten Anzahl von im 1. Trimenon behandelten Schwangeren ergeben sich Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko von Fehlgeburten. Derzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.

Daten aus Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin sollte Schwangeren nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägunggegeben werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Daher können beim gestillten Säugling Diarrhöe und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass möglicherweise abgestilltwerden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte bedacht werden. Der Nutzen einer Behandlung der Mutter sollte gegen das potenzielle Risiko für den Säugling abgewogen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Über die Auswirkung von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen liegen keine Daten vor. Bei Ausübung dieser Tätigkeiten sollte das mögliche Auftreten der Nebenwirkungen Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung berücksichtigt werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in diesem Abschnitt werden wie folgt festgelegt:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10000,

< 1/1000), sehr selten (< 1/10000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: orale Candidose.

Wie bei anderen Antibiotika kann es bei einer Langzeitanwendung zu einem übermäßigen Wachstum nicht-empfindlicher Erreger kommen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: verminderte Leukozytenzahl

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen, von Urtikaria und leichten Hautausschlägen bis Anaphylaxie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Angstzustände, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychosen, Desorientierung, Depersonalisation, Alpträume und Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Störungen des Geruchssinns.

Sehr selten: Benommenheit, Schwindel, Parästhesien, Krampfanfälle.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus.

Sehr selten: reversibler Hörverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten: QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie und Torsades de pointes.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhöe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, Glossitis, reversible Zahn- und Zungenverfärbung sowie Geschmacksstörungen, z. B. metallischer oder bitterer Geschmack.

Sehr selten: Pankreatitis. Pseudomembranöse Kolitis, deren Schweregrad im Bereich von leicht bis lebensbedrohend liegen kann, wurde sehr selten unter Clarithromycin berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen, die in der Regel vorübergehend und reversibel sind, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Gelbsucht.

Sehr selten: Letales Leberversagen wurde insbesondere bei Patienten berichtet, die bereits an einer vorbestehenden Lebererkrankung litten oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Interstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Blut-Harnstickstoffwerte

Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung des Serum-Kreatinins, veränderte Leberfunktionswerte (erhöhte Transaminasespiegel).

Sehr selten: Hypoglykämie wurde beobachtet, insbesondere nach gleichzeitiger Gabe mit Antidiabetika und Insulin.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation:

Aus Berichten ergeben sich Hinweise, dass bei Einnahme großer Mengen Clarithromycin mit gastrointestinalen Symptomen zu rechnen ist. Symptome einer Überdosierung können weitgehend dem Nebenwirkungsprofil entsprechen. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung nahm 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin eine Änderung des Geisteszustandes, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Therapie einer Intoxikation:

Es gibt kein spezifisches Antidot nach einer Überdosis. Die Serumspiegel von Clarithromycin können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht gesenkt werden.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Schwere akute allergische Reaktionen können sehr selten auftreten, z. B. anaphylaktischer Schock. Bei den ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen muss Clarithromycin abgesetzt werden und die erforderlichen Maßnahmen sind sofort einzuleiten.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Makrolide

ATC Code:J01F A09

Wirkungsweise:

Clarithromycin ist ein semisynthetisches Derivat von Erythromycin A. Die antibakterielle Wirkung beruht auf einer Bindung an die 50s-Ribosomen-Untereinheit empfindlicher Bakterien und einer Unterdrückung der Proteinsynthese. Clarithromycin besitzt eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum aerober und anaerober, grampositiver und gramnegativer Erreger. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind im Allgemeinen 2fach niedriger als die von Erythromycin.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin ist ebenfalls antibakteriell wirksam. Die MHK dieses Metaboliten sind gleich hoch oder zweimal höher als die der Ausgangsverbindung mit Ausnahme von H. influenzae, bei dem der 14-Hydroxy-Metabolit zweimal aktiver ist als die Ausgangsverbindung.

Resistenzmechanismen:

Resistenzmechanismen gegen Makrolid-Antibiotika beruhen meist auf einer enzymatischen Veränderung des Angriffsortes der Makrolide am Ribosom. Daneben sind auch direkte Inaktivierungen und aktive Ausscheidungen aus den Bakterien beschrieben.

Die Resistenzentwicklung kann über Chromosomen oder Plasmide vermittelt oder induziert sein bzw. konstitutiv bestehen. Makrolid-resistente Bakterien erzeugen Enzyme, die zu einer Methylierung eines bestimmten Adeninrestes der ribosomalen RNS und folglich zu einer Hemmung der Bindung des Antibiotikums an das Ribosom führen. Bei Vorhandensein dieses Resistenzmechanismus besteht bei Makrolid-resistenten Erregern im Allgemeinen eine Kreuzresistenz mit Lincosamiden und Streptogramin B. Clarithromycin gehört ebenfalls zu den potenten Induktoren dieses Enzyms. Darüber hinaus besitzen Makrolide durch die Hemmung der ribosomalen Peptidyltransferase eine bakeriostatische Wirkung.

Zwischen Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin besteht eine vollständige Kreuzresistenz. Methicillin-resistente Staphylokokken und der Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniaesind gegenüber Makroliden, wie z. B. Clarithromycin, resistent.

Grenzwerte

Gemäß NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden 2003 folgende Grenzwerte für Clarithromycin festgelegt:

• Staphylococcus spp.: 2 g/ml empfindlich, 8 g/ml resistent

• Haemophilus spp.: 8 g/ml empfindlich

• Streptococcus spp. einschließlich S. pneumoniae:  0,25 g/ml empfindlich, 1 g/ml resistent

Empfindlichkeit

Das Auftreten erworbener Resistenzen kann für bestimmte Erreger geographisch und zeitlich variieren, so dass Angaben zur örtlichen Resistenz wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn sich die lokale Resistenzsituation derart darstellt, dass die Wirksamkeit des Arzneimittels bei zumindest einigen Infektionsarten fraglich ist, sollte – falls erforderlich – der Rat eines Experten eingeholt werden.

Häufig empfindliche Spezies (z. B. Resistenz < 10 % in allen EU-Mitgliedsstaaten)

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Streptococcus Gruppe A

Streptococcus Gruppe B

Streptococcus Gruppe C, F, G

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp.

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Clostridium spp., nicht C. difficile

Fusobacterium spp.

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem sein kann (z. B. Resistenz 10 % in zumindest einem EU-Mitgliedsstaat)

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus ..... Methicillin-sensitiv

Streptococcus pneumoniae*

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae

Helicobacter pylori

Von Natur aus resistente Organismen

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Staphylococcus aureus ....Methicillin-resistent oder Erythromycin-resistent

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium tuberculosis

* Hinweise zur Resistenz siehe "Resistenzmechanismen"

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Clarithromycin wird schnell und nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert - vorwiegend im Jejunum -, unterliegt jedoch nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250 mg-Clarithromycin Tablette beträgt ca. 50 %.Nahrung verzögert die Resorption leicht, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Daher können Clarithromycin-Tabletten unabhängig von Nahrung gegeben werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur

(6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Nach oraler Gabe von 2-mal täglich

250 mg Clarithromycin wurden bei Erwachsenen maximale Plasmaspiegel von 1-2 g/ml beobachtet. Nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin betrugen die maximalen Plasmaspiegel 2,8 g/ml.

Nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmaspiegel von 0,6 g/ml. Ein Steady state wird 2 Tage nach der Gabe erreicht.

Verteilung:

Clarithromycin tritt mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200-400 l gut in verschiedene Kompartimente über. Clarithromycin führt zu Gewebekonzentrationen, die um ein Mehrfaches über den zirkulierenden Wirkstoffspiegeln liegen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl im Tonsillen- als auch Lungengewebe gefunden. Clarithromycin tritt auch in den Magenschleim über.

Clarithromycin wird bei therapeutischen Spiegeln zu 80 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus und Elimination:

Clarithromycin wird in der Leber schnell und extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt vor allem über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C14.

Aufgrund der Sättigung der Metabolisierung in der Leber bei hohen Dosen ist die Pharmakokinetik von Clarithromycin nicht linear. Nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin stieg die Eliminationshalbwertszeit von

2-4 Stunden auf 5 Stunden nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven

14-Hydroxy-Metaboliten schwankt zwischen 5 und 6 Stunden nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin.

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Clarithromycin wurden 70-80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Ungefähr 20-30 % Clarithromycin werden unverändert als aktive Substanz im Urin ausgeschieden. Bei Dosiserhöhung ist dieser Anteil erhöht. Wird die Dosis nicht reduziert, führt eine Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung der Clarithromycin-Konzentration im Plasma. Die Gesamtplasma-Clearance wurde auf ca. 700 ml/min geschätzt, die renale Clearance liegt bei ca. 170 ml/min.

Spezielle Populationen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Niereninsuffizienz führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und dessen aktiven Metaboliten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Tierstudien wurde festgestellt, dass dieToxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängig ist. Bei allen Tierarten wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, wo eine Schädigung bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen beobachtet wurde. Die mit dieser Toxizität zusammenhängenden systemischen Spiegel einer Exposition sind im Einzelnen nicht bekannt, die toxischen Dosen waren jedoch deutlich höher als die empfohlenen therapeutischen Dosen beim Menschen. Kardiovaskuläre Missbildungen wurden bei Ratten beobachtet, die mit Dosen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden. In vitro- und in vivo-Versuche zeigten keine mutagene Wirkung von Clarithromycin. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin bei Kaninchen (i. v.) in einer Dosis, die doppelt so hoch war wie die klinische Dosis sowie bei zehnfacher klinischer Dosierung beim Affen (p. o.), zu einer erhöhten Inzidenz von spontanen Aborten führte. Diese Dosen standen mit einer Toxizität beim Muttertier in Zusammenhang. In Studien an Ratten wurde weder Embryotoxizität noch Teratogenität beobachtet. Bei Mäusen traten beim 70fachen der klinischen Dosen Gaumenspalten in unterschiedlicher Häufigkeit (3-30 %) auf.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Cellulosepulver

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug (Opadry white OY-L-28900):

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in PVC/Aluminiumblisterpackungen verpackt.

Die Blisterpackungen werden in Faltschachteln eingeschoben.

Packungsgrößen:

Clarithromycin 250 mg Filmtabletten

10, 12, und 20 Filmtabletten.

Clarithromycin 500 mg Filmtabletten

14 und 20 Filmtabletten.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

F5 8. Zulassungsnummern

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten

60109.00.00

Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

60109.01.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig