Document: 12.07.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 12.07.2012   Fachinformation (deutsch)
• 22.12.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

PFIZER ((Logo)) Climopax^® cyclo 0,625 mg/5 mg

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Climopax^® cyclo 0,625 mg/5 mg

Überzogene Tabletten

Wirkstoffe: konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 braune überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten (nativ): 4,088 mg (entsprechend 0,625 mg konjugierte Estrogene*).

1 blaue überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten (nativ): 4,088 mg (entsprechend 0,625 mg konjugierte Estrogene*) und 5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA).

* konjugierte Estrogene enthalten: Estronsulfat (Natriumsalz), Equilinsulfat (Natriumsalz), 17-Dihydroequilin, 17-Estradiol, Equilenin, 17-Dihydroequilenin, 17ß-Dihydroequilin, 17ß-Dihydroequilenin, 17ß-Estradiol und 8,9-Dehydroestron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Überzogene Tablette

Braune, ovale, bikonvexe überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.625“

Blaue, ovale, bikonvexe überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.625/5“

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause

- Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4)

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Es wird täglich (möglichst zur gleichen Tageszeit) 1 überzogene Tablette unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Von Tag 1 bis 14 eines jeden Einnahmezyklus werden die braunen überzogenen Tabletten, vom 15. bis zum 28. Tag werden die blauen überzogenen Tabletten eingenommen. Nach Aufbrauchen einer Packung wird die Einnahme am folgenden Tag (d. h. ohne Einnahmepause) aus einer neuen Packung Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg*¹ fortgesetzt.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).

Mit der erstmaligen Einnahme kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

- estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom);

- nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

- unbehandelte Endometriumhyperplasie;

- frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

- bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

- bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt);

- akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben;

- Porphyrie;

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Gelborange S oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Climopax cyco auftritt bzw. sich verschlechtert:

- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

- Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten);

- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

- Hypertonie;

- Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom);

- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

- Cholelithiasis;

- Migräne mit oder ohne Aura oder (schwere) Kopfschmerzen; wegen der Gefahr eines ischämischen Schlaganfalls besonders strenge Überwachung bei Patienten, die zu Migräne mit Aura neigen;

- systemischer Lupus erythematodes (SLE);

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);

- Epilepsie;

- Asthma;

- Otosklerose;

- cholestatischer Ikterus während einer Schwangerschaft oder einer früheren Estrogenanwendung;

- Prädisposition für schwere Hypokalzämie;

- hepatische Hämangiome.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion,

- signifikante Erhöhung des Blutdrucks,

- Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen,

- Schwangerschaft,

- plötzlicher partieller oder totaler Sehverlust oder plötzliches ein- oder beidseitiges Hervortreten des Bulbus oder Diplopie,

- plötzliche Bewegungsstörungen, insbesondere Lähmungen.

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und ‑karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2‑fachen bis zu einer 12‑fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

• In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women´s Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa 3 Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie:

• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens 5) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

• Eine HRT ist mit einem 1,3‑ bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

• Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

• Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:
Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:
In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

• Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Bei Frauen wurde unter einer Hormonsubstitutionstherapie ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen beobachtet, die eine operative Behandlung erfordern.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlich kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

• Die Gabe von Estrogenen kann Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

• Beeinflussung von Laborparametern

Beschleunigte Prothrombin-, partielle Thromboplastin- und Plättchenaggregationszeit; erhöhte Plättchenzahl; erhöhte Werte für Faktor II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Koagulationsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; erniedrigte Werte für Anti-Faktor Xa und Antithrombin III, verminderte Antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-Spiegel und –Aktivität; erhöhte Plasminogen-Antigen und –Aktivität.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem T4 und T3 verändern sich nicht. Bei Patienten, die eine Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen benötigen, kann eine Erhöhung der Dosierung des Schilddrüsenhormons erforderlich sein, um ausreichende Plasmaspiegel an freiem Schilddrüsenhormon zu erhalten.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Caeruloplasmin).

Beeinträchtigte Glucosetoleranz.

Die Antwort auf Metyrapone (Metopiron-Test) kann reduziert sein.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose und Sucrose (Saccharose). Patientinnen mit der seltenen angeborenen Fructose-Intoleranz, Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Anwendung bei Kindern:

Climopax cyclo ist nicht vorgesehen für die Anwendung bei Kindern.

Anwendung bei älteren Patientinnen:

Es liegen keine ausreichenden Fallzahlen von älteren Frauen vor, die an klinischen Studien mit Climopax cyclo teilgenommen haben, um beurteilen zu können, ob Frauen über 65 Jahre sich von jüngeren Frauen hinsichtlich ihres Ansprechens auf die Behandlung mit Climopax cyclo unterscheiden.

In der WHI-Kombi-Studie (täglich 0,625 mg CEE plus 2,5 mg MPA versus Placebo) waren die relativen Risiken von nicht tödlichem Schlaganfall und invasivem Brustkrebs bei Frauen über 65 Jahre erhöht (siehe Abschnitt 5.1).

Angaben zum Einfluss einer Behandlung mit konjugierten Estrogenen plus MPA auf die Häufigkeit von wahrscheinlicher Demenz bei älteren Patientinnen siehe Abschnitt 5.1.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene induzieren. Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Cimetidin, Erythromycin und Ketoconazol können die Plasmakonzentrationen von 17ß-Estradiol erhöhen und dadurch zu Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ciclosporin zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Durch Veränderung der Darmflora infolge gleichzeitiger Einnahme von Aktivkohle sind erniedrigte Wirkstoffspiegel beobachtet worden, sodass die Wirkung von Climopax cyclo abgeschwächt sein kann.

Die Ausscheidung von Theophyllin oder Coffein kann vermindert sein, sodass daraus eine gesteigerte und verlängerte Wirkung von Theophyllin oder Coffein resultieren kann.

Aminoglutethimid kann zusammen mit MPA signifikant die Bioverfügbarkeit von MPA herabsetzen.

Die Fachinformationen von gleichzeitig verordneten Präparaten sollten auf mögliche Wechselwirkungen mit Climopax cyclo hin überprüft werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Climopax cyclo ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Climopax cyclo zu einer Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Daten aus einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangerschaften deuten auf nachteilige Effekte des Medroxyprogesteronacetats auf die sexuelle Differenzierung des Fetus hin. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit:

Climopax cyclo ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Organsystem-Klasse	Sehr häufig (≥ 1/10)	Häufig (≥ 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)	Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)	Sehr selten (< 1/10 000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Vaginitis	vaginale Candidosen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)				Brustkrebs (siehe unten), Ovarialkarzinom (siehe unten), fibrozystische Brustveränderungen, Wachstumsverstärkung eines benignen Meningeoms	Endometriumkarzinom (siehe unten), Vergrößerung von Leberhämangiomen
Erkrankungen des Immunsystems				anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen				Glucoseintoleranz	Verschlechterung einer Porphyrie, Hypokalzämie (bei Patientinnen mit Erkrankungen, die eine schwere Hypokalzämie begünstigen können)
Psychiatrische Erkrankungen		Depression	Änderung der Libido, Stimmungsschwankungen, wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)	Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems			Angst, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Migräne	Verschlechterung einer Epilepsie, Schlaganfall (siehe unten)	Verschlechterung einer Chorea
Augenerkrankungen			Kontaktlinsenunverträglichkeit		Retina-Venenthrombose
Herzerkrankungen				Herzinfarkt (siehe unten)
Gefäßerkrankungen			Venenthrombose, Lungenembolie (siehe unten)	oberflächliche Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Verschlechterung von Asthma
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts			Übelkeit, Völlegefühl, Bauchschmerzen	Erbrechen, Pankreatitis, ischämische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen			Erkrankung der Gallenblase		cholestatischer Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			Akne, Alopezie, Pruritus	Chloasma/Melasma, Hirsutismus, Ausschlag	Erythema multiforme, Erythema nodosum
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie, Beinkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen	Durchbruchblutung/Dysmenorrhoe, Schmierblutung, Brustspannen, Vergrößerung der Brüste, Brustdrüsensekretion	Änderung der Menstruationsstärke, Veränderung des zervikalen Ektropiums (Verlagerung von Zervixschleimhaut auf die Portio) und Änderung der zervikalen Sekretion	Galaktorrhoe, Vergrößerung von uterinen Leiomyomen	Endometriumhyperplasie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Ödeme
Untersuchungen		Gewichtsveränderungen (Zu- oder Abnahme), erhöhte Triglyzeridspiegel			Blutdruckerhöhung

Brustkrebs

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS) – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*2	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%-KI)
Estrogen-Monotherapie
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

WHI-Studien in den USA – Zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1 000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95%-KI)	Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%-KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*3
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50–79	14	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1 000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1 000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5‑jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR: 1,0 [95%-KI: 0,8–1,2]).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2 500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

WHI-Studien – Zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1 000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95%-KI)	Zusätzliche Fälle pro 1 000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*4
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

^*4 Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Schlaganfall

• Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

• Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – Zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall^*5 nach 5‑jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1 000 Frauen im Placeboarm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95%-KI)	Zusätzliche Fälle pro 1 000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

^*5 Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit Estrogen-haltigen Arzneimitteln bei Erwachsenen und Kindern können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit der Brüste, Schwindelgefühl, Bauchschmerzen, Benommenheit/Müdigkeit; bei Frauen können Entzugsblutungen auftreten. Es liegen keine Berichte über Überdosierungserscheinungen mit MPA vor. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Eine weitere Behandlung sollte daher, falls erforderlich, symptomatisch erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagen-Estrogen-Kombinationen, Medroxyprogesteron und Estrogene

ATC-Code: G03FB06

Konjugierte equine Estrogene: Die Wirkstoffe bestehen in erster Linie aus Sulfatestern des Estrons, Equilinsulfaten und 17/-Estradiol, substituieren den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindern die damit verbundenen Beschwerden. Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Gestagen: Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Women’s Health Initiative (WHI)-Studie

In die WHI-Studie wurden etwa 27 000 überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen in zwei Substudien eingeschlossen, um Nutzen und Risiken einer Monotherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg täglich) bzw. einer Kombinationstherapie mit MPA (0,625 mg/2,5 mg täglich) im Vergleich zu Placebo bezüglich der Prävention bestimmter chronischer Erkrankungen zu beurteilen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK, definiert als nicht tödlicher Herzinfarkt, stiller Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle). Der primäre Endpunkt bezüglich Sicherheit war die Inzidenz von invasivem Mammakarzinom. Ein „Globalindex“ umfasste das früheste Vorkommen von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom (nur bei der Kombinationstherapie), Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall aufgrund anderer Ursachen. Die Wirkungen der Behandlung mit konjugierten Estrogenen alleine oder in Kombination mit MPA auf menopausale Symptome wurden in der Studie nicht untersucht.

Die Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination (WHI-Kombi-Studie) wurde vorzeitig beendet. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,6 Jahren überwogen zu diesem Zeitpunkt, entsprechend der vorher definierten Abbruchkriterien, die erhöhten Risiken für Mammakarzinom und kardiovaskuläre Ereignisse die spezifizierten Nutzen, die im „Globalindex“ enthalten waren. Das absolute Risiko von zusätzlichen Ereignissen, die im „Globalindex“ enthalten waren, betrug 19 Fälle pro 10 000 Frauenjahre.

Für diejenigen Endpunkte, die im WHI-„Globalindex“ enthalten waren und die nach einer Beobachtungszeit von 5,6 Jahren statistische Signifikanz erreichten, betrugen die absoluten Risiken pro 10 000 Frauenjahre in der Gruppe, die mit CEE plus MPA behandelt wurde, 8 zusätzliche Fälle von Schlaganfall, 10 zusätzliche Fälle von Lungenembolie und 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs, während die absolute Risikominderung pro 10 000 Frauenjahre 6 weniger Fälle von Kolorektalkarzinom und 5 weniger Fälle von Hüftfrakturen betrug.

Die Ergebnisse aus der Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination, die 16 608 Frauen einschloss (Durchschnittsalter: 63 Jahre; Spanne: 50–79 Jahre), werden in der unten stehenden Tabelle gezeigt. Diese Ergebnisse geben die zentral ausgewerteten Daten nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,6 Jahren wieder.

Relatives und absolutes Risiko gemäß der WHI-Kombi-Studie nach durchschnittlich 5,6 Jahrena
Ereignis	Relatives Risiko der Hormonersatztherapie vs. Placebo (95%-nKI) b	Hormonersatz­therapie n = 8 506	Placebo n = 8 102
		Absolutes Risiko pro 10 000 Frauenjahre
KHK-Ereignisse nicht tödlicher Herzinfarkt b KHK-bedingter Todesfall	1,23 (0,99–1,53) 1,28 (1,00–1,63) 1,10 (0,70–1,75)	41 31 8	34 25 8
Alle Schlaganfälle ischämischer Schlaganfall	1,31 (1,03–1,68) 1,44 (1,09–1,90)	33 26	25 18
Tiefe Venenthrombose c	1,95 (1,43–2,67)	26	13
Lungenembolie	2,13 (1,45–3,11)	18	8
Invasives Mammakarzinom d	1,24 (1,01–1,54)	41	33
Invasives Kolonkarzinom	0,61 (0,42–0,87)	10	16
Endometriumkarzinom c	0,81 (0,48–1,36)	6	7
Zervixkarzinom c	1,44 (0,47–4,42)	2	1
Hüftfraktur b	0,67 (0,47–0,96)	11	16
Wirbelfraktur c	0,65 (0,46–0,92)	11	17
Unterarm-/Handgelenksfraktur c	0,71 (0,59–0,85)	44	62
Frakturen, insgesamt c	0,76 (0,69–0,83)	152	199
Gesamtsterblichkeit e	1,00 (0,83–1,19)	52	52
Globalindex f	1,13 (1,02–1,25)	184	165

^a Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten.

^b Nominale Konfidenzintervalle wurden nicht bzgl. multipler Auswertungen und multipler Vergleiche korrigiert.

^c Nicht im Globalindex enthalten

^d Metastasierter und nicht metastasierter Brustkrebs mit Ausnahme von In-situ-Brustkrebs

^e Alle Todesfälle, außer durch Mamma- oder Kolonkarzinom, gesicherte/wahrscheinliche KHK, Lungenembolie oder zerebrovaskuläre Erkrankungen verursacht

^f Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „Globalindex“ zusammengefasst, definiert als das früheste Vorkommen von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall aufgrund anderer Ursachen.

In der „Women’s Health Initiative Memory Study“ (WHIMS) zur Estrogen-Gestagen-Therapie, einer Nebenstudie der WHI-Studie, waren 4 532 vorwiegend gesunde postmenopausale Frauen ab einem Alter von 65 Jahren eingeschlossen (47 % waren 65 bis 69, 35 % 70 bis 74 und 18 % 75 Jahre und älter), um den Einfluss von CEE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) auf die Inzidenz von wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu ermitteln. Nach einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren betrug das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz gegenüber Placebo 2,05 (95%-KI: 1,21–3,48). Das absolute Risiko betrug 45 vs. 22 Fälle pro 10 000 Frauenjahre. Die in dieser Studie verwendete Definition von wahrscheinlicher Demenz umfasste Alzheimer-Erkrankung (AD), vaskuläre Demenz (VaD) und gemischte Formen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch VaD). AD war sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebo-Gruppe die häufigste Klassifizierung von wahrscheinlicher Demenz. Da diese Substudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen übertragbar sind.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Konjugierte Estrogene sind wasserlöslich und werden aus dem Gastrointestinaltrakt nach Freisetzung aus der Darreichungsform gut resorbiert. Aufgrund der speziellen Formulierung werden die konjugierten Estrogene aus einer überzogenen Tablette über einige Stunden langsam freigesetzt. Maximale Plasmakonzentrationen der konjugierten und der nicht konjugierten Estrogene werden 4 bis 10 Stunden nach der Einnahme gemessen. MPA wird sehr schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Applikation erreicht.

Nach p.o.-Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit der beiden Hauptkomponenten der konjugierten Estrogene (d. h. des Estrons und des Equilins) ca. 70 %. MPA wird nach oraler Gabe gut resorbiert.

Aufgrund des sequentiellen Dosisregimes von Climopax cyclo werden im Folgenden pharmakokinetische Daten bzgl. Einzelgabe von konjugierten Estrogenen (entsprechend der Einnahme von Climopax cyclo in den Tagen 1 - 14 eines Zyklus) sowie bzgl. der gleichzeitigen Einnahme von konjugierten Estrogenen und MPA (entsprechend der Einnahme von Climopax cyclo in den Tagen 15 - 28 eines Zyklus) gezeigt.

Eine im Jahre 1992 mit 52 Probandinnen durchgeführte Studie ergab bzgl. der pharmakokinetischen Zielkriterien c_max (maximale Plasmakonzentration), t_max (Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration) und AUC_0- (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) für Estron, Equilin und 17-Estradiol die folgenden Ergebnisse:

Einmalige p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen:

Verbindung	cmax [ng/ml]	tmax [h]	AUC0- [ng x h/ml]
Estron, unkonjugiert	0,16 ± 0,06	8,5 ± 2,2	3,76 ± 1,51
Estron, unkonjugiert + konjugiert	6,82 ± 4,04	7,0 ± 2,0	109 ± 61
Equilin, unkonjugiert	0,08 ± 0,03	7,8 ± 2,8	1,33 ± 0,58
Equilin, unkonjugiert + konjugiert	5,18 ± 2,83	5,5 ± 1,9	69,1 ± 44,7
17-Estradiol	19 11*	9,6 4,2	676 331**

Die Zahlen entsprechen den Mittelwerten SD.
Die pharmakokinetischen Daten des Estrons sind bzgl. der jeweiligen Basalwerte korrigiert.
* C_max für 17-Estradiol ist angegeben in pg/ml
** AUC_0- für 17-Estradiol ist angegeben in pg x h/ml

Eine weitere im Jahre 1993 mit 53 Probandinnen durchgeführte Studie ergab bzgl. der pharmakokinetischen Zielkriterien c_max, t_max und AUC_0- für Estron, Equilin, 17-Estradiol und MPA die folgenden Ergebnisse:

Einmalige, p.o.-Applikation von 2 Kombinationstabletten mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625 mg/5 mg):

Verbindung	cmax [ng/ml]	tmax [h]	AUC0- [ng x h/ml]
Estron, unkonjugiert	0,10 ± 0,05	10,0 ± 3,5	3,14 ± 1,60
Estron, unkonjugiert + konjugiert	6,16 ± 3,00	9,1 ± 2,6	138 ± 56
Equilin, unkonjugiert	0,05 ± 0,02	8,9 ± 3,0	1,22 ± 0,61
Equilin, unkonjugiert + konjugiert	4,15 ± 2,17	7,0 ± 2,5	72 ± 36
17-Estradiol	12,7 4,6*	14,7 7,6	498 186**
MPA	4,82 ± 1,54	2,4 ± 1,2	102 ± 29

Die Zahlen entsprechen den Mittelwerten SD.
Die pharmakokinetischen Daten des Estrons sind bzgl. der jeweiligen Basalwerte korrigiert.
* C_max für 17-Estradiol ist angegeben in pg/ml
** AUC_0- für 17-Estradiol ist angegeben in pg x h/ml

Die Abbildungen 1a, 1b, 2a und 2b zeigen die in diesen Studien ermittelten mittleren Plasmakonzentration-Zeit-Kurven (da die maximale Plasmakonzentration c_max bei den Probanden zu unterschiedlichen Zeitpunkten t_max auftreten kann, sind Unterschiede zwischen den arithmetischen Werten für c_max und t_max der Tabellen und den entsprechenden graphischen Darstellungen möglich.)

A bb. 1a: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes Estron, Equilin und 17-Estradiol nach p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen

A bb. 1b: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes + konjugiertes Estron und Equilin nach p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen

A bb. 2a: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes Estron, Equilin und 17-Estradiol nach p.o.-Applikation von 2 Kombinationstabletten mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625 mg/5 mg)

A bb. 2b: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes + konjugiertes Estron und Equilin sowie für MPA nach p.o.-Applikation von 2 Kombinationstabletten mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625 mg/5 mg)

Verteilung

Die konjugierten Estrogene binden vorrangig an Albumin, während die nicht konjugierten Estrogene sowohl an Albumin als auch an SHBG binden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) der verschiedenen Estrogene wird durch die langsame Resorption aus der überzogenen Tablette verlängert und beträgt zwischen 10 und 24 Stunden. MPA wird zu ca. 90 % an Plasmaproteine gebunden, jedoch nicht an SHBG. MPA weist eine Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von 46 Stunden auf.

Biotransformation

Verstoffwechselung und Inaktivierung der Estrogene finden hauptsächlich in der Leber statt. Einige Estrogene werden in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Sie werden jedoch aus dem Gastrointestinaltrakt rückresorbiert und gelangen durch das Pfortadersystem erneut in die Leber. Verstoffwechselung und Elimination des MPAs erfolgen hauptsächlich durch Hydroxylierungsreaktionen in der Leber mit nachfolgender Konjugation und Elimination in den Urin.

Elimination

Wasserlösliche Konjugate der Estrogene besitzen stark saure Eigenschaften und liegen in den Körperflüssigkeiten ionisiert vor. Hierdurch wird die renale Elimination begünstigt, zumal die tubuläre Rückresorption minimal ist. Die meisten Metabolite des MPA werden als Glucuronide ausgeschieden, nur minimale Mengen als Sulfate.

Wechselwirkungen zwischen konjugierten Estrogenen und MPA

Die gleichzeitige Gabe der konjugierten Estrogene mit MPA beeinflusst das pharmakokinetische Profil des MPAs nicht. Ebenso wird das pharmakokinetische Profil der konjugierten oder der unkonjugierten Estrogene durch MPA nicht beeinträchtigt.

Wechselwirkungen mit der Nahrung

An 20 gesunden postmenopausalen Frauen wurde eine Studie mit der Kombinationstablette durchgeführt (einmalige Applikation), um mögliche potenzielle Wechselwirkungen zwischen den Arzneistoffen und einem fettreichen Frühstück zu erfassen. Im Vergleich zu einer Nüchterneinnahme fiel aufgrund der gleichzeitigen Nahrungseinnahme die maximale Plasmakonzentration C_max des Gesamtestrons (unkonjugierte + konjugierte Fraktion) um 18 %, während die maximale Plasmakonzentration C_max des Gesamtequilins (konjugierte + unkonjugierte Fraktion) um 38 % anstieg. Darüber hinaus wurden keine weiteren Auswirkungen auf Ausmaß oder Geschwindigkeit der Resorption anderer konjugierter oder unkonjugierter Estrogene gemessen. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verdoppelte nahezu die maximale Plasmakonzentration C_max des MPAs, während die AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) des MPAs um ca. 20 % zunahm.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen und Gestagenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Sowohl Estrogene als auch Medroxyprogesteronacetat führten zu unerwünschten Effekten in Reproduktionstoxizitätsstudien. Estrogene zeigten hauptsächlich embryotoxische Effekte und führten zu einer Verweiblichung der männlichen Föten. Medroxyprogesteronacetat zeigte embryotoxische Effekte und führte zu antiandrogenen Effekten bei männlichen Föten und Vermännlichung weiblicher Föten. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Anwendung beim Menschen ist unbekannt. Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Braune überzogene Tabletten
Methylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hydroxylapatit, Macrogol 20 000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose (Saccharose), Carnaubawachs, Titandioxid (E 171), Povidon, Stearinsäure, Natriumbenzoat (E 211),Erythrosin, Aluminiumsalz (E 127),Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132),Gelborange S (E 110).

Blaue überzogene Tabletten
Methylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hydroxylapatit, Macrogol 20 000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose (Saccharose), Povidon (K 29-32), Carnaubawachs, Stearinsäure, Titandioxid (E 171), Eisen(II,III)-oxid (E 172) und Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen bestehend aus PVC/Aluminium-Folie

Jede Blisterpackung enthält 28 überzogene Tabletten (14 braune und 14 blaue).

Packungsgrößen:

1 x 28 überzogene Tabletten (N1)
3 x 28 überzogene Tabletten (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

PFIZER PHARMA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000

8. Zulassungsnummer

37550.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Erteilung der Zulassung: 30.04.1997

Verlängerung der Zulassung: 19.05.2009

10. Stand der Information

Juli 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

spcde-2v3cpc-t-5