Clarithromycin Hexal 500 Mg Filmtabletten

Document: 29.01.2014 Fachinformation (deutsch) change

F achinform ation

1. Bezeichnungen der Arzneimittel

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten Eine Tablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten Eine Tablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiß, oblong, konvex mit beidseitiger Bruchkerbe

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin HEXAL sind angezeigt zur Behandlung der folgenden, durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursachten, Infektionen bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit bzw. wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

• Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)

• Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene bakterielle Pneumonie, einschließlich der durch die atypischen Keime Chlamydia, Mycoplasma oder Legionella verursachten Pneumonie

• Pharyngitis

• Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)

• Leichte bis mäßig schwere Infektionen der Haut und der Weichteile, wie Impetigo, Erysipel, Follikulitis, Furunkulose, Wundinfektion.

In adäquater Kombination, entsprechend antibakterieller Therapieschemata und mit einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori, bei erwachsenen Patienten mit Ulzera, die durch Helicobacter pylori verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Clarithromycin HEXAL zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.

Erwachsene und Jugendliche

Die übliche Dosierung beträgt 2-mal täglich 250 mg.

Bei schweren Infektionen kann die Dosierung auf 2-mal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder

Clarithromycin HEXAL eignen sich nicht für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg.

Für diese Patienten stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.

Ältere Patienten: wie bei Erwachsenen.

Beseitigung von Helicobacter _pylori bei Erwachsenen:

Während einer Eradikationstherapie kann Clarithromycin bei Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren infolge einer H. pylori-Infektion in einer Dosis von 2-mal täglich 500 mg in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol gegeben werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, außer bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Ist eine Anpassung notwendig, sollte die Tagesdosis halbiert werden, z. B. 1-mal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen 2-mal täglich 250 mg. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht über 14 Tage hinausgehen.

Dauer der Behandlung:

Die Behandlungsdauer mit Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.

• Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel 7-14 Tage.

• Nach Abklingen der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens über 2 Tage fortgesetzt werden.

• Bei Streptococcus pyogenes- (beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A) Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen.

• Die Kombinationstherapie zur Eradikation einer H. pylori-Infektion, z. B. 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin (zwei 250 mg Tabletten oder eine 500 mg Tablette) in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol, sollte über 7 Tage fortgeführt werden.

Art der Anwendung

Die Einnahme von Clarithromycin HEXAL kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem der folgenden Arzneistoffe ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin, da dieszu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

• Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

• Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da dies zu Ergotismus führen kann.

• Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie, einschließlich Torsade de pointes, in der Anamnese (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

• Clarithromycin darf aufgrund des Risikos einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Lovastatin oder Simvastatin, eingenommen werden, da diese im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokaliämie nicht angewendet werden (Gefahr einer Verlängerung des QT-Intervalls, siehe Abschnitt 4.4).

• Clarithromycin darf bei Patienten, die an schwerem Leberversagen in Verbindung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, nicht angewendet werden.

• Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren darf Clarithromycin nicht zusammen mit Colchicin angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clarithromycin sollte in der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vom Arzt verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.6).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Clarithromycin daher mit Vorsicht gegeben werden.

Es wurden Fälle von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Einige der Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder nahmen weitere hepatotoxische Arzneimittel ein. Die Patienten sollten informiert werden, die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sich Anzeichen oder Symptome einer Lebererkrankung wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder ein empfindliches Abdomen entwickeln.

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung von Clarithromycin, wie bei anderen Antibiotika, in Abhängigkeit vom Grad der Einschränkung entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte eine mögliche Nierenfunktionseinschränkung bedacht werden.

Die Therapie von H. pylori-Infektionen mit Clarithromycin kann zur Selektion von Arzneimittelresistenten Organismen führen

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Lincomycin oder Clindamycin können auch auf Clarithromycin überempfindlich reagieren. Daher sollte eine Verordnung von Clarithromycin bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Die längerfristige oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu Superinfektionen mit resistenten Erregern führen. Tritt eine Superinfektion auf, soll die Therapie mit Clarithromycin abgesetzt werden.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig. Eine Unterbrechung der Clarithromycin-Therapie sollte ungeachtet der Indikation in Betracht gezogen werden. Es sollten mikrobiologische Tests durchgeführt und mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin zusammen mit Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie Triazolam und Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden. Die Gleichgewichts- und Hörfunktion sollte während und nach der Behandlung überwacht werden.

Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße, ventrikulären Arrhythmien in der Anamnese, schwerer Herzinsuffizienz, nicht kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Bei Patienten mit angeborener oder nachweisbar erworbener QT-Verlängerung darf Clarithromycin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pneumonie: Aufgrund der wachsenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden, wenn Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei stationär erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika verabreicht werden.

Infektionen der Haut und Weichteile von leichtem bis mäßigem Schweregrad: Diese Infektionen werden in den meisten Fällen durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes ausgelöst, die gegen Makrolide resistent sein können. Daher sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden. Wenn Betalaktam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z. B. aufgrund von Allergien), können andere Antibiotika wie beispielsweise Clindamycin Medikamente erster Wahl sein. Derzeit werden Makrolide nur bei manchen Infektionen der Haut und Weichteile in Betracht gezogen, wie jenen, die durch Corynebacterium minutissimum ausgelöst werden, bei Acne vulgaris und Erysipel und in Fällen, in denen kein Penicillin angewendet werden kann.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse ist die Therapie mit Clarithromycin sofort abzubrechen und geeignete Notfallmaßnahmen dringend einzuleiten.

Clarithromycin soll, wann immer indiziert, mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit einem CYP3A4-Induktor behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4; die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die weitgehend über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Fälle mit eindeutiger Indikation beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine): Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Verordnung von Clarithromycin mit and Statinen ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, welche gleichzeitig Clarithromycin und Statine einnahmen, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptomen einer Myopathie zu beobachten. In Situationen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/Insulin: Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulantien: Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Phenprocoumon oder Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit häufig kontrolliert werden.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert

Cisaprid, Pimozid Astemizol und Terfenadin

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Terfenadin-Metabolismus verändern, was zu höheren Terfenadin-Spiegeln führt. Dies stand gelegentlich mit Herzrhythmusstörungen wie Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes in Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.3). Bei einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des sauren Terfenadin-Metaboliten und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was keine klinisch feststellbare Wirkung zur Folge hatte. Ähnliche Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotam i n/Dihydroergotam i n

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des Zentralnervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden und die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin deren Plasmakonzentration erhöht, was zu einem erhöhten Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse führt. Bei Patienten welche Clarithromycin gemeinsam mit diesen

beiden Statinen einnahmen, wurden Fälle von Rhabdomyolyse gemeldet. Falls die Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während des Behandlungsverlaufes unterbrochen werden.

Bei der Verschreibung von Clarithromycin mit Statinen ist Vorsicht angezeigt. In Fällen, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten hinsichtlich der Zeichen und Symptome einer Myopathie sorgfältig überwacht werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Es wurde über Todesfälle bei einigen Patienten berichtet, die gleichzeitig Colchicin und Clarithromycin einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Induktoren von CYP3A (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da diese wegen der durch Clarithromycin verursachten Hemmung von CYP3A erhöht sein können (siehe auch in den entsprechenden Produktinformationen für den verwendeten CYP3A4-Induktor).

Die gleichzeitige Gabe von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung sind zu erwägen.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin und können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während sie die Plasmaspiegel von 14-OH-Clarithromycin,einem ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten, erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Enzyminduktoren die beabsichtigte therapeutische Wirkung beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycinspiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium avium complex (MAC) aufweist, ist die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert; daher sollten zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (C_min) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC (Area Under the Curve) um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14-OH-Clarithromycin wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Ritonavir (alle acht Stunden) und 500 mg Clarithromycin (alle 12 Stunden) zu einer ausgeprägten Hemmung der Clarithromycin-Verstoffwechselung führte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir nahm die maximale Konzentration (C_max) von Clarithromycin um 31 %, die minimale Konzentration (C_min) von Clarithromycin um 182 % und die AUC um 77 % zu. Es wurde eine im Wesentlichen komplette Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten jedoch die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1 g/Tag nicht überschritten werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquivanir angewendet wird (siehe Abschnitt „Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen“).

Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, das als CYP3A-Hemmer bekannt ist, und einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern könnten. Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche als CYP3A-Enzymsubstrate bekannt sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat einen engen Sicherheitsspielraum aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat weitgehend über dieses Enzym verstoffwechselt wird.

Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden und wenn möglich sollten die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.

Von den folgenden Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie über das gleiche CYP3A-Isoenzym verstoffwechselt werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Mutterkornalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Phenprocoumon, Warfarin), Pimozid, Quinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Arzneimittel, mit denen Wechselwirkungen durch ähnliche Mechanismen über andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems bestehen, sind u. a. Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Antiarrhythmika

Nach der Markteinführung wurde über Torsade de pointes bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme bezüglich einer Verlängerung des QT-Intervalls überwacht werden. Während der Clarithromycin-Therapie sollten die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid überwacht werden.

Nach Markteinführung wurde über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid berichtet. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Disopyramid der Blutzuckerspiegel überwacht werden._

Orale Antidiabetika/Insulin

Bei gleichzeitiger Einnahme tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid ggf. eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde Clarithromycin (alle 8 Stunden 500 mg) in Kombination mit Omeprazol (täglich 40 mg) verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin erhöht (C_max, AUC_0-24 und t_1/2 erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert betrug bei alleiniger Gabe von Omeprazol 5,2 und bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin 5,7.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren wird zumindest teilweise über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann durch gleichzeitig angewendetes Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil würde wahrscheinlich zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Phosphodiesterase-Inhibitoren führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin sollte eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil in Betracht gezogen werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien weisen daraufhin, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel mit Clarithromycin ein geringer, aber statistisch signifikanter (p < D0,05)

Anstieg der Plasmakonzentrationen von Theophyllin bzw. Carbamazepin auftrat. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über die 2D6-Isoform des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft der identifizierte Weg der Metabolisierung jedoch über CYP3A. In dieser Untergruppe der Population führt eine Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Bei der Population der Langsam-Metabolisierer kann, wenn CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Clarithromycin vorhanden sind, eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung erforderlich sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (zweimal täglich 500 mg) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Applikation von Midazolam um das 2,7-fache und nach oraler Gabe um das 7fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von oralem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Midozolam mit Clarithromycin muss der Patient eng überwacht werden, so dass gegebenenfalls die Dosis angepasst werden kann. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch bei anderen Benzodiazepinen angewendet werden, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Nach Markteinführung wurden Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Aminoglykosiden

Vorsicht ist geboten in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp) ist. Von Clarithromycin ist bekannt, dass es Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin zusammen angewendet werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer

Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Digoxin führen. Erhöhte Digoxin-Serumkonzentrationen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die mit einer Digoxin-Vergiftung konsistent sind, einschließlich potentiell letaler Herzrhythmusstörungen. Wenn Patienten gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann zu niedrigeren Steady-State-Konzentrationen von Zidovudin führen. Da Clarithromycin die Aufnahme von gleichzeitig verabreichtem oralen Zidovudin zu stören scheint, kann diese Wechselwirkung durch eine um vier Stunden versetzte Einnahme der Clarithromycin- und Zidovudin-Dosen weitgehend vermieden werden. Diese Wechselwirkung tritt nicht bei pädiatrischen HIV-Patienten auf, die eine Clarithromycin-Suspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin über eine intravenöse Infusion verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es gibt spontane oder veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren einschließlich Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie über CYP3A verstoffwechselt werden (z. B. Phenytoin und Valproat). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin wird empfohlen, die Serumspiegel dieser Arzneimittel zu bestimmen. Es wurden erhöhte Serumspiegel berichtet.

Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) mit Atazanavir (einmal täglich 400 mg) führte zu einer 2-fachen Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Clarithromycin und einer um 70 % verringerten systemischen Verfügbarkeit von 14-OH-Clarithromycin bei einer um 28 % erhöhten AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduzierung erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis durch eine geeignete Darreichungsform des Clarithromycins um 75 % verringert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Proteaseinhibitoren sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1000 mg/Tag nicht überschritten werden.

Calcium-Kanal-Blocker

Wegen der Gefahr einer Hypotonie ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Calciumantagonisten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem). Die Plasma-Konzentrationen von Clarithromycin sowie die des Calcium-Kanal-Blockers können aufgrund der Wechselwirkung erhöht sein. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, die zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechselwirkung führen. Clarithromycin kann die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten eng in Bezug auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung überwacht werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, dreimal täglich 1200 mg) führte bei 12 gesunden Probanden dazu, dass der Steady-State-AUC-Wert und der Cmax-Wert von Saquinavir 177 % bzw. 187 % höher war als bei der alleinigen Verabreichung von Saquinavir. Der AUC-Wert und der Cmax-Wert von Clarithromycin lag ca. 40 % höher als bei der alleinigen Verabreichung von Clarithromycin. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Dosen/Darreichungsformen für begrenzte Zeit gleichzeitig eingenommen werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Weichgelatinekapseln sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die sich bei Anwendung von Saquinavir-Hartgelatinekapseln zeigen. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die bei einer Saquinavir-/Ritonavir-Therapie zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, sollten die möglichen Wirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin während der Schwangerschaft und in der Stillzeit wurde noch nichtnachgewiesen. Da in Studien an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen unterschiedliche Ergebnisse gewonnen wurden, können mögliche Nebenwirkungen auf die embryonale und fetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Deshalb wird eine Anwendung in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin bei der Anwendung während des Stillens von Säuglingen wurde noch nicht nachgewiesen. Clarithromycin tritt in die Muttermilch über.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Über die Auswirkung von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen liegen keine Daten vor. Bevor sich Patienten an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen, sollte berücksichtigt werden, dass bei Einnahme dieses Medikaments Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Clarithromycin-Therapie sind sowohl bei Erwachsenen als auch bei der pädiatrischen Population Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich von geringer Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika überein (siehe Absatz b in Abschnitt 4.8).

Bei den klinischen Prüfungen gab es bezüglich der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patientengruppen mit und ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen.

b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Reaktionen, die als zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang stehend angesehen werden, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Konvention dargestellt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Nebenwirkungen nach Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In den einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt, wenn der Schweregrad beurteilt werden konnte.

Systemorganklass e	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Candidiasis, V aginalinfektion	Pseudomembranöse Kolitis , Erysipel
Blut und Lymphsystem		Leukopenie, Neutropenie Eosinophilie⁴	Agranulozytose, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems⁵		Allergische Reaktionen	Anaphylaktische Reaktion, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen		Anorexie, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Angstzustände,	Psychotische Störung, Verwirrtheit, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzination, abnorme Träume
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmacksstörung	Benommenheit, Somnolenz Tremor	Krampfanfälle, Ageusie, Parosmie, Anosmie, Parästhesien
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Schwindelgefühl, Hörbeeinträchtigung, Tinnitus	Taubheit
Herzerkrankunge n		Verlängerung des QT-Intervalls im EKG*, Palpitationen	Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie^
Gefäßerkrankung en			Hämorrhagie
Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts	Diarrhö*, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen	Gastritis, Stomatitis, Glossitis, Blähbauch, Verstopfung, trockener Mund, Aufstoßen, Blähungen	Akute Pankreatitis, Zungenverfärbung, Zahnverfärbung

Systemorganklass e	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Leber- und Gallenerkrankung en	Anormaler Leberfunktionstest	Cholestase, Hepatitis, Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferas e und Gamma-Glutamyltransf erase erhöht	Leberversagen*, hepatozelluläre Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewe bes	Ausschlag, Hyperhidrose	Pruritus, Urtikaria,	Stevens-Johnson-Synd rom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne
Skelettmuskulatur - und Bindegewebserkra nkungen			Myopathie,
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Anwendungsstelle		Unwohlsein, Asthenie, Brustschmerz, Schüttelfrost, Müdigkeit
Untersuchungen		alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht	International Normalized Ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Urinfarbe anormal

* Siehe Absatz a)

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In einigen der Berichte über eine Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol angewendet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Nach dem Inverkehrbringen wurden Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS, z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Population: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Absatz e)

d. Pädiatrische Populationen

Es wurden klinische Prüfungen an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren mit einer pädiatrischen Clarithromycin-Suspension durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren die pädiatrische Clarithromycin-Suspension angewendet werden.

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gleich sind wie bei Erwachsenen.

e. Andere spezielle Populationen

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS-Patienten und Patienten mit anderweitig geschwächtem Immunsystem, die über längere Zeiträume wegen mykobakterieller Infektionen mit Clarithromycin in höheren Dosierungen behandelt wurden, war es oft schwierig, Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Clarithromycin-Therapie zusammenhingen, von zugrundeliegenden Anzeichen der HIV-Erkrankung (HIV: Humanes Immundefizienz-Virus) oder einer interkurrenten Krankheit zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten, die mit einer Tagesdosis von 1000 mg bzw. 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden, wurden am häufigsten folgende Nebenwirkungen beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen, Anstieg von Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transferase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (SGPT). Zusätzlich traten mit geringer Häufigkeit u. a. Dyspnoe, Schlaflosigkeit und trockener Mund auf. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg und 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, aber gewöhnlich 3- bis 4-mal so häufig bei Patienten, die eine Tagesdosis von 4000 mg Clarithromycin erhielten.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden bei der Auswertung der Laborwerte jeweils die Werte analysiert, die sich außerhalb der schwerwiegend anormalen Werte (d. h. der extremen Ober-bzw. Untergrenze) für den betreffenden Test befanden. Ausgehend von diesen Kriterien wiesen etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, einen schwerwiegend anormalen SGOT- und SGPT-Anstieg sowie anormal niedrige Leukozyten- und Thrombozytenzahlen auf. Bei einem geringeren Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen waren auch erhöhte Blutharnstoffstickstoff-Werte zu verzeichnen. Bei Patienten, die täglich 4000 mg erhielten, wurde für alle Parameter außer den Leukozyten eine geringfügig höhere Inzidenz anormaler Werte festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation:

Aus Berichten ergeben sich Hinweise, dass bei Einnahme großer Mengen Clarithromycin mit gastrointestinalen Symptomen zu rechnen ist. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung nahm 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin eine Änderung des Geisteszustandes, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch umgehende Beseitigung des noch nicht resorbierten Arzneimittels und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden Wie bei anderen Makroliden ist nicht damit zu rechnen, dass Clarithromycin-Serumspiegel durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse spürbar beeinflusst werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegent im Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

- Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

- Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung. Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz. Makroliden (M)

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 32 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Helicobacter pylori	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere fer erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann ö- lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):

_Üblicherweise empfindliche Spezies_

_Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

_Streptococcus pyogenes_

_Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

_Haemophilus influenzae_

_Helicobacter pylori ¹_

_Moraxella catarrhalis_

_Andere Mikroorganismen_

_Chlamydophila pneumoniae n_

_Legionella pneumophila n_

_Mycobacterium avium v_

_Mycobacterium chelonae h_

_Mycobacterium intrazellulare e_

_Mycobacterium kansasii a_

_Mycoplasma pneumoniae n_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung

_darstellen können_

_Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

_Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)_

_Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +_

_Streptococcus pneumoniae ⁿ_

_Andere Mikroorganismen_

_Mycobacterium ^ fortuitum_

_Von Natur aus resistente Spezies_

_Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

_Escherichia coli_

_Klebsiella spp._

_Pseudomonas aeruginosa_

°erugiVeröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die nateröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primär ⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei en Daten ¹ Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 50%. ⁿ Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Clarithromycin wird schnell und nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert -

vorwiegend im Jejunum -, unterliegt jedoch nach oraler Gabe einem ausgeprägten

First-pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250 mg-Clarithromycin Tablette beträgt ca. 50 %. Nahrung verzögert die Resorption leicht, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Daher können Clarithromycin-Tabletten unabhängig von Nahrung gegeben werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur

(6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend magensäureunempfindlich. Nach oraler Gabe von 2-mal täglich

250 mg Clarithromycin wurden bei Erwachsenen maximale Plasmaspiegel von 1-2 pg/ml beobachtet. Nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin betrugen die maximalen Plasmaspiegel 2,8 pg/ml.

Nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmaspiegel von 0,6 pg/ml. Ein Steady state wird 2 Tage nach der Gabe erreicht.

Verteilung:

Clarithromycin tritt mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200-400 l gut in verschiedene Kompartimente über. Clarithromycin führt zu Gewebekonzentrationen, die um ein Mehrfaches über den zirkulierenden Wirkstoffspiegeln liegen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl im Tonsillen-als auch Lungengewebe gefunden. Clarithromycin tritt auch in den Magenschleim über.

Clarithromycin wird bei therapeutischen Spiegeln zu 80 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus und Elimination:

Clarithromycin wird in der Leber schnell und extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt vor allem über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C14.

Aufgrund der Sättigung der Metabolisierung in der Leber bei hohen Dosen ist die Pharmakokinetik von Clarithromycin nicht linear. Nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin stieg die Eliminationshalbwertszeit von

2-4 Stunden auf 5 Stunden nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven

14-Hydroxy-Metaboliten schwankt zwischen 5 und 6 Stunden nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin.

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Clarithromycin wurden 70-80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Ungefähr 20-30 % Clarithromycin werden unverändert als aktive Substanz im Urin ausgeschieden. Bei Dosiserhöhung ist dieser Anteil erhöht. Wird die Dosis nicht reduziert, führt eine Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung der Clarithromycin-Konzentration im Plasma. Die Gesamtplasma-Clearance wurde auf ca. 700 ml/min geschätzt, die renale Clearance liegt bei ca. 170 ml/min.

Spezielle Populationen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Niereninsuffizienz führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und dessen aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Tierstudien wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängig ist. Bei allen Tierarten wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, wo eine Schädigung bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen beobachtet wurde. Die mit dieser Toxizität zusammenhängenden systemischen Spiegel einer Exposition sind im Einzelnen nicht bekannt, die toxischen Dosen waren jedoch deutlich höher als die empfohlenen therapeutischen Dosen beim Menschen. Kardiovaskuläre Missbildungen wurden bei Ratten beobachtet, die mit Dosen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden. In vitro- und in vivo-Versuche zeigten keine mutagene Wirkung von Clarithromycin. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin bei Kaninchen (i. v.) in einer Dosis, die doppelt so hoch war wie die klinische Dosis sowie bei zehnfacher klinischer Dosierung beim Affen (p. o.), zu einer erhöhten Inzidenz von spontanen Aborten führte. Diese Dosen standen mit einer Toxizität beim Muttertier in Zusammenhang. In Studien an Ratten wurde weder Embryotoxizität noch Teratogenität beobachtet. Bei Mäusen traten beim 70fachen der klinischen Dosen Gaumenspalten in unterschiedlicher Häufigkeit (3-30 %) auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Cellulosepulver Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug (Opadry white OY-L-28900):

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in PVC/Aluminiumblisterpackungen verpackt. Die Blisterpackungen werden in Faltschachteln eingeschoben. Packungsgrößen:

Clarithromycin 250 mg Filmtabletten 10, 12, und 20 Filmtabletten.

Clarithromycin 500 mg Filmtabletten 14 und 20 Filmtabletten.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten 60109.00.00

Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten 60109.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 20. August 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 12. September 2013

10. Stand der Information

Dezember 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig