Climopax 0,625/5mg

Document: 25.11.2010 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Climopax 0,625 mg/2,5 mg
Climopax 0,625 mg/5 mg
Überzogene Tabletten
Wirkstoffe: Konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Climopax 0,625 mg/2,5 mg
1 überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten (nativ): 4,088 mg (entsprechend 0,625 mg konjugierter Estrogene*) und 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA).

Climopax 0,625 mg/5 mg
1 überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten (nativ): 4,088 mg (entsprechend 0,625 mg konjugierter Estrogene*) und 5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA).

* konjugierte Estrogene enthalten: Estronsulfat (Natriumsalz), Equilinsulfat (Natriumsalz), 17-Dihydroequilin, 17-Estradiol, Equilenin, 17-Dihydroequilenin, 17ß-Dihydroequilin, 17ß-Dihydroequilenin, 17ß-Estradiol und 8,9-Dehydroestron.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Überzogene Tablette

Climopax 0,625 mg/2,5 mg
Pfirsichfarbene, ovale, bikonvexe überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.625/2.5“

Climopax 0,625 mg/5 mg
Blaue, ovale, bikonvexe überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.625/5“

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause

- Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird täglich (möglichst zur gleichen Tageszeit) 1 überzogene Tablette unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Einnahme von Climopax¹ erfolgt kontinuierlich, d. h. ohne Einnahmepause.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden.

Bei hysterektomierten Frauen wird die Zugabe eines Gestagens nicht empfohlen, außer bei vorheriger Diagnose einer Endometriose (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Mit der erstmaligen Einnahme kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei der Behandlung der o. g. Anwendungsgebiete kann die Initialgestagendosis wahlweise 2,5 mg oder 5 mg MPA betragen. 2,5 mg MPA sind in einer überzogenen Tablette Climopax 0,625 mg/2,5 mg enthalten, 5 mg MPA in einer überzogenen Tablette Climopax 0,625 mg/5 mg bzw. in einer blauen überzogenen Tablette Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg. Die übliche Anfangsdosierung beträgt 5 mg MPA.

Unter dem kontinuierlichen Dosisregime mit Climopax 0,625 mg/2,5 mg bzw. Climopax 0,625 mg/5 mg kommt es im Allgemeinen zu einer Atrophie des Endometriums. Eine Anfangsdosis von 5 mg MPA (wie in 1 überzogenen Tablette Climopax 0,625 mg/5 mg enthalten) ist für diejenigen Anwenderinnen geeignet, bei denen Zyklen ohne Blutungen erreicht werden sollen. Nach Einstellung einer Amenorrhoe oder 12 Monate nach Behandlungsbeginn sollte überlegt werden, ob eine Verringerung der MPA-Dosis auf das 2,5 mg Dosisregime möglich ist, d. h. eine Umstellung auf Climopax 0,625 mg/2,5 mg. Falls nach der Umstellung auf Climopax 0,625 mg/2,5 mg erneut Blutungen auftreten, ist zu überlegen, ob erneut Climopax 0,625 mg/5 mg mit einer MPA-Dosis von 5 mg pro überzogener Tablette einzunehmen ist.

4.3 Gegenanzeigen

Climopax darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder sonstigen Bestandteile von Climopax;

- bestehendem oder früherem Brustkrebs bzw. einem entsprechenden Verdacht;

- estrogenabhängigem malignem Tumor bzw. einem entsprechenden Verdacht (v.a. Endometriumkarzinom);

- unbehandelter Endometriumhyperplasie;

- nicht abgeklärter Blutung im Genitalbereich;

- früheren oder bestehenden venösen thromboembolischen Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);

- bekannten thrombophilen Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

- bestehenden oder erst kurze Zeit zurückliegenden arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (v.a. Angina pectoris, Myokardinfarkt);

- akuter Lebererkrankung oder zurückliegenden Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

- Porphyrie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Climopax auftritt bzw. sich verschlechtert:

- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

- Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unter „Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse");

- systemischer Lupus erythematodes (SLE);

- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

- Hypertonie;

- Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom);

- cholestatischer Ikterus während einer Schwangerschaft oder einer früheren Estrogenanwendung;

- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

- Cholelithiasis (siehe unter „Sonstige Erkrankungszustände“);

- Migräne oder schwere Kopfschmerzen;

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unter „Erkrankungen der weiblichen Geschlechtsorgane");

- Epilepsie;

- Asthma;

- Otosklerose;

- Prädisposition für schwere Hypokalzämie;

- hepatische Hämangiome.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion,

- klinisch relevante Erhöhung des Blutdrucks,

- plötzlicher partieller oder totaler Sehverlust oder plötzliches ein- oder beidseitiges Hervortreten des Bulbus oder Diplopie,

- erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen,

- plötzliche Bewegungsstörungen, insbesondere Lähmungen,

- Schwangerschaft.

Erkrankungen der weiblichen Geschlechtsorgane

Brustkrebs

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women´s Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie), und in epidemiologischen Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE) kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Placebo.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Endometriumkarzinom und Endometriumhyperplasie

Das Risiko von Endometriumhyperplasie und –karzinom ist bei längerfristiger Estrogenmonotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Bei nicht-hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u.U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt. Die Analyse der Daten aus der WHI-Kombi-Studie deutet darauf hin, dass auch bei der Anwendung einer Estrogen-Gestagen-Kombination (konjugierte equine Estrogene, kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat) zur Hormonsubstitutionstherapie das Ovarialkarzinom-Risiko erhöht sein könnte.

Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse

Venöse Thromboembolie

Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 – 59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60 – 69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer = 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 – 59 Jahren auf und 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60 – 69 Jahren. Im ersten Jahr der Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitutionstherapie kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapie müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Diese Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und MPA.

Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS = Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen.

Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde. Deshalb muss davon ausgegangen werden, dass die Einnahme dieser Arzneimittel hinsichtlich koronarer Herzkrankheiten mit vergleichbaren Risiken verbunden ist.

Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Studie) wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden.

Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 – 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 – 69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 – 59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4).

Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von anderen Arzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie mit einem ähnlich erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden ist.

Sonstige Erkrankungszustände

Demenz

Es gibt keinen schlüssigen Hinweis auf eine Verbesserung kognitiver Fähigkeiten durch eine Hormonsubstitutionstherapie. Aus der WHI-Kombi-Studie gibt es Hinweise über ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlich kombinierten HRT bestehend aus CEE und MPA nach dem 65. Lebensjahr beginnen. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere HRT-Produkte gelten.

Herz- oder Nierenfunktionsstörungen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe aus Climopax erhöht sind.

Gallenblasenerkrankungen

Bei Frauen wurde unter einer Hormonsubstitutionstherapie ein 2- bis 4fach erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen beobachtet, die eine operative Behandlung erfordern.

Hypertriglyzeridämie

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Angioödem

Die Gabe von Estrogenen kann Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

Beeinflussung von Laborparametern

Beschleunigte Prothrombin-, partielle Thromboplastin- und Plättchenaggregationszeit; erhöhte Plättchenzahl; erhöhte Werte für Faktor II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Koagulationsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; erniedrigte Werte für Anti-Faktor Xa und Antithrombin III, verminderte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-Spiegel und –Aktivität; erhöhte Plasminogen-Antigen und –Aktivität.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebunden Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Bei Patienten, die eine Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen benötigen, kann eine Erhöhung der Dosierung des Schilddrüsenhormons erforderlich sein, um ausreichende Plasmaspiegel an freiem Schilddrüsenhormon zu erhalten.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Die Antwort auf Metyrapone (Metopiron-Test) kann reduziert sein.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Diese Arzneimittel enthalten Lactose und Sucrose (Saccharose). Patientinnen mit seltener angeborener Galaktose-Intoleranz, Fruktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten diese Arzneimittel nicht anwenden.

Anwendung bei älteren Patientinnen

In der Unterstudie der Women`s Health Initiative (WHI) Studie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat waren 44 % der Patientinnen (n = 7302) 65 – 74 Jahre alt, während 6,6 % (n = 1095) 75 Jahre und älter waren (siehe Abschnitt 5.1). Bei Frauen ab 75 Jahren war das relative Risiko von nicht-tödlichem Schlaganfall und invasivem Brustkrebs gegenüber jüngeren Frauen erhöht (absolutes Risiko im Vergleich zu Placebo: 75 vs. 24 pro 10.000 Frauenjahre für nicht-tödlichen Schlaganfall bzw. 52 vs. 12 pro 10.000 Frauenjahre für invasiven Brustkrebs).

In der Womens’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) erhielten 4532 Frauen im Alter von 65 Jahren und darüber eine Estrogen-Gestagen-Kombination oder Placebo. 82 % (n = 3729) waren 65 bis 74 Jahre alt, während 18 % (n = 803) 75 Jahre und älter waren. Die meisten Frauen (80 %) hatten zuvor keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4 Jahren betrug das absolute Risiko, unter der Estrogen-Gestagentherapie eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, 45 Fälle pro 10.000 Frauenjahre im Vergleich zu 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre unter Placebo (RR 2,05, 95 % CI 1,21 – 3,48).

Alzheimer-Erkrankung war die häufigste Klassifizierung von wahrscheinlicher Demenz, sowohl in der Estrogen/MPA-Gruppe als auch in der Placebo-Gruppe. 82 % der Fälle von wahrscheinlicher Demenz traten bei Frauen auf, die älter als 70 Jahre waren.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem Cytochrom P 450 Enzyme, induzieren. Zu diesen Wirkstoffen gehören u.a. Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Estrogen- und Gestagenmetabolismus induzieren. Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Cimetidin, Erythromycin und Ketokonazol können die Plasmakonzentrationen von 17ß-Estradiol erhöhen und dadurch zu Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ciclosporin zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Durch Veränderung der Darmflora infolge gleichzeitiger Einnahme von Aktivkohle sind erniedrigte Wirkstoffspiegel beobachtet worden, sodass die Wirkung von Climopax abgeschwächt sein kann.

Die Ausscheidung von Theophyllin oder Koffein kann vermindert sein, sodass daraus eine gesteigerte und verlängerte Wirkung von Theophyllin oder Koffein resultieren kann.

Aminoglutethimid kann zusammen mit MPA signifikant die Bioverfügbarkeit von MPA herabsetzen.

Die Fachinformationen von gleichzeitig verordneten Präparaten sollten auf mögliche Wechselwirkungen mit Climopax hin überprüft werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Climopax ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Climopax zur Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Daten aus einer begrenzeten Anzahl von exponierten Schwangerschaften deuten auf nachteilige Effekte des Medroxyprogesteronacetats auf die sexuelle Differenzierung des Fötus hin. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt.

Die meisten zur Zeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fötus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.

Stillzeit:

Climopax ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Ödeme

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Sehr häufig: Brustschmerzen

Häufig: Durchbruchblutung/ Dysmenorrhoe, Schmierblutung, Brustspannen, Vergrößerung der Brüste, Brustdrüsensekretion

Gelegentlich: Änderung der Menstruationsstärke, Veränderung des zervikalen Ektropiums (Verlagerung von Zervixschleimhaut auf die Portio) und Änderung der zervikalen Sekretion

Selten: Galaktorrhoe, Vergrößerung von uterinen Leiomyomen

Sehr selten: Endometrium-Hyperplasie

Gastrointestinale Beschwerden

Gelegentlich: Übelkeit, Völlegefühl, Bauchschmerzen

Selten: Erbrechen, Pankreatitis, ischämische Kolitis

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Angst, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen (einschließlich Migräne), Nervosität

Selten: Verschlechterung einer Epilepsie, Schlaganfall

Sehr selten: Verschlechterung einer Chorea

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Arthralgie, Beinkrämpfe

Psychische Störungen

Häufig: Depression

Gelegentlich: Änderungen der Libido, Stimmungsschwankungen, Demenz

Selten: Reizbarkeit

Funktionsstörungen der Gefäße

Gelegentlich: Venöse thromboembolische Ereignisse, v.a. Thrombosen der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolien (VTE). Diese treten bei Anwenderinnen einer Hormonsubstitutionstherapie häufiger auf als bei Nicht-Anwenderinnen. Für weitere Informationen siehe die Abschnitte 4.3 „Gegenanzeigen" und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".

Selten: Oberflächliche Thrombophlebitis

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Akne, Pruritus

Selten: Chloasma/Melasma (können nach Absetzen der Therapie bestehen bleiben), Hirsutismus, Ausschlag

Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Gallenblasenerkrankung

Sehr selten: Cholestatischer Ikterus

Benigne und maligne Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Brustkrebs*

Selten: Ovarialkarzinom, fibrozystische Brustveränderungen, Wachstumsverstärkung eines benignen Meningeoms, Leberzelladenom, das intraabdominale Blutungen verursachen kann, estrogenabhängige gutartige Neubildungen sowie bösartige Tumoren wie v.a. Endometriumkarzinom**

Sehr selten: Vergrößerung von Leber-Hämangiomen

Infektionen und Infestationen

Häufig: Vaginitis

Gelegentlich: Vaginale Candidosen

Störungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische/anaphylaxieähnliche Reaktionen, Urtikaria und Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Glukoseintoleranz

Sehr selten: Verschlechterung einer Porphyrie, Hypokalzämie

Augenleiden

Gelegentlich: Kontaktlinsen-Unverträglichkeit (Augenreizungen)

Sehr selten: Thrombotische Gefäßverschlüsse der Retina

Kardiale Störungen

Selten: Herzinfarkt

Respirationstrakt

Selten: Verschlechterung von Asthma

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsveränderungen (Zu- oder Abnahme), erhöhte Triglyzeridspiegel

Sehr selten: Blutdruckanstieg

Sonstige Erkrankungszustände

Wahrscheinliche Demenz (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

*Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.

Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in > 80% die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% CI 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95% CI 1,21 - 1,40) ähnlich. In der WHI-Monostudie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg täglich) wurde nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 7,1 Jahren dagegen kein erhöhtes Risiko von invasivem Brustkrebs festgestellt (RR = 0,80; 95 % CI 0,62 – 1,04).

Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.

In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% CI 1,88 - 2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95% CI 1,21 - 1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR = 1,45; 95% CI 1,25 - 1,68).

In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% CI 1,01 - 1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.

Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:

In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:

- bei ca. 32 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 64. Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird;

- unter 1.000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine HRT erhalten haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:

für Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie
- zwischen 0 und 3 (bester Schätzer = 1,5) bei 5-jähriger Anwendung,
- zwischen 3 und 7 (bester Schätzer = 5) bei 10-jähriger Anwendung;

für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT
- zwischen 5 und 7 (bester Schätzer = 6) bei 5-jähriger Anwendung,
- zwischen 18 und 20 (bester Schätzer = 19) bei 10-jähriger Anwendung.

Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6-jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass

- unter 1.000 Frauen in der Placebogruppe ungefähr 16 Fälle von invasivem Brustkrebs in 5 Jahren diagnostiziert werden,

- unter 1.000 Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) erhalten hatten, die Zahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 9 (bester Schätzer = 4) bei 5-jähriger Anwendung liegt.

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

**Endometriumkarzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich dieser Anstieg des Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit Estrogen-haltigen Arzneimitteln bei Erwachsenen und Kindern können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit der Brüste, Schwindelgefühl, Bauchschmerzen, Benommenheit/Müdigkeit; bei Frauen können Entzugsblutungen auftreten. Es liegen keine Berichte über Überdosierungserscheinungen mit MPA vor. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Eine weitere Behandlung sollte daher, falls erforderlich, symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagen-Estrogen-Kombinationen, Medroxyprogesteron und Estrogene

ATC-Code: G03FA12

Konjugierte equine Estrogene:

Die Wirkstoffe bestehen in erster Linie aus Sulfatestern des Estrons, Equilinsulfaten und 17/-Estradiol, substituieren den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindern die damit verbundenen Beschwerden.

Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.

Gestagen:

Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

In die Women’s Health Initiative Study (WHI-Studie) wurden etwa 27.000 überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen in zwei Substudien eingeschlossen, um Nutzen und Risiken einer Monotherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg täglich) bzw. einer Kombinationstherapie mit MPA (0,625 mg/2,5 mg täglich) im Vergleich zu Placebo zu beurteilen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK), d.h. nicht-tödlicher Herzinfarkt, stiller Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle. Der primäre Endpunkt bezüglich Sicherheit war die Inzidenz von invasivem Mammakarzinom. Die Wirkungen der Hormonersatztherapie auf menopausale Symptome wurden in der Studie nicht untersucht.

Die Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination (WHI-Kombi-Studie) wurde vorzeitig beendet. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren überwogen zu diesem Zeitpunkt, entsprechend der vorher definierten Abbruchkriterien, die erhöhten Risiken für Mammakarzinom und kardiovaskuläre Ereignisse die spezifizierten Nutzen (wie Verringerung von Kolonkarzinom und Hüftfraktur). Die Ergebnisse aus der Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination, die 16.608 Frauen einschloss (Durchschnittsalter 63 Jahre, Spanne 50 – 79 Jahre, durchschnittliche Beobachtungszeit 5,6 Jahre), werden in der unten stehenden Tabelle gezeigt. Diese Ergebnisse geben die zentral ausgewerteten Daten nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,6 Jahren wieder.

Relatives und absolutes Risiko gemäß der WHI-Kombi-Studie nach durchschnittlich 5,6 Jahren^a
Ereignis	Relatives Risiko der Hormonersatztherapie vs. Placebo (95 % nCI) ^b	Hormonersatztherapie n = 8.506	Placebo n = 8.102
Ereignis		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauenjahre
KHK-Ereignisse nicht-tödlicher Herzinfarkt ^b KHK-bedingter Todesfall	1,23 (0,99 – 1,53) 1,28 (1,00 – 1,63) 1,10 (0,70 – 1,75)	41 31 8	34 25 8
Alle Schlaganfälle Ischämischer Schlaganfall	1,31 (1,03 – 1,68) 1,44 (1,09 – 1,90)	33 26	25 18
Tiefe Venenthrombose ^c	1,95 (1,43 – 2,67)	26	13
Lungenembolie	2,13 (1,45 – 3,11)	18	8
Invasives Mammakarzinom ^d	1,24 (1,01 – 1,54)	41	33
Invasives Kolonkarzinom	0,61 (0,42 – 0,87)	10	16
Endometriumkarzinom ^c	0,81 (0,48 – 1,36)	6	7
Zervixkarzinom ^c	1,44 (0,47 – 4,42)	2	1
Hüftfraktur ^b	0,67 (0,47 – 0,96)	11	16
Wirbelfraktur ^c	0,65 (0,46 – 0,92)	11	17
Unterarm-/Handgelenksfraktur ^c	0,71 (0,59 – 0,85)	44	62
Frakturen, insgesamt ^c	0,76 (0,69 – 0,83)	152	199
Gesamtsterblichkeit ^e	1,00 (0,83 – 1,19)	52	52
Globalindex ^f	1,13 (1,02 – 1,25)	184	165

a Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten.

b Nominale Konfidenzintervalle wurden nicht bzgl. multipler Auswertungen und multipler Vergleiche korrigiert.

c Nicht im Globalindex enthalten

d Metastasierter und nicht-metastasierter Brustkrebs mit Ausnahme von in situ Brustkrebs.

e Alle Todesfälle, außer durch Mamma- oder Kolonkarzinom, gesicherte/wahrscheinliche KHK, Lungenembolie oder cerebrovaskuläre Erkrankungen verursacht

f Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „Globalindex“ zusammengefasst, definiert als das früheste Vorkommen von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall aufgrund anderer Ursachen.

In der „Women’s Health Initiative Memory Study“ (WHIMS), einer Nebenstudie der WHI-Studie, erhielt eine Population von 4.532 Frauen im Alter von 65 – 79 Jahren randomisiert konjugierte equine Estrogene (CEE) plus Medroxyprogesteronacetat (MPA) (0,625 mg/2,5 mg täglich) oder Placebo. Nach einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren wurde im Vergleich zu Placebo ein relatives Risiko von 2,05 (95 % CI 1,21 – 3,48) für wahrscheinliche Demenz beobachtet. Da diese Studie an Frauen im Alter von 65 – 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen übertragbar sind (siehe Abschnitt 4.4 unter „Anwendung bei älteren Patientinnen“).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Konjugierte Estrogene sind wasserlöslich und werden aus dem Gastrointestinaltrakt nach Freisetzung aus der Darreichungsform gut resorbiert. Aufgrund der speziellen Formulierung werden die konjugierten Estrogene aus einer überzogenen Tablette über einige Stunden langsam freigesetzt. Maximale Plasmakonzentrationen der konjugierten und der nicht-konjugierten Estrogene werden 4 - 10 Stunden nach der Einnahme gemessen. MPA wird sehr schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 2 - 4 Stunden nach der Applikation erreicht.

Nach p.o. Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit der beiden Hauptkomponenten der konjugierten Estrogene (d.h. des Estrons und des Equilins) ca. 70 %. MPA wird nach oraler Gabe gut resorbiert.

Eine im Jahre 1992 mit Climopax 0,625 mg/2,5 mg an 52 Probandinnen durchgeführte Studie ergab bzgl. der pharmakokinetischen Zielkriterien c_max(maximale Plasmakonzentration), t_max(Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration) und AUC_0-(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) für Estron, Equilin, 17-Estradiol und MPA die folgenden Ergebnisse:

Einmalige p.o. Applikation von 2 Kombinationsdragées mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625mg/2,5mg):

Verbindung	c_max [ng/ml]	t_max [h]	AUC_0- [ng x h/ml]
Estron, unkonjugiert	0,16 ± 0,04	7,6 ± 1,9	3,24 ± 1,31
Estron, unkonjugiert + konjugiert	6,43 ± 2,47	6,1 ± 1,7	100 ± 57
Equilin, unkonjugiert	0,07 ± 0,02	5,8 ± 2,0	0,95 ± 0,41
Equilin, unkonjugiert + konjugiert	5,05 ± 2,30	4,6 ± 1,6	50,4 ± 34,6
17-Estradiol	18,9 10,0*	9,9 7,9	588 510**
MPA	1,52 ± 0,59	2,8 ± 1,5	36,4 ± 10,5

Die Zahlen entsprechen den Mittelwerten SD.
Die pharmakokinetischen Daten des Estrons sind bzgl. der jeweiligen Basalwerte korrigiert.
* C_maxfür 17-Estradiol ist angegeben in pg/ml
** AUC_0-für 17-Estradiol ist angegeben in pg x h/ml

Eine im Jahre 1993 mit Climopax 0,625 mg/5 mg an 53 Probandinnen durchgeführte Studie ergab bzgl. der pharmakokinetischen Zielkriterien c_max, t_maxund AUC_0-für Estron, Equilin, 17-Estradiol und MPA die folgenden Ergebnisse:

Einmalige, p.o. Applikation von 2 Kombinationsdragées mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625mg/5mg):

Verbindung	c_max [ng/ml]	t_max [h]	AUC_0- [ng x h/ml]
Estron, unkonjugiert	0,10 ± 0,05	10,0 ± 3,5	3,14 ± 1,60
Estron, unkonjugiert + konjugiert	6,16 ± 3,00	9,1 ± 2,6	138 ± 56
Equilin, unkonjugiert	0,05 ± 0,02	8,9 ± 3,0	1,22 ± 0,61
Equilin, unkonjugiert + konjugiert	4,15 ± 2,17	7,0 ± 2,5	72 ± 36
17-Estradiol	12,7 4,6*	14,7 7,6	498 186**
MPA	4,82 ± 1,54	2,4 ± 1,2	102 ± 29

Die Abbildungen 1a, 1b, 2a und 2b zeigen die in diesen Studien ermittelten mittleren Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven.

(Da die maximale Plasmakonzentration c_maxbei den Probanden zu unterschiedlichen Zeitpunkten t_maxauftreten kann, sind Unterschiede zwischen den arithmetischen Werten für c_maxund t_maxder Tabellen und den entsprechenden graphischen Darstellungen möglich.)

A bb. 1a: Mittlere Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve für unkonjugiertes Estron, Equilin und 17-Estradiol nach p.o. Applikation von 2 Kombinationsdragées mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625mg/2,5mg)

A bb. 1b: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes + konjugiertes Estron und Equilin sowie für MPA nach p.o. Applikation von 2 Kombinationsdragées mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625mg/2,5mg)

A bb. 2a: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes Estron, Equilin und 17-Estradiol nach p.o. Applikation von 2 Kombinationsdragées mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625mg/5mg)

A bb. 2b: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes + konjugiertes Estron und Equilin sowie für MPA nach p.o. Applikation von 2 Kombinationsdragées mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625mg/5mg)

Verteilung

Die konjugierten Estrogene binden vorrangig an Albumin, während die nicht-konjugierten Estrogene sowohl an Albumin als auch an SHBG binden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) der verschiedenen Estrogene wird durch die langsame Absorption aus der überzogenen Tablette verlängert und beträgt zwischen 10 und 24 Stunden. MPA wird zu ca. 90 % an Plasmaproteine gebunden, jedoch nicht an SHBG. MPA weist eine Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von 46 Stunden auf.

Metabolismus

Verstoffwechselung und Inaktivierung der Estrogene finden hauptsächlich in der Leber statt. Einige Estrogene werden in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Sie werden jedoch aus dem Gastrointestinaltrakt zurückresorbiert und gelangen durch das Pfortadersystem erneut in die Leber. Verstoffwechselung und Elimination des MPAs erfolgen hauptsächlich durch Hydroxylierungsreaktionen in der Leber mit nachfolgender Konjugation und Elimination in den Urin.

Ausscheidung

Wasserlösliche Konjugate der Estrogene besitzen stark saure Eigenschaften und liegen in den Körperflüssigkeiten ionisiert vor. Hierdurch wird die renale Elimination begünstigt, zumal die tubuläre Rückresorption minimal ist. Die meisten Metabolite des MPA werden als Glucuronide ausgeschieden, nur minimale Mengen als Sulfate.

Wechselwirkungen zwischen konjugierten Estrogenen und MPA

Die gleichzeitige Gabe der konjugierten Estrogene mit MPA beeinflusst das pharmakokinetische Profil des MPAs nicht. Ebenso wird das pharmakokinetische Profil der konjugierten oder der unkonjugierten Estrogene durch MPA nicht beeinträchtigt.

Wechselwirkungen mit der Nahrung

Climopax 0,625 mg/2,5 mg:

An zwanzig gesunden, postmenopausalen Frauen wurde eine Studie mit dem Kombinationsdragée durchgeführt (einmalige Applikation), um mögliche potentielle Wechselwirkungen zwischen den Arzneistoffen und einem fettreichen Frühstück zu erfassen. Im Vergleich zu einer Nüchterneinnahme fiel aufgrund der gleichzeitigen Nahrungseinnahme die maximale Plasmakonzentration c_maxdes Gesamtestrons (unkonjugierte + konjugierte Fraktion) um 34 %. Darüber hinaus wurden keine weiteren Auswirkungen auf Ausmaß oder Geschwindigkeit der Absorption anderer konjugierter oder unkonjugierter Estrogene gemessen. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verdoppelte nahezu die maximale Plasmakonzentration c_maxdes MPAs, während die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des MPAs um ca. 30 % zunahm.

Climopax 0,625 mg/5 mg:

An zwanzig gesunden, postmenopausalen Frauen wurde eine Studie mit dem Kombinationsdragée durchgeführt (einmalige Applikation), um mögliche potentielle Wechselwirkungen zwischen den Arzneistoffen und einem fettreichen Frühstück zu erfassen. Im Vergleich zu einer Nüchterneinnahme fiel aufgrund der gleichzeitigen Nahrungseinnahme die maximale Plasmakonzentration c_maxdes Gesamtestrons (unkonjugierte + konjugierte Fraktion) um 18 %, während die maximale Plasmakonzentration c_maxdes Gesamtequilins (konjugierte + unkonjugierte Fraktion) um 38 % anstieg. Darüber hinaus wurden keine weiteren Auswirkungen auf Ausmaß oder Geschwindigkeit der Absorption anderer konjugierter oder unkonjugierter Estrogene gemessen. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verdoppelte nahezu die maximale Plasmakonzentration c_maxdes MPAs, während die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des MPAs um ca. 20 % zunahm.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen und Gestagenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Sowohl Estrogene als auch Medroxyprogesteronacetat führten zu unerwünschten Effekten in Reproduktionstoxizitätsstudien. Estrogene zeigten hauptsächlich embryotoxische Effekte und führten zu einer Verweiblichung der männlichen Föten. Medroxyprogesteronacetat zeigte embryotoxische Effekte und führte zu antiandrogenen Effekten bei männlichen Föten und Vermännlichung weiblicher Föten. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Anwendung beim Menschen ist unbekannt. Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Climopax 0,625 mg/2,5 mg

Methylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hydroxylapatit, Macrogol 20.000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose (Saccharose), Povidon (K 29-32), Carnaubawachs, Stearinsäure, Titandioxid (E 171), Eisen(II, III)-oxid (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172)

Climopax 0,625 mg/5 mg

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen bestehend aus PVC/Aluminium-Folie

Jede Blisterpackung enthält 28 überzogene Tabletten.

Packungsgrößen:
1 x 28 überzogene Tabletten
3 x 28 überzogene Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der ZulassungEN

PFIZER PHARMA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000

8. ZulassungsnummerN

Climopax 0,625 mg/2,5 mg:

37549.00.00

Climopax 0,625 mg/5 mg:

37549.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen

Erteilung der Zulassungen: 30.04.1997

Verlängerung der Zulassungen: 19.05.2009

10. Stand der Information

November 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

1 Alle unter Climopax gemachten Aussagen gelten sowohl für Climopax 0,625 mg/2,5 mg als auch für Climopax 0,625 mg/5 mg.

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