^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87314.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Clarithromycin Hikma 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Clarithromycin (als Lactobionat in situgebildet).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis weißgraues komprimiertes Pulver

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin Hikma ist angezeigt zur Behandlung der folgenden bakteriellen Infektionen,die durch Clarithromycin-empfindliche Erreger bei Patienten mit einer bekannten Hypersensitivität auf Betalaktam-Antibiotika verursacht wurden oder wenn Betalaktam-Antibiotika aus anderen Gründen nicht angezeigt sind (siehe Abschnitt 4.4. und 5.1):

• durch Streptokokken verursachte Pharyngitis

• akute bakterielle Sinusitis (ausreichend diagnostiziert)

• akute Exazerbation bei chronischer Bronchitis (ausreichend diagnostiziert)

• ambulant erworbene Pneumonie

• bei leichten bis mittelschweren Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes als Alternative, wenn Betalaktam-Antibiotika nicht angezeigt sind.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Kinder:

Es gibt keine relevante Indikation zur Anwendung von Clarithromycin Hikma

bei Kindern.

Ältere Patienten:

Wie bei Erwachsenen.

Empfohlene Dosis:

Die empfohlene Dosierung von Clarithromycin Hikma beträgt 1 g täglich, aufgeteilt auf zwei Dosen zu 500 mg.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen deren Kreatinin-Clearance

unter 30 ml/min liegt, ist die Dosis auf die Hälfte zu verringern, d. h. 250 mg einmal täglich oder 250 mg zweimal täglich bei schweren Infektionen.

Die Gesamtdauer der Behandlung sollte bei diesen Patienten nicht mehr als

14 Tage betragen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden, ist die Dosierung wie folgt zu reduzieren:

• Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min: die Dosis von Clarithromycin wird auf die Hälfte reduziert.

• Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min: die Dosis von Clarithromycin wird um 75 % reduziert.

• Dosen von mehr als 1 g Clarithromycin / Tag sollten nicht gleichzeitig mit Ritonavir gegeben werden.

Eine intravenöse Therapie kann für 2 bis 5 Tage bei schwer kranken Patienten erfolgen und sollte, wenn möglich, als orale Therapie fortgeführt werden, entsprechend den Verordnungen des betreuenden Arztes.

Empfohlene Anwendung

Clarithromycin Hikma wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten gegeben. Clarithromycin Hikma darf nicht als Bolusinjektion oder als intramuskuläre Injektion gegeben werden.

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen und normaler Nierenfunktion notwendig.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Clarithromycin Hikma ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin Hikma und einem der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Terfenadin, da eine QT-Intervallverlängerung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und „Torsades de pointes“ (siehe Abschnitt 4.5) ausgelöst werden können.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da eine Ergotoxizität ausgelöst werden kann.

Clarithromycin Hikma darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen in Kombination mit Nierenfunktionsstörungen.

Clarithromycin Hikma darf nicht angewendet werden bei Patienten mit

QT-Intervallverlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie einschließlich „Torsade de pointes“ in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5).

Clarithromycin Hikma darf nicht gleichzeitig angewendet werden mit Inhibitoren der HMG-CoA Reduktase (Statinen), Lovastatin oder Simvastatin, aufgrund des Risikos einer Rhabdomyolyse. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln sollte während der Behandlung mit Clarithromycin Hikma ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clarithromycin Hikma darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Hypokaliämie (Risiko der Verlängerung des QT-Intervalls).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt sollte Clarithromycin an schwangere Frauen nur nach vorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verschreiben. Dies gilt insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Ausscheidung von Clarithromycin erfolgt vorwiegend über die Leber. Bei der Anwendung dieses Antibiotikums bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist daher besondere Vorsicht geboten. Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen.

In einigen Fällen wurde von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8), die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder begleitenden Medikationen in Zusammenhang stand.

Patienten sollten die Anwendung von Clarithromycin sofort absetzen und ihren Arzt aufsuchen, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder ein empfindliches Abdomen auftreten.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über eine Entzündung des Dickdarms (pseudomembranöse Kolitis) berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium difficileassoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann.

Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficileführen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. Eine CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig. Unabhängig von der Indikation muss die Beendigung der Therapie mit Clarithromycin Hikma erwogen werden.

Eine mikrobielle Prüfung und eine angemessene Behandlung muss eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten vermieden werden.

Über eine Verschlechterung der Symptome einer bestehenden Myasthenia gravis wurde bei Patienten, die Clarithromycin erhielten, berichtet.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger

Gabe von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Ist eine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Clarithromycin notwendig, müssen diese Patienten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Toxizität überwacht werden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen, wie Triazolam und Midazolam, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und anderen ototoxischen Substanzen, besonders Aminoglykosiden, ist Vorsicht geboten. Eine Überwachung der Vestibular- und Hörfunktionen sollte während und nach der Behandlung stattfinden.

Aufgrund des Risikos einer QT-Intervallverlängerung ist Vorsicht geboten, wenn

Clarithromycin bei Patienten mit koronarer Arterienkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Hypomagnesiämie, Bradykardie (Puls < 50/min) oder wenn es gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborener QT-Intervallverlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3).

Pneumonie:Aufgrund der wachsenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden, wenn Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei stationär erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit geeigneten zusätzlichen Antibiotika verabreicht werden.

Infektionen der Haut und Weichteile von leichtem bis mäßigem Schweregrad:Diese Infektionen werden in den meisten Fällen durch Staphylococcus aureusund Streptococcus pyogenesausgelöst, die gegen Makrolide resistent sein können. Daher sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden. Wenn Betalaktam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z. B. aufgrund von Allergien), können andere Antibiotika wie beispielsweise Clindamycin Medikamente erster Wahl sein. Derzeit werden Makrolide nur bei manchen Infektionen der Haut und Weichteile in Betracht gezogen, wie jenen, die durch Corynebacterium minutissimum(Erythrasma) ausgelöst werden, bei Akne vulgaris und Erysipel und in Fällen, in denen kein Penicillin angewendet

werden kann.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse ist die Therapie mit Clarithromycin sofort abzubrechen. Geeignete Notfallmaßnahmen sind dringend einzuleiten.

Clarithromycin muss mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit Arzneimitteln gegeben wird, die das Cytochrom-CYP3A4-Enzym induzieren (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Makroliden wurde auch für Clarithromycin eine Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorenkonzentration berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptomen einer Myopathie zu beobachten.

Auch bei Patienten, die gleichzeitig Atorvastatin oder Rosuvastatin und Clarithromycin anwendeten/einnahmen, wurde selten über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin sollten Atorvastatin bzw. Rosuvastatin in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden. Eine Dosisanpassung des Statins oder die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin), ist in Betracht zu ziehen.

Orale Antidiabetika / Insulin:Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Bei gleichzeitiger Gabe tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon ggf. eine Hemmung des

CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Orale Antikoagulantien:Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). In der Zeit, in der Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien erhalten, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit regelmäßig kontrolliert werden.

Die Anwendung von antimikrobiellen Therapien wie z. B. Clarithromycin zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen können zur Selektion von

Antibiotika-resistenten Organismen führen.

Die längere Anwendung von Clarithromycin kann wie bei anderen Antibiotika zu einem übermäßigen Wachstum nicht-empfindlicher Bakterien oder Pilze führen. Bei einem Auftreten von Superinfektionen ist eine angemessene Therapie zu beginnen.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung/Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher

schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Bei Patienten, die Clarithromycin und Cisaprid gleichzeitig erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann eine QT-Intervall- verlängerung und Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulären Rhythmusstörungen und „Torsade de pointes“ zur Folge haben. Ähnliche Effekte wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid erhielten (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was einen erhöhten Plasmaspiegel von Terfenadin zur Folge hat. Dies führt manchmal zu Herzrhythmusstörungen wie QT-Intervall-verlängerung, ventrikulärer Tachykardie, ventrikulären Rhythmusstörungen und „Torsade de pointes“ (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie mit 14 gesunden Probanden wurde nach gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Terfenadin ein 2-3-fach erhöhter Serumspiegel der sauren Metabolite von Terfenadin und eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt, was jedoch nicht zu klinisch feststellbaren Effekten führte. Ähnliche Ergebnisse wurden bei gleichzeitiger Gabe von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

CYP3A-induzierende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch die relevante Fachinformation des verabreichten

CYP3A4-Inhibitors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin- Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, diejenige des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts 14-OH-Clarithromycin erhöhen. Da das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und

14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Enzyminduktoren und Clarithromycin der therapeutische Effekt gemindert sein.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (C_min) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14-OH-Clarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

In einer pharmakokinetischen Studie konnte gezeigt werden, dass es bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir 200 mg alle 8 Stunden und Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden zu einer starken Hemmung des Clarithromycin- Metabolismus kam. Die Clarithromycin C_maxstieg um 31 %, C_minum 182 % und die AUC um 77 % bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir. Eine tatsächliche komplette Inhibierung der 14-OH-Clarithromycin-Bildung wurde beobachtet. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters von Clarithromycin ist eine Dosisreduktion in Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hingegen sollte die folgende Dosisreduktion in Betracht gezogen werden:

Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir sollte eine Tagesdosis von 1 g Clarithromycin nicht überschritten werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren, einschließlich Atazanavir und Saquinavir, angewendet wird (siehe unten „Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen“).

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin, für welches bekannt ist, dass es CYP3A inhibiert mit einem Arzneimittel, dass über CYP3A metabolisiert wird, kann es zu erhöhten Arzneimittelkonzentrationen kommen, welche sowohl die therapeutischen Effekte als auch die Nebenwirkungen der Begleitmedikation erhöhen oder verlängern können.

Clarithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die andere Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie ein Substrat für CYP3A sind, insbesondere, wenn das CYP3A-Substrat einen enge therapeutische Breite hat (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat durch dieses Enzym umfassend metabolisiert wird. Dosisanpassungen sollten in Betracht gezogen werden und wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen der Arzneimittel, die primär über CYP3A metabolisiert werden bei den Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, streng überwacht werden.

Bei folgenden Arzneimitteln ist bekannt oder wird vermutet, dass sie über das gleiche CYP3A-Isoenzym metabolisiert werden:

Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Ciclosporin, Disopyramid, Ergot-Alkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam and Vinblastin. Arzneimittelwechselwirkungen mittels eines ähnlichen Mechanismus über ein anderes Isoenzym innerhalb des Cytochrom P450-Systems schließen Phenytoin, Theophyllin und Valproat ein.

Antiarrhythmika

Es wurde in Post-Marketing-Studien über „Torsade de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentrationen von Chinidin und Disopyramid wird empfohlen.

Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde Clarithromycin (alle 8 Stunden

500 mg) in Kombination mit (40 mg) Omeprazol gegeben. Die

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin erhöht (C_max, AUC _0–24und t_1/2jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert war 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer Erhöhung des Phosphodiesterase-Inhibitors führen. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien zeigen, dass es zu einer mäßigen aber statistisch signifikanten Erhöhung (p≤0,05) der zirkulierenden Theophyllin- und Carbamazepin-Konzentration kommt, wenn eines der beiden Arzneimittel zusammen mit Clarithromycin angewendet wird. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das

2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann in dieser CYP2D6-armen Population notwendig sein, wenn andere CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin gleichzeitig vorhanden sind.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe und um das 7-fache nach oraler Gabe. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden. Wird während der Clarithromycin-Therapie auch Midazolam intravenös verabreicht, sollte der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann. Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich. Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für das Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat für das Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Clarithromycin inhibiert bekanntermaßen Pgp. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einem erhöhten Digoxinserumspiegel. Erhöhte Digoxinserumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serumkonzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhalten, sorgfältig kontrolliert werden.

Zidovudin

Die kombinierte orale Gabe von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin an HIV-infizierte Erwachsene kann zu verringerten Steady-State-Konzentrationen von Zidovudin führen. Da man davon ausgeht, dass diese Interaktion auf einer Interferenz von Clarithromycin mit dem gleichzeitig oral verabreichten Zidovudin beruht, kann diese größtenteils durch eine Staffelung der Dosen von Clarithromycin und Zidovudin umgangen werden, indem man zwischen beiden Medikationen ein 4-Stunden-Intervall erlaubt. Diese Wechselwirkungen scheinen bei HIV-infizierten Kindern, die eine Clarithromycin-Suspension und Zidovudin oder Dideoxyinosin erhalten, nicht aufzutreten. Diese Wechselwirkungen sind bei intravenösen Infusionen von Clarithromycin eher unwahrscheinlich.

Phenytoin und Valproat

Zusätzlich liegen Spontanmeldungen oder veröffentlichte Berichte zu Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln vor, deren Metabolisierung durch CYP3A nicht bekannt war (z. B. Phenytoin und Valproat). Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen. Es wurde von erhöhten Serumwerten berichtet.

Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycin-Exposition und zu einer 70%igen Reduktion der

14-OH-Clarithromycin-Exposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28 %. Aufgrund der großen therapeutischen Breite für Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Vorliegen einer mäßigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis

60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min soll die

Clarithromycin-Dosis um 75 % reduziert werden unter Verabreichung geeigneter Darreichungsformen. Es soll die Tagesmaximaldosis von 1000 mg Clarithromycin bei gleichzeitiger Einnahme von Proteaseinhibitoren nicht überschritten werden.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Clarithromycin könnte die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen könnte. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin erhalten, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Gelatine-Weichkapsel, 1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady-State (AUC) und einer maximalen Konzentration (C_max) von Saquinavir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und C_maxvon Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig angewendet werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Gelatine-Weichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Gelatine-Hartkapseln. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen.

Verapamil

Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil eingenommen haben.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Daten aus der Anwendung von Clarithromycin während des 1. Trimenons aus über 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder andere schädliche Wirkungen auf das Neugeborene. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die Clarithromycin im 1. Trimenon eingenommen hatten, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt. Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.

Ergebnisse aus Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Clarithromycin darf während der Schwangerschaft nur nach sorgsamer Risko-/Nutzenbewertung angewendet werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Beim mit Muttermilch ernährten Säugling kann es deshalb zu Veränderungen der Darmflora mit Durchfällen und zu einer Sprosspilzbesiedlung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen. Bei Stillenden sollte der Nutzen der Behandlung für die Mutter sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Kind abgewogen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Risiko von Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung, die im Zusammenhang mit dem Arzneimittel auftreten können, sollte berücksichtigt werden, bevor der Patient ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen unter Clarithromycin-Behandlung waren: Bauchschmerzen, Durchfall, Brechreiz, Übelkeit und Beeinträchtigung des Geschmackssinns. Die Nebenwirkungen sind normalerweise mild in der Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolide überein (siehe Abschnitt 4.8 b)).

Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der gastrointestinalen Nebenwirkungen in klinischen Studien zwischen den Patienten mit oder ohne vorausgegangenen Infektionen mit Mycobakterien beobachtet.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die unten stehende Tabelle stellt alle Nebenwirkungen von Clarithromycin Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung aus klinischen Studien und aus Post-Marketing-Erfahrungen dar.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang gebracht werden, werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10),

Häufig (≥ 1/100, <1/10),

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Nebenwirkungen aus Post-Marketing-Erfahrungen: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsangabe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihrer Bedeutung angegeben, sofern die Bedeutung untersucht wurde.

System-organklasse	Sehr häufig (≥ 1/10)	Häufig (≥ 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Zellulitis, Kandidose, vaginale Infektion	Pseudomembranöse Kolitis, Erysipel, Erythrasma
Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems			Leukopenie	Agranulozytose, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immun-systems1			Anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit	Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernäh-rungsstö-rungen			Anorexie, verringerter Appetit	Hypoglykämie2
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit	Ängstlichkeit	Psychotische Störung, Verwirrtheit Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzinationen, Alpträume
Erkrankungen des Nerven-systems		Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmacks-störung	Bewusstseinsver-lust, Dyskinesie, Benommenheit, Somnolenz2, Tremor	Krampfanfälle, Verlust des Geruchssinns, Parosmie, Anosmie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Schwindel, Schwerhörigkeit, Tinnitus	Hörverluste
Herzerkran-kungen			Herzstillstand, Vorhofflimmern, QT-Intervallver-längerung auf dem EKG2, Extrasystole, Palpitation	„Torsade de pointes“2, ventrikuläre Tachykardien
Gefäßer-krankungen		Vasodilation		Blutungen2
Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und Media-stinums			Asthma, Lungenembolie
Erkrankungen des Gastroin-testinaltrakts		Diarrhö1,2, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauch-schmerzen	Ösophagitis, Gastritis, Stomatitis, Glossitis, Obstipation, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Flatulenz	Akute Pankreatitis, Verfärbung der Zunge, Verfärbung der Zähne

Leber- und Gallener-krankungen		abnormer Leberfunktions-test	erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase	Leberfunktions-störungen2, hepatozellulärer Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellge-webes		Ausschlag, Hyperhidrose	Bullöse Dermatitis, Pruritus, Urtikaria	Stevens-Johnson-Syndrom2, toxische epidermale Nekrolyse2, Hautausschlag durch das Arzneimittel mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne
Skelettmus-kulatur- und Bindege-webserkran-kungen			Steifigkeit des Bewegungsapparats	Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Erhöhter Kreatinin-spiegel im Blut, erhöhter Urea-spiegel im Blut	Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verabrei-chungsort	Phlebitis am Injektionsort	Schmerzen am Injektionsort, Entzündung am Injektionsort	Asthenie
Untersu-chungen			Abnormes Albumin-Globulin-Verhältnis	Erhöhtes International Normalized Ratio2, verlängerte Prothrombinzeit2, abnorme Urinfarbe

¹siehe Abschnitt a)

²siehe Abschnitt c)

c) Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Phlebitis am Injektionsort, Schmerzen am Injektionsort, Schmerzen an der Einstichstelle, Entzündungen am Injektionsort sind Nebenwirkungen von intravenösen Clarithromycin-Darreichungsformen.

In einigen wenigen Fällen wurde von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder begleitenden Medikationen in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Vorsicht ist bei Durchfall geboten, da über eine Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet wurde, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann (siehe Abschnitt 4.4).

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse ist die Therapie mit Clarithromycin sofort abzubrechen. Geeignete Notfallmaßnahmen sind dringend einzuleiten.

Wie bei anderen Makroliden wurde bei Gabe von Clarithromycin eine

QT-Intervallverlängerung, ventrikuläre Tachykardie und „Torsade de pointes“ selten berichtet.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über eine Entzündung des Dickdarms (pseudomembranöse Kolitis) berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann.Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, diese Diagnose erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einigen Berichten über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicinen oder Allopurinol gegeben (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten und/oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es wurde über Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Es gibt Berichte über Hypoglykämie bei einigen Patienten, die gleichzeitig orale Antidiabetika oder Insulin angewendet hatten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Triazolam.Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten (siehe

Abschnitt 4.5).

Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Warfarin verabreicht wird. In der Zeit, wo Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien erhalten, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4

und 4.5).

Besondere Patientengruppen: Nebenwirkungen bei immunkomprimierten Patienten (siehe Abschnitt e).

d) Kinder und Jugendliche

Klinische Studien an Kindern von 6 Monaten bis zu 12 Jahren wurden mit Clarithromycin Suspension für Kinder durchgeführt. Deshalb sollen Kinder unter 12 Jahren mit Clarithromycin Suspension für Kinder behandelt werden. Es gibt nur unzureichende Daten für eine Dosis-Empfehlung zur Anwendung von intravenösem Clarithromycin bei Patienten unter 18 Jahren.

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, der Typ und der Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern denen von Erwachsenen entspricht.

e) Andere besondere Patientengruppen

Immunkomprimierte Patienten

Bei AIDS-Patienten und anderen immunkomprimierten Patienten, die mit einer höheren Dosis von Clarithromycin über eine längere Zeit gegen Mycobakterien- Infektionen behandelt wurden, war es oft schwierig zu unterscheiden, ob die Nebenwirkungen durch die Clarithromycin-Gabe oder durch die zugrundeliegende HIV-Infektion oder der interkurrenten Krankheit ausgelöst wurden.

Bei erwachsenen Patienten waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei Patienten, die eine tägliche Dosis von 1000 mg und

2000 mg Clarithromycin erhielten: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörverluste sowie Erhöhungen der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und der Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere Nebenwirkungen mit seltener Häufigkeit waren: Dyspnoe, Schläfrigkeit und trockener Mund. Die Inzidenzen sind vergleichbar für Patienten, die mit

1000 mg and 2000 mg behandelt wurden, waren jedoch 3-4-fach häufiger bei Patienten, die mit einer Gesamttagesdosis von 4000 mg Clarithromycin behandelt wurden.

Bei diesen immunkomprimierten Patienten wurde die Beurteilung der Laborwerte durch Analyse der Werte außerhalb des gravierend abnormalen Niveaus (z. B. extrem hohe oder niedrige Grenzen) für diesen Test durchgeführt. Auf Basis dieser Kriterien hatten 2 %-3 % der Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, ungewöhnlich erhöhte Spiegel von SGOT und SGPT und ungewöhnlich niedrige weiße Blutzell- und Blutplättchenzahl. Eine niedrige Prozentzahl der Patienten dieser beiden Dosisgruppen zeigte außerdem einen erhöhten Blut-Harnstoff-Stickstoff-Wert. Leicht erhöhte Inzidenz für ungewöhnliche Werte wurden bei Patienten, die 4000 mg täglich erhielten, für alle Parameter, außer der weißen Blutzellzahl, gefunden.

FO 4.9 Überdosierung

Es deuten Berichte darauf hin, dass bei Aufnahme von großen Mengen Clarithromycin mit der Entstehung gastrointestinaler Symptome zu rechnen ist.

Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung nahm 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen verwirrten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und Hypoxämie.

Eine Überdosierung begleitende Nebenwirkungen sind sofort durch Magenspülung und unterstützende Maßnahmen zu behandeln. Wie bei anderen Makroliden wird nicht erwartet, dass die Clarithromycin-Serumkonzentrationen durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nennenswert beeinflusst werden.

Im Fall einer Überdosierung soll die intravenöse Gabe von Clarithromycin sofort abgebrochen und alle geeigneten supportiven Maßnahmen ergriffen werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide

ATC-Code: J01FA09

Wirkungsweise:

Clarithromycin ist ein semi-synthetisches Derivat von Erythromycin. Sein Wirkungsmechanismus beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms von empfindlichen Erregern und unterdrückt die Proteinsynthese. Es ist hochaktiv gegen eine große Anzahl von aeroben und anaeroben Gram-positiven und Gram-negativen Organismen. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Clarithromycin ist im allgemeinen 2-fach niedriger als die MHK von Erythromycin.

Eine antibakterielle Wirkung kommt auch dem 14-Hydroxy-Metaboliten von Clarithromycin zu. Die MHK-Werte dieses Metaboliten sind gegenüber den MHK-Werten der Stammsubstanz entweder gleich oder um den Faktor 2 höher. Dies gilt nicht für Haemophilus influenzae,denn hierbei ist der 14-Hydroxy-Metabolit doppelt so aktiv wie die Stammverbindung.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Makrolid-Antibiotika beruht auf einer Veränderung der Zielstruktur für das Antibiotikum oder basiert auf Modifikationen und/oder aktivem Efflux des Antibiotikums.

Die Resistenzentwicklung kann über Chromosomen oder Plasmide vermittelt werden, und ist dabei induziert oder konstitutiv aktiv. Makrolid-resistente Bakterien generieren Enzyme welche die Adeninreste der ribosomalen RNA methylieren und so zu einer Inhibierung der Antibiotika-Bindung an das Ribosom führen. Makrolid-resistente Organismen sind im allgemeinen kreuzresistent zu Linkosamiden und Streptogramin B aufgrund der Methylierung der ribosomalen Bindungsstelle.

Clarithromycin ist ebenfalls ein starker Induktor dieses Enzyms. Außerdem haben Makrolide eine starke bakteriostatische Wirkung aufgrund der Hemmung der Peptidyl-Transferase der Ribosomen.

Eine vollständige Kreuzresistenz besteht zwischen Clarithromyin, Erythromycin und Azithromycin.

Methicillin-resistente Staphylokokken und der Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniaesind resistent gegenüber Makroliden wie Clarithromycin.

Grenzwerte

Entsprechend der CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) von 2003 wurden die Grenzwerte für Clarithromycin wie folgt festgelegt:

- Staphylococcusspp.: sensibel ≤ 2 μg/ml, resistent ≥ 8 μg/ml

- Haemophilus spp.: sensibel ≤ 8 μg/ml

- Streptococcusspp. einschließlich S. pneumoniae: sensibel ≤ 0,25 μg/ml;

resistent ≥ 1 μg/ml

Entsprechend der EUCAST wurden die Grenzwerte für Clarithromycin wie folgt festgelegt:

- Haemophilus influenzae: sensibel ≤ 1 mg/l, resistent > 32 mg/l

- Haemophilus parainfluenzae: sensibel ≤ 1 mg/l, resistent > 32 mg/l

- Moraxella catarrhalis: sensibel ≤ 0,25 mg/l, resistent > 0,5 mg/l

- Staphylococcus aureus, einschließlich MRSA and MSSA: sensibel ≤ 1 mg/l,

resistent > 1 mg/l

- Streptococcus pneumoniae: sensibel ≤ 0,25 mg/l, resistent > 0,5 mg/l

- Streptococcus pyogenes: sensibel ≤ 0,25 mg/l, resistent > 0,5 mg/l

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Empfindliche Mikroorganismen

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus Gruppe A Streptococcus Gruppe B Streptococcus Gruppe C, F,G Listeria monocytogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Legionella spp.

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp. Peptococcus/Peptostreptococcus spp. Clostridium spp., außer C. difficile Fusobacterium spp.

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus, Methicillin-sensibel Streptococcus pneumoniae*

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae Helicobacter pylori

Von Natur aus resistente Mikroorganismen

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp. Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent oder Erythromycin-resistent

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium tuberculosis

* Hinweise zur Resistenz, siehe Resistenzmechanismen

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Der mikrobiologisch aktive Metabolit 14-Hydroxy-Clarithromycin wird durch die First- Pass-Verstoffwechslung gebildet, was die niedrigere Bioverfügbarkeit nach intravenöser Gabe bestätigt. Nach intravenöser Gabe erreichen die Blutspiegel von Clarithromycin Werte oberhalb der MHK₉₀der natürlichen Pathogene und die Spiegel von 14-Hydroxy-Clarithromycin liegen oberhalb der Konzentrationen für wichtige Pathogene, wie zum Beispiel H. influenzae.

Verteilung

Clarithromycin tritt rasch in verschiedene Körpergewebe und -flüssigkeiten über mit einem Verteilungsvolumen von 200 bis 400 Liter. Es konnte gezeigt werden, dass die Gewebekonzentrationen in manchen Geweben gegenüber der Konzentration des zirkulierenden Wirkstoffs um ein Mehrfaches erhöht waren. Erhöhte Spiegel wurden in der Lunge und den Tonsillen gefunden. Clarithromycin penetriert auch in die Magenschleimhaut. In therapeutischen Konzentrationen liegt Clarithromycin zu 80 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Biotransformation und Eliminierung

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin und des 14-Hydroxy-Metaboliten ist nicht linear; der Steady-State wird 3 Tage nach intravenöser Gabe erreicht. Nach einer Einzelgabe von 500 mg intravenös über 60 Minuten werden 33 % Clarithromycin und 11 % 14-Hydroxy-Clarithromycin über 24 Stunden im Urin ausgeschieden.

In einer Einzeldosis-Studie, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, wurde Clarithromycin intravenös in Dosen von 75, 125,

250 oder 500 mg in 100 ml Infusionsvolumen über 30 Minuten und 500,

750 oder 1000 mg in 250 ml Infusionsvolumen über 60 Minuten gegeben. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) des Arzneimittels betrug 5,16 µg/ml nach Gabe von 500 mg bis zu 9,4 µg/ml nach Gabe der 1000 mg-Dosis (60-minütige Infusion). Die maximale Plasmakonzentration (C_max) des Metaboliten

14-Hydroxy-Clarithromycin reichte von 0,66 µg/ml nach Gabe von 500 mg bis zu 1,06 µg/ml nach Gabe der 1000 mg-Dosis (60-minütige Infusion).

In der Endphase war die Plasma-Halbwertszeit von Clarithromycin dosisabhängig und reichte von 3,5 Stunden nach der 500 mg-Dosis bis zu

4,5 Stunden nach der 1000 mg-Dosis (60-minütige Infusion). Die berechnete Plasma-Halbwertszeit des Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin zeigte ein gewisse Dosisabhängigkeit bei höheren Dosen und reichte von 7,3 Stunden nach der 500 mg-Dosis bis zu 9,3 Stunden nach der 1000 mg-Dosis

(60-minütige Infusion).

Die durchschnittliche AUC (area under the curve) zeigte einen leicht

nicht-linearen dosisabhängigen Anstieg für das Arzneimittel von 22,29 h.µg/ml nach der 500 mg-Dosis bis zu 53,26 h.µg/ml nach der 100 mg-Dosis. Für den Metaboliten 14-Hydroxy-Clarithromycin reichte diese von 8,16 h.µg/ml nach der 500 mg-Dosis bis zu 14,76 h.µg nach der 1000 mg-Dosis (60-minütige Infusion).

Besondere Patientengruppen

Leberinsuffizienz

In einer Studie wurden gesunde Probanden mit einer Gruppe von Personen mit Leberinsuffizienz verglichen, die mit 2 x täglich 250 mg Clarithromycin für

2 Tage und einer Einzeldosis von 250 mg am dritten Tag behandelt wurden. Die Serumkonzentration im Steady-State und die systemische Clearance von Clarithromycin war zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Die Konzentration im Steady-State des Metaboliten

14-Hydroxy-Clarithromycin hingegen war in der Gruppe mit Leberfunktionsstörungen signifikant niedriger. Die verringerte metabolische Clearance des eigentlichen Arzneimittels durch 14-OH-Hydroxylierung wurde partiell ausgeglichen durch einen Anstieg der renalen Clearance des Arzneimittels, so dass es zu vergleichbaren Spiegeln im Steady-State des ursprünglichen Arzneimittels zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Leberfunktionsstörungen kam. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis schweren Leberfunktionsstörungen bei normaler Nierenfunktion nicht nötig ist.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies war die Leber Zielorgan toxischer Wirkungen; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Leber nach einer Behandlung von 14 Tagen nachweisbar. Jedoch waren die toxischen Dosen beim Tier eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Bei Ratten, die mit 150 mg/kg/d Clarithromycin behandelt wurden, zeigten sich kardiovaskuläre Missbildungen.

In vitro- und in vivo-Studien zum mutagenen Potential verliefen negativ.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Clarithromycin in maternaltoxischen Dosen beim Kaninchen und beim Affen zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen traten bei der 70-fachen klinischen Dosierung Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3 – 30 %).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Clarithromycin Hikma darf nur mit den in Abschnitt 6.6 empfohlenen Lösungen verdünnt werden. Kompatibilitäten mit anderen intravenösen Verdünnungslösungen wurden nicht untersucht.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Rekonstitution:

bei Lagerung unter 25°C ist die Lösung innerhalb von 24 Stunden, bei Lagerung

im Kühlschrank (2°C -8°C) innerhalb von 48 Stunden zu verbrauchen.

Verdünnung nach Rekonstitution:

bei Lagerung unter 25°C ist die fertige Lösung innerhalb von 6 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2°C -8°C) innerhalb von 48 Stunden zu verbrauchen.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ II Glas-Durchstechflaschen, Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminium- flipp-off Kappen

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist wie folgt herzustellen:

1. Rekonstitution:

Zur Herstellung der Stammlösung geben Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die 500 mg-Durchstechflasche. Verwenden Sie nur steriles Wasser für Injektionszwecke, da andere Verdünnungslösungen während der Rekonstitution Präzipitationen auslösen können. Verwenden Sie keine Verdünnungslösungen mit Konservierungsmitteln oder anorganischen Salzen.

Hinweis: Wenn die Lösung wie oben beschrieben hergestellt wird, hat die entstandene Lösung einen effektiven antimikrobiellen Schutz; 1 ml enthält

50 mg Clarithromycin.

Die rekonstituierte Lösung soll bei Lagerung unter 25°C innerhalb von 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2°C -8°C) innerhalb von 48 Stunden verbraucht werden.

2. Verdünnung nach Rekonstitution:

Die rekonstituierte Lösung (500 mg in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) wird vor der Anwendung zu mindestens 250 ml einer der folgenden Verdünnungslösungen gegeben:

5 % Glucose in Ringer-Laktat-Lösung

5 % Glucose

Ringer-Lakat-Lösung

5 % Glucose in 0,3 % Natriumchlorid-Lösung

5 % Glucose in 0,45 % Natriumchlorid-Lösung

0,9 % Natriumchlorid

Diese fertige Lösung muss bei Lagerung unter 25°C innerhalb von 6 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2°C -8°C) innerhalb von 48 Stunden verbraucht werden.

Verabreichen Sie keine Chemikalien- oder andere Arzneimittel-Lösungen, die Clarithromycin enthalten, wenn vorher die physikalische und chemische Stabilität nicht bestimmt wurde.

Nichtverwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8 A e 8 B - Fervenca

2705 – 906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummer

87314.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig