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Clarithromycin Stada 500 Mg Filmtabletten

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Clarithromycin STADA® 250mg Filmtabletten

Clarithromycin STADA® 500mg Filmtabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Clarithromycin STADA® 250mg

1 Filmtablette enthält 250mg Clarithromycin.


Clarithromycin STADA® 500mg

1 Filmtablette enthält 500mg Clarithromycin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Filmtablette


Clarithromycin STADA® 250mg

Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtablette mit einseitiger Prägung „C1“.


Clarithromycin STADA® 500mg

Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „C2“. Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin ist bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren indiziert zur Behandlung der nachfolgend genannten bakteriellen Infektionen, verursacht durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Beta-Lactam-Antibiotika, oder in Fällen, in denen Beta-Lactam-Antibiotika aus anderen Gründen nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1):


Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin richtet sich nach dem klinischen Zustand des Patienten und ist in jedem Einzelfall durch den Arzt zu bestimmen.


Erwachsene und Jugendliche

Standarddosierung:

Die übliche Dosierung beträgt 2-mal täglich 250 mg.


Hochdosierte Behandlung (schwere Infektionen):

Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf 2-mal täglich 500 mg erhöht werden.


Kinder

Klinische Studien wurden mit Clarithromycin-Suspension für Kinder bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren Clarithromycin-Suspension für Kinder (Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) verwendet werden.

Clarithromycin-Tabletten sind nicht geeignet für Kinder bis zu 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 30 kg.

Kinder älter als 12 Jahre: wie für Erwachsene.


Patienten mit mykobakteriellen Infektionen

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2-mal täglich 500 mg. Wird innerhalb von 3-4 Wochen kein klinisches oder bakteriologisches Ansprechen beobachtet, so kann die Dosis auf 2-mal täglich 1000 mg erhöht werden.


Beispiel: Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Duodenalulkus (Erwachsene)

Clarithromycin wird im Rahmen der First-Line-Dreifachtherapie in einer Dosierung von 2-mal täglich 500 mg gegeben.

Die allgemeinen Empfehlungen zur Eradikation von H. pylori sind zu beachten.


Ältere Patienten

Wie bei Erwachsenen.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um die Hälfte reduziert werden, d. h. auf einmal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen auf zweimal täglich 250 mg. Die Behandlung sollte bei diesen Patienten nicht über 14 Tage hinaus fortgeführt werden.


Art der Anwendung

Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).


Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den Bakterien, welche die Infektion verursachen, sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten. Die Behandlungsdauer ist in jedem Einzelfall vom Arzt festzulegen.



4.3 Gegenanzeigen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangeren sollte Clarithromycin vom Arzt nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).


Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).


Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Deshalb ist bei der Anwendung des Antibiotikums bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.


Über letale Verläufe von Leberinsuffizienz ist berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Möglicherweise litten einige Patienten an einer vorbestehenden Lebererkrankung oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten, wie Appetitlosigkeit, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder druckempfindliches Abdomen.


Über pseudomembranöse Kolitis wurde bei fast allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschließlich Makroliden, berichtet, und sie kann mild bis lebensbedrohlich verlaufen. Über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis hin zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficileführen kann. Deshalb sollte bei allen Patienten mit Durchfall, der nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch über 2 Monate nach Therapieende auftreten, deshalb ist eine sorgfältige Anamnese notwendig. Eine Beendigung der Behandlung mit Clarithromycin unabhängig von der Indikation muss daher erwogen werden. Eine mikrobielle Prüfung sollte durchgeführt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten vermieden werden.


Über eine Verschlechterung der Symptome einer Myasthenia gravis wurde bei Patienten, die Clarithromycin erhielten, berichtet.


Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Falls die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Clarithromycin erforderlich ist, sollten die Patienten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung überwacht werden.


Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen, wie z. B. Triazolam und Midazolam (siehe Abschnitt 4.5).


Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden. Während und nach der Behandlung sollten Gleichgewichts- und Hörfunktion kontrolliert werden.


Wegen des Risikos einer Verlängerung der QT-Zeit sollte Clarithromycin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Hypomagnesiämie, Bradykardie (<50 Schläge/min) oder bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern können, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener Verlängerung der QT-Zeit oder mit anamnestisch bekannten ventrikulären Arrhythmien nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).


Pneumonie:

Angesichts der sich entwickelnden Resistenz von Streptococcus pneumoniaegegen Makrolide ist es wichtig, vor der Verordnung von Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie eine Resistenzprüfung durchzuführen. Bei Krankenhauspneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.


Infektionen der Haut und Weichteilgewebe von leichtem bis mittlerem Schweregrad:

Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureusund Streptococcus pyogenes verursacht, die beide gegen Makrolide resistent sein können. Deshalb ist es wichtig, eine Resistenzprüfung durchzuführen. In Fällen, in denen Betalaktam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z. B. bei Allergie), können andere Antibiotika, wie z. B. Clindamycin, das Mittel der ersten Wahl sein. Derzeit wird davon ausgegangen, dass Makrolide nur bei einigen Infektionen der Haut und Weichteilgewebe eine Rolle spielen, z. B. bei solchen, die durch Corynebacterium minutissimum hervorgerufen werden (Erythrasma), bei Acne vulgaris und Erysipel sowie in Situationen, in denen keine Penicillintherapie möglich ist.


Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) sollte die Therapie mit Clarithromycin sofort abgebrochen und entsprechende Notfallmaßnahmen sollten umgehend eingeleitet werden.


Clarithromycin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die das Cytochrom-Isoenzym CYP3A4 induzieren, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).


HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Makroliden wurde auch für Clarithromycin über eine Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorenkonzentration berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptomen einer Myopathie zu beobachten.Auch bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Atorvastatin oder Rosuvastatin einnahmen, wurde selten über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin sollte Atorvastatin bzw. Rosuvastatin in möglichst niedriger Dosierung verabreicht werden. Eine Dosisanpassung des Statins oder die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin), sollte in Betracht gezogen werden.


Orale Antidiabetika/Insulin:

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann zu signifikanter Hypoglykämie führen. Bei gleichzeitiger Einnahme tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon ggf. eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.


Orale Antikoagulantien:

Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). In der Zeit, in der Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit häufig kontrolliert werden.


Die Anwendung einer antimikrobiellen Therapie, wie z. B. Clarithromycin, zur Behandlung einer H.-pylori-Infektion kann zur Selektion arzneimittelresistenter Mikroorganismen führen.


Langzeitverabreichung kann, wie bei anderen Antibiotika, zur Kolonisation mit einer vermehrten Anzahl nicht empfindlicher Bakterien und Pilze führen. Im Falle einer Superinfektion sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.


Auf eine mögliche Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clindamycin ist ebenfalls zu achten.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurde über erhöhte Cisapridplasmaspiegel berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung der QT-Zeit und zu Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).


Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern. Dies führt zu erhöhten Terfenadin-Spiegeln, die gelegentlich mit Herzrhythmusstörungen wie Verlängerung der QT-Zeit, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes verbunden waren (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie bei 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin zu einer 2- bis 3-fachen Erhöhung des Serumspiegels des Metaboliten von Terfenadin (Carboxy-Terfenadin) und zu einer Verlängerung der QT-Zeit ohne klinisch erkennbare Auswirkung. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.


Ergotamin/Dihydroergotamin

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Ergotamin-Vergiftung verbunden ist, gekennzeichnet durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben einschließlich des Zentralnervensystems. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Arzneimittel, die Induktoren von CYP3A sind (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und damit zu reduzierter Wirksamkeit führen. Außerdem kann es notwendig sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, die aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein könnten (siehe auch die relevante Fachinformation des verabreichten CYP3A4-Induktors). Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einer Erhöhung der Serumspiegel von Rifabutin und zu einer Senkung der Serumspiegel von Clarithromycin verbunden mit einem erhöhten Uveitisrisiko.


Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Clarithromycinkonzentrationen im Blut beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.


Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während sie diejenige des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei verschiedenen Bakterien unterschiedlich ist, könnte der beabsichtigte Therapieerfolg bei einer gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.


Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentration (Cmin) von Clarithromycin und der AUC um 33% bzw. 18%. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden nicht signifikant durch die gleich­zeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Anpassung der Clarithromycin-Dosis ist nicht notwendig.


Ritonavir

Eine Pharmakokinetik-Studie wies nach, dass die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Ritonavir alle 8 Stunden und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden zu einer ausgeprägten Hemmung des Metabolismus von Clarithromycin führte. Die Cmax von Clarithromycin nahm bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir um 31%, die Cmin um 182% und die AUC um 77% zu. Es wurde eine praktisch vollständige Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte keine Dosisreduzierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion notwendig sein. Allerdings sollten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Für Patienten mit CLCR von 30 bis 60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% reduziert werden. Für Patienten mit CLCR <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Eine Tagesgesamtdosis von mehr als 1 g Clarithromycin sollte nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.


Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquinavir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verwendet wird, sollten ähnliche Dosisanpassungen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt weiter unten, Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen).


Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin, das bekanntermaßen CYP3A hemmt, und einem Arzneimittel, das hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen verbunden sein, was zu einer Verstärkung oder Verlängerung sowohl der therapeutischen als auch der unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation führen kann. Bei Patienten, die mit anderen, als Substrat für CYP3A bekannten Arzneimitteln behandelt werden, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird.


Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, kann eine Anpassung der Dosierung angebracht sein und die Serumkonzentrationen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden, sollten möglichst engmaschig überwacht werden.


Von den folgenden Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen ist bekannt oder wird vermutet, dass sie durch das gleiche CYP3A-Isoenzym verstoffwechselt werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Ciclosporin, Disopyramid, Ergotaminalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Arzneimittel, die Interaktionen über ähnliche Mechanismen über andere Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems zeigen, sind Phenytoin, Theophyllin und Valproat.


Antiarrhythmika

Nach der Markteinführung wurde über Torsade de pointes nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung kontrolliert werden. Die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid sollten während der Clarithromycin-Therapie überwacht werden..


Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) gegeben. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0-24 und t1/2 erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert betrug 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol mit Clarithromycin.


Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil würde wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Phosphodiesterase-Inhibitor-Exposition führen. Eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Clarithromycin in Erwägung gezogen werden.


Theophyllin, Carbamazepin

Die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass es zu einer mäßigen, aber statistisch signifikanten (p ≤0,05) Erhöhung der Blutspiegel von Theophyllin oder Carbamazepin kam, wenn eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Clarithromycin gegeben wurde. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.


Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin verläuft über das 2D6-Isoenzym von Cytochrom P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft der ermittelte Metabolisierungweg allerdings über CYP3A. In dieser Untergruppe der Population führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. In Anwesenheit von CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin, kann eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung in der Population mit CYP2D6-Mangel notwendig sein.


Triazolobenzodiazepine (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg 2-mal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe und um das 7-fache nach oraler Gabe. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Wird Midazolam intravenös gleichzeitig mit Clarithromycin verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann. Dieselben Vorsichtsmaßnahmen sollten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen gelten, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die hinsichtlich ihrer Eliminierung nicht von CYP3A abhängen (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch bedeutsame Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.


Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird empfohlen, die Patienten auf verstärkte pharmakologische Effekte im ZNS zu überwachen.


Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der Colchicin-Exposition führen. Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).


Digoxin

Digoxin wird als Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp) betrachtet. Clarithromycin hemmt bekanntermaßen Pgp. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer erhöhten Digoxin-Exposition führen. Über erhöhte Digoxin-Serumkonzentrationen wurde auch nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen einer Digoxinvergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serumkonzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sorgfältig kontrolliert werden.


Zidovudin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin an HIV-infizierte erwachsene Patienten kann zu verminderten Steady-State-Konzentrationen von Zidovudin führen. Da Clarithromycin offenbar die Resorption von gleichzeitig gegebenem oralem Zidovudin beeinträchtigt, lässt sich diese Wechselwirkung weitgehend vermeiden, indem eine um vier Stunden versetzte Einnahme von Clarithromycin und Zidovudin eingehalten wird. Diese Wechselwirkung tritt offenbar nicht bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten auf, die eine Clarithromycin-Suspension zusammen mit Zidovudin oder Dideoxyinosin erhalten. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin als intravenöse Infusion verabreicht wird.


Phenytoin und Valproat

Es gibt Spontanberichte oder Publikationen zu Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren einschließlich Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (z. B. Phenytoin und Valproat). Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen. Über erhöhte Serumspiegel wurde berichtet.


Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) mit Atazanavir (400 mg 1-mal täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycin-Exposition und zu einer 70%igen Reduktion der 14-OH-Clarithromycin-Exposition, mit einer Zunahme der AUC von Atazanavir um 28 %. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Patienten mit einer mäßigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycindosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min soll die Clarithromycindosis um 75% reduziert werden unter Verabreichung einer geeigneten Darreichungsform. Eine Tagesgesamtdosis von mehr als 1000 mg Clarithromycin sollte nicht gleichzeitig mit Proteaseinhibitoren verabreicht werden.


Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechselwirkung führt. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung engmaschig überwacht werden.


Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechselwirkung. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, 1200 mg 3-mal täglich) an 12 gesunde Probanden resultierte in Steady-State-Werten für AUC und Cmax von Saquinavir, die 177% bzw. 187 % höher lagen als die bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40% höher als die bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Es ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Weichgelatinekapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Hartgelatinekapseln. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen.


Verapamil

Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bisher ist die Sicherheit der Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft und in der Stillzeit noch nicht nachgewiesen. Basierend auf den variablen Ergebnissen aus Studien bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen kann die Möglichkeit von Nebenwirkungen auf die embryofetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens gegen das Risiko erfolgen. Clarithromycin tritt beim Menschen in die Muttermilch über.


Schwangerschaft

Aus den Daten zur Anwendung von Clarithromycin während des ersten Trimesters von mehr als 200 Schwangerschaften ergeben sich keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Wirkungen oder Nebenwirkungen auf die Gesundheit von Neugeborenen. Daten, die von einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen mit einer Exposition während des ersten Trimesters erhoben wurden, deuten auf ein potentiell erhöhtes Risiko von Fehlgeburten hin. Bisher liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor.


Daten aus Tierversuchen zeigen eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin sollte bei Schwangeren nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Bewertung angewendet werden.


Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Daher können beim gestillten Säugling Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist in Betracht zu ziehen. Der therapeutische Nutzen für die Mutter ist gegen das potentielle Risiko für den Säugling abzuwägen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Bei diesen Tätigkeiten ist ein mögliches Auftreten der Nebenwirkungen Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung zu berücksichtigen.


4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten und häufigen Nebenwirkungen bei einer Therapie mit Clarithromycin sind sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und abnorme Geschmacksempfindungen. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich von leichter Intensität und entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika (siehe Unterabschnitt b von Abschnitt 4.8).


In klinischen Studien fand sich kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen zwischen den Patienten mit oder ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen.


b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt die in klinischen Studien und nach der Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen mit Clarithromycin in Form von Tabletten mit schneller Wirkstofffreisetzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Retardtabletten und Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung.


Die Nebenwirkungen, bei denen von einem zumindest möglichen Zusammenhang mit Clarithromycin ausgegangen wurde, sind nach Systemorganklasse und folgendermaßen festgelegter Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) und nicht bekannt (nach der Markteinführung gemeldete Nebenwirkungen; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt, sofern dieser bestimmt werden konnte.


Systemorganklasse

Sehr häufig

(≥1/10)

Häufig

(≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich

(≥1/1.000 bis <1/100)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Cellulitis1, Candidiasis, Gastroenteritis2, Infektion3, vaginale Infektion

Pseudomembranöse Kolitis, Erysipel, Erythrasma

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Neutropenie4, Thrombozytose3, Eosinophilie4

Agranulozytose, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems5

Anaphylaktoide Reaktion1, Überempfindlichkeit

Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Anorexie, verminderter Appetit

Hypoglykämie6

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Angst, Nervosität3, Schreien3

Psychotische Störung, Verwirrtheitszustand, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzinationen, ungewöhnliche Träume

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie, Kopfschmerzen, abnorme Geschmacks-empfindung

Bewusstseinsverlust1, Dyskinesie1, Schwindel, Schläfrigkeit7, Tremor

Konvulsion, Ageusie, Parosmie, Anosmie

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Vertigo, Hörstörung, Tinnitus

Taubheit

Herzerkrankungen

Herzstillstand1, Vorhofflimmern1, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm8, Extrasystolen1, Palpitationen

Torsade de pointes8, ventrikuläre Tachykardie8

Gefäß-erkrankungen

Vasodilatation1

Hämorrhagie9

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Asthma1, Epistaxis2, Lungenembolie1

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö10, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen

Ösophagitis1, gastroösophageale Refluxkrankheit2, Gastritis, Proktalgie2, Stomatitis, Glossitis, aufgetriebenes Abdomen4, Obstipation, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Flatulenz,

Akute Pankreatitis, Verfärbung der Zunge, Verfärbung der Zähne

Leber- und Gallen-erkrankungen

Pathologische Leberfunktions-werte

Cholestase4, Hepatitis4, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase4

Leberversagen11, hepatozellulärer Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlag, Hyperhidrosis

Bullöse Dermatitis 1, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag3

Stevens-Johnson-Syndrom5, toxische epidermale Nekrolyse5, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen

Muskelkrämpfe3, Steifheit der Skelettmuskulatur1, Myalgie2

Rhabdomyolyse2,12, Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhtes Blutkreatinin1, Erhöhter Blutharnstoff1

Nierenversagen, interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Phlebitis an der Injektions-stelle1

Schmerzen an der Injektionsstelle1, Entzündung an der Injektionsstelle1

Unwohlsein4, Pyrexie3, Asthenie, Brustschmerzen4, Schüttelfrost4, Müdigkeit4

Untersuchungen

Pathologischer Albumin/Globulin-Quotient1, alkalische Phosphatase im Blut erhöht4, Laktat-dehydrogenase im Blut erhöht4

Erhöhter INR-Wert9, verlängerte Prothrombinzeit9, Verfärbung des Urins

1 Nur für das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung angegebene Nebenwirkungen

2Nur für Retardtabletten angegebene Nebenwirkungen

3 Nur für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen angegebene Nebenwirkungen

4 Nur für Tabletten mit schneller Wirkstofffreisetzung angegebene Nebenwirkungen

5,8,10,11,12Siehe Abschnitt a)

6,7,9Siehe Abschnitt c)


c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Stelle der Gefäßpunktion und Entzündung an der Injektionsstelle sind spezifisch für die intravenöse Darreichungsform von Clarithromycin.


Sehr selten ist über Leberversagen mit letalem Ausgang berichtet worden, das in der Regel in Zusammenhang mit einer schweren Grunderkrankung und/oder Begleitmedikationen stand (siehe Abschnitt 4.4).


Bei einer Diarrhö ist besondere Vorsicht geboten, da bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) berichtet wurde, deren Schweregrad von leichtem Durchfall bis zur tödlich verlaufenden Kolitis reichen kann (siehe Abschnitt 4.4)


Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) sollte die Therapie mit Clarithromycin sofort abgebrochen und entsprechende Notfallmaßnahmen sollten eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).


Selten wurde bei Clarithromycin, wie auch bei anderen Makroliden, über eine Verlängerung der QT-Zeit, ventrikuläre Tachykardie und Torsade de pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Clarithromycin, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad von mild bis lebensbedrohlich reichen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der nach einer Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, diese Diagnose in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).


Bei einigen der Berichte über eine Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten und/oder Patienten mit Niereninsuffizienz, einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Es gab seltene Fällen von Hypoglykämie, von denen einige bei Patienten auftraten, die gleichzeitig mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf verstärkte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten (siehe Abschnitt 4.5).


Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Warfarin verabreicht wird. Während der Zeit, in der Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien erhalten, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Es gab seltene Berichte über Clarithromycin-Retardtabletten im Stuhl, von denen viele Patienten mit anatomischen (einschließlich Ileostomie oder Kolostomie) oder funktionellen gastrointestinalen Störungen betrafen, welche die gastrointestinale Passagezeit verkürzen. In mehreren Fällen wurde über Tablettenreste in Zusammenhang mit einer Diarrhö berichtet. Es wird empfohlen, Patienten, bei denen Tablettenreste im Stuhl auftreten und deren Zustand sich nicht bessert, auf eine andere Darreichungsform von Clarithromycin (z. B. Suspension) oder ein anderes Antibiotikum umzustellen.


Besondere Patientengruppe: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt e)


d. Kinder und Jugendliche

Klinische Studien mit Clarithromycin-Suspension für Kinder wurden bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren Clarithromycin-Suspension für Kinder verwendet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein Dosierungsregime für die Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Clarithromycin bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen.


Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen entsprechen.


e. Andere besondere Patientengruppen

Immungeschwächte Patienten

Bei Patienten mit AIDS oder einer anderen Immunschwäche, die wegen mykobakterieller Infektionen über lange Zeit mit höheren Dosen Clarithromycin behandelt wurden, war es oft schwierig, möglicherweise in Zusammenhang mit Clarithromycin stehende Nebenwirkungen von Zeichen der zugrunde liegenden Human-Immunodeficiency-Virus (HIV)-Krankheit oder einer interkurrenten Erkrankung zu unterscheiden.


Bei erwachsenen Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Tagesgesamtdosen von 1000 mg und 2000 mg Clarithromycin: Übelkeit, Erbrechen, abnorme Geschmacksempfindungen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Obstipation, Hörstörungen, Erhöhungen der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase(SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase(SGPT). Weitere Nebenwirkungen mit geringer Häufigkeit waren Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg bzw. 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, lagen aber bei Patienten, die Tagesgesamtdosen von 4000 mg Clarithromycin erhielten, im Allgemeinen etwa 3- bis 4-mal so hoch.


Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden die Laborwerte beurteilt, indem diejenigen Werte analysiert wurden, die außerhalb der ernstlich pathologischen Spiegel (d.h. der äußerste obere oder untere Grenzwert) für den jeweiligen Test lagen. Auf der Basis dieser Kriterien hatten etwa 2% bis 3% der Patienten, die 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin täglich erhielten, ernstlich pathologisch erhöhte SGOT- und SGPT-Spiegel und eine pathologisch erniedrigte Anzahl von weißen Blutkörperchen und Thrombozyten. Ein geringerer Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen hatte auch erhöhte Blutharnstoff-Stickstoff-Spiegel. Bei Patienten, die 4000 mg Clarithromycin täglich erhielten, wurden etwas höhere Inzidenzen für pathologische Werte bei allen Parametern außer weißen Blutkörperchen festgestellt.


4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Berichte weisen darauf hin, dass bei Aufnahme größerer Mengen von Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten sind. Die Symptome einer Überdosierung können weitgehend dem Profil der Nebenwirkungen entsprechen. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung zeigte nach Einnahme von 8 g Clarithromycin Veränderungen des Geisteszustands, paranoide Verhaltensmuster, Hypokaliämie sowie Hypoxämie.


Therapie einer Intoxikation

Ein spezifisches Antidot für Überdosierungen gibt es nicht. Die Serumspiegel von Clarithromycin lassen sich durch Hämodialyse und Peritonealdialyse nicht senken.


Mit einer Überdosierung einhergehende Nebenwirkungen sollten mit einer Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In sehr seltenen Fällen können schwere akute allergische Reaktionen auftreten, z.B. ein anaphylaktischer Schock. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Therapie mit Clarithromycin abgesetzt werden und entsprechende Maßnahmen sollen umgehend eingeleitet werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide

ATC-Code J01FA09.


Wirkungsmechanismus

Clarithromycin entfaltet seine antibakterielle Wirkung, indem es sich an die 50S-ribosomale Untereinheit sensitiver Bakterien bindet und die Proteinsynthese unterdrückt. Es ist hoch wirksam gegen eine breite Vielfalt aerober und anaerober grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind im Allgemeinen um das Zweifache niedriger als die MHK von Erythromycin.


Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin besitzt ebenfalls eine antimikrobielle Wirkung. Die MHK dieses Metaboliten sind entweder gleich oder um das Zweifache höher als die MHK der Ausgangssubstanz, mit Ausnahme von H. influenzae, bei denen der 14-Hydroxy-Metabolit um das Zweifache aktiver als die Ausgangssubstanz ist.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Clarithromycin hat eine nichtlineare, dosisabhängige Pharmakokinetik.


Grenzwerte

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)


Erreger

sensitiv

resistent

Staphylococcus spp.

1 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus spp.
(Groups A, B, C, G)

0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae

0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae

1 mg/l

> 32 mg/l

Moraxella catarrhalis

0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Sensitivität

Die Prävalenz der Resistenz kann bei einzelnen Erregern geographisch und zeitlich variieren, so dass Informationen zur örtlichen Resistenz wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Diese Information dient lediglich zur Orientierung bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Sensitivität der Mikroorganismen gegenüber Clarithromycin. Sofern zutreffend, sind Informationen bezüglich der erworbenen Resistenz in Europa bei den einzelnen Mikroorganismen in Klammern angegeben.


Üblicherweise sensitive Arten

Grampositive Aerobier

Streptococcus pyogenes 1

Gramnegative Aerobier

Haemophilus influenzae$

Helicobacter pylori2

Moraxella catarrhalis°

Sonstige

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycobacterium avium°

Mycobacterium chelonae°

Mycobacterium intrazellulare°

Mycoplasma pneumoniae°

Arten, bei denen eine erworbene Resistenz eventuell ein Problem darstellt

Grampositive Aerobier

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensitiv)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae

Sonstige

Mycobacterium fortuitum°

Inhärent resistente Mikroorganismen

Gramnegative Aerobier

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Freigabe der Tabellen waren keine aktualisierten Daten verfügbar. Die Primärliteratur, wissenschaftliche Standardliteratur und Therapieempfehlungen gehen von einer Sensitivität aus.

$ Die inhärente Sensitivität der meisten Isolate zeigte eine intermediäre Resistenz.

+ In zumindest einer Region liegen die Resistenzraten über 50%.

1 Die Resistenzraten betragen in einigen Studien 10%.

2 Die Resistenzrate beträgt bei vorbehandelten Patienten 10%.


Sonstige Informationen

Die Sensitivität bzw. Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. gegenüber Clarithromycin lässt sich durch entsprechende Tests mit Erythromycin vorhersagen.


Die Mechanismen einer erworbenen Resistenz bei Makroliden sind folgende: Efflux des Wirkstoffs durch einen aktiven Pumpmechanismus; induzierbare oder konstitutive Bildung eines Methylase-Enzyms, welches das ribosomale Ziel modifiziert, Hydrolyse von Makroliden durch Esterasen; chromosomale Mutationen, die zu Veränderungen eines 50S-ribosomalen Proteins führen. Dadurch kann es zu einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Clindamycin und Lincomycin kommen. Methicillin-resistente und Oxacillin-resistente Staphylokokken (MRSA) sowie Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae sind resistent gegen alle derzeit verfügbaren Beta-Lactam-Antibiotika und Makroliden, wie z.B. Clarithromycin. Die Mehrzahl der klinischen Erfahrungswerte aus kontrollierten randomisierten klinischen Studien deutet darauf hin, dass sich mit Clarithromycin in einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich in Kombination mit einem anderen Antibiotikum, wie z.B. Amoxicillin oder Metronidazol, und z.B. Omeprazol (bei vorschriftsmäßiger Dosierung) über 7 Tage bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera eine H.-pylori-Eradikationsrate von > 80% erzielen lässt. Erwartungsgemäß ergaben sich bei Patienten mit Metronidazol-resistenten H.-pylori-Isolaten bei Baseline signifikant geringere Eradikationsraten. Aus diesem Grunde sollten bei der Wahl einer geeigneten Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori lokale Informationen zur Prävalenz der Resistenz sowie lokale therapeutische Richtlinien berücksichtigt werden. Darüber hinaus ist bei Patienten mit dauerhaften Infektionen die Möglichkeit der Entstehung einer sekundären Resistenz (bei Patienten mit primär sensitiven Stämmen) gegen einen antimikrobiellen Wirkstoff bei der Wahl eines erneuten Behandlungsschemas zu berücksichtigen.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird rasch und nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert – überwiegend im Jejunum - unterliegt jedoch einem extensiven First-pass-Metabolismus nach oraler Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250-mg-Clarithromycin-Tablette beträgt ca. 50%. Durch Nahrungsaufnahme wird die Resorption leicht verzögert; die Bioverfügbarkeit wird jedoch nicht beeinträchtigt. Deshalb können Clarithromycin-Tabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Auf Grund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin weitgehend Magensäure-unempfindlich. Maximale Plasmaspiegel von 1-2 µg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Einnahme von 2-mal täglich 250 mg beobachtet. Nach Einnahme von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin lag der maximale Plasmaspiegel bei 2,8 µg/ml.


Nach Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmakonzentrationen von 0,6 µg/ml. Der Steady-state wird innerhalb von 2 Tagen nach Dosierungsbeginn erreicht.


Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in verschiedene Kompartimente, mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200-400 l. Clarithromycin erreicht in manchen Geweben Konzentrationen, die um ein Vielfaches über den Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut liegen. Hohe Konzentrationen wurden sowohl in den Rachenmandeln als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin tritt auch in das Magensekret über.


Clarithromycin ist bei therapeutischen Konzentrationen zu ca. 80% an Plasmaproteine gebunden.


Metabolismus und Elimination

Clarithromycin wird rasch und in großem Umfang in der Leber metabolisiert. Die Verstoffwechselung beruht hauptsächlich auf N-Desalkylierung, Oxidation und stereospezifischer Hydroxylierung an der Position C14.


Die Pharmakokinetik von Clarithromycin verläuft auf Grund der Sättigung des Leberstoffwechsels bei hoher Dosierung nicht-linear. Die Eliminationshalbwerts-zeit verlängerte sich von 2-4 Stunden nach Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin auf 5 Stunden nach Anwendung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten beträgt 5-6 Stunden.


Nach oraler Einnahme von radioaktivem Clarithromycin war die Radioaktivität zu 70-80% im Stuhl nachweisbar. Clarithromycin wird zu ca. 20-30% als un-veränderte aktive Substanz im Urin ausgeschieden. Dieser Anteil nimmt bei einer Erhöhung der Dosis zu. Bei bestehender Niereninsuffizienz erhöhen sich die Plasmaspiegel von Clarithromycin, sofern die Dosis nicht verringert wird.


Die Gesamt-Plasmaclearance wird auf ca. 700 ml/min geschätzt; die renale Clearance beträgt ca. 170 ml/min.


Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörungen: Eine Niereninsuffizienz führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vierwöchigen Tierversuchen zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Clarithromycin und der Dosierung sowie der Behandlungsdauer. Bei allen Tierarten waren die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber zu beobachten, wo Läsionen bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen auftraten. Die systemischen Konzentrationen bei Exposition im Zusammenhang mit dieser Toxizität sind nicht genau bekannt; die toxische Dosierung (300mg/kg/Tag) lag jedoch eindeutig höher als die für den Menschen empfohlene therapeutische Dosis. Kardiovaskuläre Missbildungen waren bei Ratten zu beobachten, die mit Dosierungen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden.


Bei In-vitro- und In-vivo-Studien mit Clarithromycin zeigten sich keine mutagenen Wirkungen. Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben, dass die Verabreichung von Clarithromycin bei einer Dosierung von 2 x der klinischen Dosis beim Kaninchen (i.v.) bzw. 10 x der klinischen Dosis beim Affen (p.o.) zu einer erhöhten Häufigkeit spontaner Fehlgeburten führte. Diese Dosierungen hingen mit der maternalen Toxizität zusammen. Bei Mäusen traten bei 70 x der klinischen Dosis Gaumenspalten mit verschiedener Häufigkeit (3-30%) auf.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Povidon (K 30), hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph. Eur), Talkum.


Filmüberzug (Opadry 20 H 52875):Hyprolose, Hypromellose, Propylenglycol, Talkum, Vanillin, Chinolingelb (E104),Titandioxid (E171).


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminiumfolie-Blisterpackung


Clarithromycin STADA® 250 mg

Originalpackung mit 10 und 20 Filmtabletten.


Clarithromycin STADA® 500 mg

Originalpackung mit 14 Filmtabletten.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung


STADApharm GmbH

Stadastraße 2–18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-259

Internet: www.stada.de


8. Zulassungsnummern


59945.00.00

59945.01.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


20.09.2004/01.06.2010


10. Stand der Information


Februar 2011


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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Clarithromycin STADA Filmtabletten STADApharm FI/SPC