1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Claversal Micropellets 1,5 g, magensaftresistentes Granulat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Beutel Claversal Micropellets 1,5 genthält 2,97 g magensaftresistentes Granulat mit 1,5 g Mesalazin

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Aspartam

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

magensaftresistentes Granulat

Aussehen: leicht bräunliche Pellets

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Akutbehandlung der Colitis ulcerosa (entzündliche Darmerkrankung)

Erwachsene und ältere Patienten:

Zur Behandlung des akuten Schubs der Colitis ulcerosa:

In der Regel werden 2 Beutel Claversal Micropellets 1,5 g täglich (entsprechend 3,0 g Mesalazin pro Tag) morgens und abends eingenommen.

Claversal Micropellets 1,5 g dürfen nicht gekaut werden. Das magensaftresistente Granulat soll morgens und abends direkt auf die Zunge gegeben werden und mit reichlich Flüssigkeit (z.B. ein Glas mit 200 ml Wasser) herunter geschluckt werden.

Die Behandlung mit Claversal Micropellets 1,5 g sollte regelmäßig und konsequent durchgeführt werden, da nur so der gewünschte Heilungserfolg eintreten kann.

Die Dauer der Anwendung von Claversal Micropellets 1,5 g im akuten Schub beträgt in der Regel 8 bis 12 Wochen und richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung.

Anwendung bei Kindern:

Claversal Micropellets 1,5 g sollen nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen mit dieser Darreichungsform in dieser Altersgruppe vorliegen.

Claversal Micropellets 1,5 g dürfen nicht angewendet werden bei

– vorbestehender Überempfindlichkeit gegen Salicylsäure und deren Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile,

– schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen,

– bestehendem Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni,

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Claversal Micropellets 1,5 g sollen unter ärztlicher Kontrolle verabreicht werden. Ein Blut- und Urinstatus sollte vor und während der Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes erhoben werden. Als Richtlinie werden Kontrollen 14 Tage nach Beginn der Behandlung, danach 2–3 mal nach jeweils weiteren 4 Wochen empfohlen. Bei normalem Befund sind vierteljährliche, beim Auftreten zusätzlicher Krankheitszeichen sofortige Kontrolluntersuchungen erforderlich.

Im Rahmen der Bestimmung des Blut- und Urinstatus wird zur Nierenfunktions­überprüfung die Harnstoff (BUN)- und Kreatininbestimmung im Serum und eine Untersuchung des Urinsediments empfohlen. An Mesalazin-bedingte Nephrotoxizität sollte gedacht werden, wenn sich die Nierenfunktion während der Behandlung verschlechtert.

Die Anwendung von Claversal Micropellets 1,5 g sollte bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.3.)

Auf Veränderungen in den Blutfarbstoffwerten (erhöhte Methämoglobinwerte) ist zu achten, da solche aufgrund des chemischen Aufbaus des Wirkstoffes nicht ausgeschlossen werden können.

Bei Vorliegen einer Lungenfunktionsstörung, insbesondere Asthma, ist während der Therapie mit Claversal Micropellets 1,5 g eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt.

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen sulfasalazinhaltige Präparate sollte die Behandlung mit Mesalazin-haltigen Arzneimitteln wie Claversal Micropellets 1,5 g nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle begonnen werden. Sollten akute Unverträglichkeits­erscheinungen, wie z.B. Krämpfe, akute Abdominalschmerzen, Fieber, schwere Kopfschmerzen und Hautausschläge auftreten, ist die Behandlung sofort abzubrechen.

Patienten mit den seltenen hereditären Zuckerstoffwechselstörungen Fructose-Intoleranz und Galactose-Intoleranz, sowie mit Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Claversal Micropellets 1,5 g nicht einnehmen.

Enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Spezielle Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Folgende Interaktionen sind aufgrund theoretischer Überlegungen jedoch möglich und sollten bei Einnahme von Claversal Micropellets 1,5 g beachtet werden.

– Cumarine:	mögliche Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung (Erhöhung der gastrointestinalen Blutungsgefahr)
– Sulfonylharnstoffe:	mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
– Methotrexat:	mögliche Erhöhung der Methotrexattoxizität
– Probenecid / Sulfinpyrazon:	mögliche Verminderung der urikosurischen Wirkung
– Spironolacton/ Furosemid:	mögliche Verminderung der diuretischen Wirkung
– Rifampicin:	mögliche Verminderung der tuberkulostatischen Wirkung
- Laktulose oder ähnliche Präparate:	mögliche Verringerung der Mesalazinfreisetzung aus dem Granulat
– Glukokortikoide:	mögliche Verstärkung der magenspezifischen unerwünschten Wirkungen

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin behandelt werden, müssen mögliche verstärkte myelosuppressive Effekte beachtet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Mesalazin bei Schwangeren vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen jedoch nicht auf Nebenwirkungen von Mesalazin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. In einem Einzelfall wurde nach einer Langzeitbehandlung mit einer hohen Mesalazin-Dosis (2 - 4 g oral) während der Schwangerschaft über Nierenversagen bei dem Neugeborenen berichtet. Bei wenigen Neugeborenen, deren Mütter mit Mesalazin behandelt wurden, wurde über Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie) berichtet.

Tierexperimentelle Studien mit oraler Applikation von Mesalazin lassen nicht auf direkte oder indirekte Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale / fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Claversal Micropellets 1,5 g sollten in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

N-Acetyl-Mesalazin und in einem geringeren Umfang Mesalazin werden in die Muttermilch sezerniert. Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Anwendung von Mesalazin in der Stillzeit vor. Überempfindlichkeitsreaktionen wie Diarrhöen können nicht ausgeschlossen werden. Daher sollten Claversal Micropellets 1,5 g in der Stillzeit nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Falls der gestillte Säugling Durchfall bekommt, sollte das Stillen unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Über einen Einfluss auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder über eine verminderte Fähigkeit im Umgang mit Maschinen und technischen Geräten durch die Einnahme von Mesalazin wurde bisher nicht berichtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während einer mit Claversal Micropellets 1,5 gdurchgeführten klinischen Studie auftraten, waren Übelkeit und Kopfschmerzen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Gastrointestinale Nebenwirkungen:

Häufig: Übelkeit, Flatulenz

Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen.

Zentralnervöse / periphere Nebenwirkungen:

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel

Selten: Neuropathien.

Renale Nebenwirkungen:

Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen einschließlich akuter und chronischer interstitieller Nephritis und Niereninsuffizienz

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Gelegentlich: Allergische Hautreaktionen (einschließlich Pruritus und Urtikaria)

Sehr selten: Medikamentenfieber, Bronchospasmus, Peri- und Myokarditis, akute Pankreatitis, allergische Alveolitis, Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom, Pancolitis.

Blut und Blutbildung:

Sehr selten: Veränderungen des Blutbildes (Neutropenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie und aplastische Anämie).

Sonstige Nebenwirkungen:

Gelegentlich: Myalgien und Arthralgien, Konjunktivitis, Veränderungen der Leberfunktions-parameter (Erhöhung der Transaminasewerte, Hyperbilirubinämie).

Sehr selten: Hepatitis, Haarausfall, Oligospermie

Nach Markteinführung wurde in der Literatur über das Auftreten von eosinophiler Pneumonie und interstitieller Pneumonie unter der Therapie mit Mesalazin-haltigen Arzneimitteln berichtet. Die Häufigkeit dieser möglichen Nebenwirkungen ist auf Grundlage der geringen zur Verfügung stehenden Daten nicht bekannt. Es ist durchaus möglich, dass diese Erkrankungen ursächlich auf die zugrundeliegende entzündliche Darmerkrankung zurückzuführen sind.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Bedingt durch die galenischen Eigenschaften von ClaversalMicropellets 1,5 g und die substanzspezifischen pharmakokinetischen Eigenschaften von Mesalazin ist auch bei Einnahme bzw. Anwendung hoher Dosen nicht mit Intoxikationserscheinungen zu rechnen. Prinzipiell müssten ähnliche Symptome auftreten, wie sie bei Salicylatvergiftungen bekannt sind.

Bei akuten Vergiftungen mit Salizylsäurederivaten beobachtet man anfängliche Hyperventilation, starkes Schwitzen und Reizbarkeit, später zunehmende Atemlähmung, Bewusstlosigkeit, Hyperthermie und Exsikkose. Durch die Hyperventilation kommt es zu einer respiratorischen Alkalose. Mit fortschreitender Vergiftung tritt eine metabolische Azidose auf.

Therapie von Intoxikationen:

Therapiert werden diese Vergiftungserscheinungen durch Infusion von Natriumhydrogencarbo­nat- oder Natriumlactatlösung, wodurch die Alkalireserve erhöht und gleichzeitig die renale Ausscheidung dieses Salizylsäurederivats gesteigert wird.

Günstig ist auch eine forcierte Diurese. Bei lebensbedrohlichen Vergiftungen wird eine Hämo­dialyse durchgeführt. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EINGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Intestinale Antiphlogistika

Aminosalicylsäure und ähnliche Mittel

ATC-Code: A07EC02

Der Wirkungsmechanismus von Mesalazin ist noch nicht vollständig geklärt. Als wesentlicher Faktor der Wirkung wird eine Beeinflussung des Arachidonsäurestoffwechsels diskutiert. Es konnte gezeigt werden, dass Mesalazin die bei Patienten mit Colitis ulcrosa erhöhte intraluminale Freisetzung von LT (Leukotrien) B4 senken kann. Ferner wird die Möglichkeit der Inhibierung der Chemotaxis von Makrophagen und Neutrophilen diskutiert. Weiterhin fungiert es als Radikalfänger reaktiver Sauerstoffverbindungen.

Mesalazin wirkt ganz überwiegend am Ort der Freisetzung des Wirkstoffes topisch auf die Darmwand. Um dieses Kriterium zu erfüllen, werden Claversal^®Micropellets 1,5 gmit Eudragit L+S befilmt, wodurch es magensaftresistent wird und das Mesalazin pH-abhängig freigesetzt wird.Eine Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit besteht nicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Generelle Gesichtspunkte zu Mesalazin:

Mesalazin wird hauptsächlich in den proximalen Darmabschnitten resorbiert. In den distalen Darmabschnitten findet nur eine geringe Aufnahme von Mesalazin statt.

Die Proteinbindung von Mesalazin (5-ASA) beträgt etwa 43 %, die seines Hauptmetaboliten N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure ca. 80 %. Die Acetylierung zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA) findet in der Leber und in der Darmschleimhaut unabhängig vom Acetylatorstatus statt, ohne dass eine metabolische Sättigung im therapeutischen Bereich auftritt.

Die Ausscheidung von systemisch aufgenommenem Mesalazin erfolgt vorwiegend renal in Form des Hauptmetaboliten.

Claversal Micropellets 1,5 gspezifisch:

Wie szintigrafische Untersuchungen ergeben haben, erreichen Claversal Micropellets 1,5 gbei nüchterner Einnahme durchschnittlich ca. 4 h nach der Einnahme das Colon. Claversal Micropellets 1,5 gsetzen auf Grund Ihrer besonderen Galenik Mesalazin pH-gesteuert beginnend in der Ileozökalregion über den gesamten Verlauf des Colons frei.

Maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Einnahme von Claversal Micropellets 1,5 gzusammen mit einer Mahlzeit führt zu keinen klinisch relevanten Veränderungen bei den maximalen Plasmawerten. Nach 4 Tagen ist bei zweimal täglicher Einnahme (morgens und abends) ein Steady-State hinsichtlich der Plamaspiegel erreicht. Danach kommt es zu keiner weiteren Akkumulation der Wirkstoffspiegel im Plasma. Der Hauptteil des Wirkstoffes wird mit den Faeces ausgeschieden. Der resorbierte Anteil (im Steady-State durchschnittlich 27 – 34%) wird überwiegend als N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure ausgeschieden.

Aufgrund der kontinuierlichen Freisetzung von Mesalazin im Colon ist die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Aufnahme nicht zuverlässig bestimmbar.

Bioverfügbarkeit und Elimination

Mesalazin aus Claversal Micropellets 1,5 g wirkt nach seiner Freisetzung im Darmlumen direkt antientzündlich auf die Darmmukosa. Nur ein geringer Anteil des Wirkstoffes wird resorbiert. Dieser Anteil wird mit dem Urin ausgeschieden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Mesalazin aus Claversal Micropellets 1,5 g (entsprechend 1,5 g Mesalazin), gemessen an der Wiederfindungsrate von 5-ASA und dessen Hauptmetaboliten N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure im Urin bis 48 h nach Einnahme einer Einmaldosis, liegt, ähnlich wie bei einer entsprechenden Menge Claversal 500 mg Tabletten, bei ca. 26%. Nach Erreichen des Steady-State werden

durchschnittlich 27% der nüchtern eingenommenen Dosis, bzw. 34% der zusammen mit einer Mahlzeit eingenommenen Dosis mit dem Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Mutagenität, Kanzerogenität (Ratte) und zur Reproduktionstoxikologie lassen keine spezielle Gefahr für den Menschen erkennen.

Nierentoxizität (renale Papillennekrosen und epitheliale Schädigungen des gewundenen Anteils des proximalen Nierentubulus oder des gesamten Nephrons) wurde in Toxizitätsstudien bei multipler Verabreichung hoher oraler Mesalazindosen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, dispersibles Cellulosepulver, Lactose-Monohydrat, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Butylhydroxyanisol, Hypromellose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) MW: ca. 250000 (Eudragit L 100-55); Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) MW: ca. 135000 (Eudragit S 100), Triethylzitrat, Talkum, Titandioxid, Aspartam, Maltodextrin, Orangen-Aroma 84257 Givaudan

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

Dieses Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bzw. das Behältnis im Umkarton lagern. Nicht über 25 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Beutel mit magensaftresistentem Granulat

OP 35 (N1) und OP 100 (N2)

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Recordati Pharma GmbH

Eberhard-Finckh-Str. 55

89075 Ulm

Telefon: (0731) 7047-0

Fax: (0731) 7047-297

24 Stunden-Telefondienst für Notfälle: (0731) 440 11

42197.00.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

17.11.2004 /

10. STAND DER INFORMATION

April 2012

Verschreibungspflichtig