Document: 02.03.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 02.03.2015   Fachinformation (deutsch)
• 12.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Climopax® mono 0,3 mg/ 0,625 mg/ 1,25 mg

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Climopax^® mono 0,3 mg Climopax^® mono 0,625 mg Climopax® mono 1,25 mg

Überzogene Tabletten

Wirkstoff: konjugierte Estrogene

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Climopax mono 0,3 mg:

1 überzogene Tablette enthält 0,3 mg konjugierte Estrogene aus dem Harn trächtiger Stuten* (enthalten in 1,91 mg Trockenextrakt [nativ]).

Climopax mono 0,625 mg:

1 überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten (nativ): 4,088 mg (entsprechend 0,625 mg konjugierte Estrogene*).

Climopax mono 1,25 mg:

1 überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus dem Harn trächtiger Stuten (nativ): 8,12 mg (entsprechend 1,25 mg konjugierte Estrogene*).

* Konjugierte Estrogene enthalten: 52,5 bis 61,5 % Estronsulfat (Natriumsalz) und 22,5 bis 30,5 % Equilinsulfat (Natriumsalz).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Überzogene Tablette

Climopax mono 0,3 mg:

Grüne, ovale, bikonvexe überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.3" Climopax mono 0,625 mg:

Braune, ovale, bikonvexe, überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.625"

Climopax mono 1,25 mg:

Gelbe, ovale, bikonvexe, überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „1.25'

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause

-    Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4)

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Climopax mono 0,3 mg:

Die Anwendung von Climopax mono 0,3 mg zur Behandlung von postmenopausalen Frauen darf nur bei hysterektomierten Frauen erfolgen.

Climopax mono 0,625 mg/ Climopax mono 1,25 mg:

Die alleinige Anwendung dieser Arzneimittel (ohne regelmäßigen Zusatz von Gestagenen) zur Behandlung von postmenopausalen Frauen darf nur bei hysterektomierten Frauen erfolgen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es wird täglich 1 Tablette unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Die Einnahme von Climopax mono 0,3 mg erfolgt kontinuierlich (d. h. täglich ohne Einnahmepause). Die Einnahme von Climopax mono 0,625 mg/ Climopax mono 1,25 mg kann kontinuierlich oder zyklisch (d. h. Einnahme über 20 Tage, gefolgt von einer 8-tägigen Einnahmepause) erfolgen und wird vom Arzt individuell festgelegt. Dies gilt ebenfalls für die mindestens 12-tägige zusätzliche Einnahme eines Gestagenpräparats bei nicht hysterektomierten Frauen: die regelmäßige Einnahme sollte am Ende eines jeden Zyklus stattfinden.

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

-    bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

-    estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom)

-    nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

-    unbehandelte Endometriumhyperplasie

-    frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

-    bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

-    bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

-    akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben

-    Porphyrie

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Climopax mono 0,625 mg/ Climopax mono 1,25 mg:

-    Überempfindlichkeit gegenüber Gelborange S

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/ Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Climopax mono auftritt bzw. sich verschlechtert:

-    Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

-    Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

-    Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

-    Hypertonie

-    Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

-    Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

-    Cholelithiasis

-    Migräne mit oder ohne Aura oder (schwere) Kopfschmerzen; wegen der Gefahr eines ischämischen Schlaganfalls besonders strenge Überwachung bei Patienten, die zu Migräne mit Aura neigen

-    systemischer Lupus erythematodes (SLE)

-    Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

-    Epilepsie

-    Asthma

-    Otosklerose

-    cholestatischer Ikterus während einer Schwangerschaft oder einer früheren Estrogenanwendung

-    Prädisposition für schwere Hypokalzämie

-    hepatische Hämangiome

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

-    Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

-    signifikante Erhöhung des Blutdrucks

-    Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

-    Schwangerschaft

-    plötzlicher partieller oder totaler Sehverlust oder plötzliches ein- oder beidseitiges Hervortreten des Bulbus oder Diplopie

-    plötzliche Bewegungsstörungen, insbesondere Lähmungen Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Für Dosen von mehr als 2 mg oralem Estradiol bzw. mehr als 0,625 mg equinen konjugierten Estrogenen und für Estrogenpflaster mit einer Wirkstofffreisetzung von mehr als 50 pg/Tag ist nicht gezeigt worden, dass die endometriale Sicherheit durch Zugabe eines Gestagens gewährleistet ist.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen, in denen aufgrund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt, ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

•    In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women's Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa 3 Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie:

•    Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens 5) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

•    Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im 1. Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

•    Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ¹

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

•    Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/ oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

•    Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

•    Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

•    Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

•    Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

•    Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

•    Bei Frauen wurde unter einer Hormonsubstitutionstherapie ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen beobachtet, die eine operative Behandlung erfordern.

•    In der HOPE-Studie (Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen) betrug der mittlere prozentuale Anstieg der Serum-Triglyzeride gegenüber den Ausgangswerten nach 1 Jahr Behandlung mit konjugierten Estrogenen in den Dosierungen 0,625 mg, 0,45 mg bzw. 0,3 mg sowie mit Placebo jeweils

34,2, 30,2, 25,0 bzw. 10,8 %.

•    Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen-oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

•    Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

•    Die Gabe von Estrogenen kann Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

•    Beeinflussung von Laborparametern

Erhöhte Plättchenzahl, erniedrigte Werte für Antithrombin III, erhöhtes Plasminogenantigen und erhöhte Plasminogenaktivität.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem T4 und T3 verändern sich nicht. Bei Patienten, die eine Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen benötigen, kann eine Erhöhung der Schilddrüsenhormon-Dosis erforderlich sein, um ausreichende Plasmaspiegel an freiem Schilddrüsenhormon zu erhalten.

Andere Bindungsproteine im Serum können erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/ SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone bleiben unverändert.

Beeinträchtigte Glucosetoleranz.

Die Antwort auf Metyrapon (Metopiron-Test) kann reduziert sein.

Laborkontrollen

Die Verabreichung von Estrogenen sollte eher von der klinischen Reaktion als von den Hormonspiegeln (z. B. Estradiol, follikelstimulierendes Hormon [FSH]) abhängen.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen:

Diese Arzneimittel enthalten Lactose und Sucrose (Saccharose). Patientinnen mit der seltenen angeborenen Fructose-Intoleranz, Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

Anwendung bei Kindern:

Climopax mono ist nicht vorgesehen für die Anwendung bei Kindern.

Anwendung bei älteren Patientinnen:

Es liegen keine ausreichenden Fallzahlen von älteren Frauen vor, die an klinischen Studien mit Climopax mono teilgenommen haben, um beurteilen zu können, ob Frauen über 65 Jahre sich von jüngeren Frauen hinsichtlich ihres Ansprechens auf die Behandlung mit Climopax mono unterscheiden.

In der WHI-Mono-Studie war das relative Risiko für Schlaganfall bei Frauen über 65 Jahre erhöht (siehe Abschnitt 5.1).

Angaben zum Einfluss einer Behandlung mit konjugierten Estrogenen auf die Häufigkeit von wahrscheinlicher Demenz bei älteren Patientinnen siehe Abschnitt 5.1.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die

Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren. Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieses Hormons und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Cimetidin, Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von 17ß-Estradiol erhöhen und dadurch zu Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ciclosporin zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Durch Veränderung der Darmflora infolge gleichzeitiger Einnahme von Aktivkohle sind erniedrigte Wirkstoffspiegel beobachtet worden, sodass die Wirkung von Climopax mono abgeschwächt sein kann.

Die Ausscheidung von Theophyllin oder Koffein kann vermindert sein, sodass daraus eine gesteigerte und verlängerte Wirkung von Theophyllin oder Koffein resultieren kann.

Eine Arzneimittel-Interaktionsstudie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat ergab, dass bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen das pharmakokinetische Profil beider Substanzen nicht verändert wird. Andere klinische Arzneimittel-Interaktionsstudien mit konjugierten Estrogenen wurden nicht durchgeführt.

Die Fachinformationen von gleichzeitig verordneten Präparaten sollten auf mögliche Wechselwirkungen mit Climopax mono hin überprüft werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft:

Climopax mono ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Climopax mono zu einer Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden. Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit:

Climopax mono ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    Nebenwirkungen

Organsystem Klasse	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100)	Selten (> 1/10 000, < 1/1 000)	Sehr selten (< 1/10 000)	Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Vaginitis, vaginale Candidosen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Brustkrebs (siehe unten), Ovarialkarzin om (siehe unten), fibrozystische Brustverände rungen, Wachstumsv erstärkung eines benignen Meningeoms	Endometrium karzinom (siehe unten), Vergrößerung von Leberhämang iomen
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindli chkeit	anaphylaktisc he/ anaphylaktoid e Reaktionen, Urtikaria, Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n			Glucoseintole ranz	Verschlechter ung einer Porphyrie, Hypokalzämi e (bei Patientinnen mit Erkrankungen , die eine schwere Hypokalzämi e begünstigen können)
Psychiatrische Erkrankungen		Änderung der Libido, Stimmungssc hwankungen, Depression, wahrscheinlic he Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)	Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindelgef ühl, Kopfschmerz en, Migräne, Nervosität	zerebrovaskul äres Ereignis (siehe unten), Verschlechter ung einer Epilepsie	Verschlechter ung einer Chorea
Augenerkrankungen		Kontaktlinsen unverträglichk eit		Retinavenent hrombose
Herzerkrankungen			Herzinfarkt (siehe unten)
Gefäßerkrankungen		Venenthromb ose, Lungenembol ie (siehe unten)	oberflächliche Thrombophle bitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Verschlechter ung von Asthma
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt s		Übelkeit, Völlegefühl, Bauchschmer zen	Erbrechen, Pankreatitis, ischämische Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen		Erkrankung der Gallenblase		cholestatisch er Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Alopezie	Chloasma/ Melasma, Hirsutismus, Pruritus, Ausschlag		Erythema multiforme, Erythema nodosum
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung en	Arthralgie, Beinkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	anomale uterine Blutung, Brustschmerz en, Brustspannen j Vergrößerung der Brüste, Brustdrüsens ekretion, Leukorrhoe	Änderung der Menstruation sstärke, Veränderung des zervikalen Ektropiums (Verlagerung von Zervixschleim haut auf die Portio) und Änderung der zervikalen Sekretion	Dysmenorrho e/ Unterleibssch merzen, Galaktorrhoe, Vergrößerung von uterinen Leiomyomen	Endometrium hyperplasie	Gynäkomasti e bei Männern
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ödeme
Untersuchungen	Gewichtsverä nderungen (Zu- oder Abnahme), erhöhte Triglyzeridspi egel			Blutdruckerhö hung

Brustkrebs

•    Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als

5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

•    Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten. ²

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS) - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren 2	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95-%-KI)
Estrogen-Monotherapie
50 bis 65	9 bis 12	1,2	1 bis 2 (0 bis 3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50 bis 65	9 bis 12	1,7	6 (5 bis 7)
*    bezogen auf die Ausgangsinzidenzrate in den Industrieländern #    Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangsinzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

WHI-Studien in den USA - Zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1 000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95-%-KI)	Zusätzliche Fälle bei 1 000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95-%-KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50 bis 79	21	0,8 (0,7 bis 1,0)	-4 (-6 bis 0) 2
Estrogen + Gestagen (CEE + MPA) #
50 bis 79	17	1,2 (1,0 bis 1,5)	+4 (0 bis 9)
*    WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte. #    Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1 000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie

nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1 000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR: 1,0; 95-%-KI: 0,8 bis 1,2).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2 500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

• Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solches Ereignisses ist während des 1. Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - Zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1 000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95-%-KI)	Zusätzliche Fälle pro 1 000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie *
50 bis 59	7	1,2 (0,6 bis 2,4)	1 (-3 bis 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 bis 59	4	2,3 (1,2 bis 4,3)	5 (1 bis 13)

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

• Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

•    Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

•    Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - Zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1 000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95-%-KI)	Zusätzliche Fälle pro 1000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50 bis 59	8	1,3 (1,1 bis 1,6)	3 (1 bis 5)

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Andere mögliche Nebenwirkungen (Climopax mono 0,625 mg/ Climopax mono 1,25 mg)

Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit Estrogen-haltigen Arzneimitteln bei Erwachsenen und Kindern können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit der Brüste, Schwindelgefühl, Bauchschmerzen, Benommenheit/ Müdigkeit; bei Frauen können Entzugsblutungen auftreten. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Eine weitere Behandlung sollte daher, falls erforderlich, symptomatisch erfolgen.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Konjugierte Estrogene ATC-Code: G03CA57

Konjugierte equine Estrogene: Die Wirkstoffe bestehen in erster Linie aus Sulfatestern des Estrons, Equilinsulfaten und 17a/ß-Estradiol, substituieren den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindern die damit verbundenen Beschwerden. Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach Ovarektomie vor.

Informationen aus klinischen Studien

Auswirkungen auf vasomotorische Symptome

Tabelle 1 zeigt die beobachtete mittlere Anzahl der Hitzewallungen in den Behandlungsgruppen, die während der ersten 12-wöchigen Behandlungsphase CEE in den Dosierungen von 0,3 mg, 0,45 mg und 0,625 mg sowie Placebo erhielten.

TABELLE 1: TABELLARISCHE ZUSAMMENFASSUNG DER ANZAHL DER HITZEWALLUNGEN (MITTELWERTE PRO TAG) UND VERGLEICHE ZWISCHEN DEN CEE-BEHANDLUNGSGRUPPEN SOWIE DER PLACEBO-GRUPPE: PATIENTINNEN MIT MINDESTENS 7 MÄSSIGEN BIS SCHWEREN HITZEWALLUNGEN PRO TAG ODER MINDESTENS 50 PRO WOCHE BEI STUDIENBEGINN, HINSICHTLICH DER WIRKSAMKEIT AUSWERTBARE POPULATION
Behandlung (Patientenanzahl)	..............Anzahl von Hitzewallungen/Tag...............
Zeitraum (Woche)	Ausgangswert Mittelwert ± SD	Beobachtet Mittelwert ± SD	Veränderung des Mittelwerts ± SE a	p-Werte vs. Placebo a
0,625 mg CEE
4 (n = 27)	12,29 ± 3,89	1,95 ± 2,77	-10,34 ± 0,90	< 0,001
12 ( n =26)	12,03 ± 3,73	0,45 ± 0,95	-11,58 ± 0,88	< 0,001
0,45 mg CEE
4 (n = 32)	12,25 ± 5,04	5,04 ± 5,31	-7,21 ± 0,83	< 0,001
12 (n = 30)	12,49 ± 5,11	2,33 ± 3,39	-10,16 ± 0,82	< 0,001

0,3 mg CEE
4 (n = 30)	13,77 ± 4,78	4,65 ± 3,71	-9,12 ± 0,85	< 0,001
12 (n = 29)	13,83 ± 4,86	2,20 ± 2,73	-11,63 ± 0,83	< 0,001
Placebo
4 (n = 28)	11,69 ± 3,87	7,89 ± 5,28	-3,80 ± 0,88	-
12 (n = 25)	11,61 ± 3,79	5,27 ± 4,97	-6,34 ± 0,89	-

^a Standardfehler basierend auf der Annahme gleicher Varianzen.

Auswirkung auf die Knochenmineraldichte

Ein Estrogenmangel in der Menopause ist mit einem erhöhten Knochenumbau und einer Abnahme der Knochenmasse verbunden.

Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig. Ein Schutz scheint wirksam, solange die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Absetzen einer HRT schreitet der Verlust der Knochenmasse mit ähnlicher Geschwindigkeit voran wie bei unbehandelten Frauen.

Ergebnisse der WHI-Studie und von Metastudien zeigen, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, alleine oder in Kombination mit einem Gestagen, verabreicht an vorwiegend gesunde Frauen, das Risiko von Hüftknochen-, Wirbelkörper- und anderen osteoporotischen Frakturen senkt. Eine HRT kann ebenfalls Frakturen bei Frauen mit niedriger Knochendichte und/ oder gesicherter Osteoporose vorbeugen, allerdings ist die Evidenz hierfür begrenzt.

In der HOPE-Studie betrugen nach 1 Jahr Behandlung mit CE 0,625 mg, 0,45 mg oder 0,3 mg die Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) in der Lendenwirbelsäule (L2-L4) (auf Jahresbasis angepasster Mittelwert in der hinsichtlich Wirksamkeit auswertbaren Population) 1,68 % in der 0,625 mg-Gruppe, 1,28 % in der 0,45 mgGruppe und 0,76 % in der 0,3 mg-Gruppe, verglichen mit einer Abnahme vom Ausgangswert um -1,49 % in der Placebo-Gruppe. CE hatte auch eine Wirkung auf den BMD der Hüfte, gemessen anhand der BMD-Änderung des Oberschenkelhalses. Die Zunahme (auf Jahresbasis angepasster Mittelwert) nach 1 Jahr betrug 1,11 % in der 0,625 mg Gruppe, 1,16 % in der 0,45 mg Gruppe und 0,28 % in der 0,3 mg Gruppe, verglichen mit einer Abnahme vom Ausgangswert um -1,30 % in der PlaceboGruppe. Alle Werte für die CE-Behandlungsgruppen waren statistisch signifikant (p<0.001) im Vergleich zu Placebo.

Women’s Health Initiative (WHI)-Studie

In die WHI-Studie wurden etwa 27 000 überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen in zwei Substudien eingeschlossen, um Nutzen und Risiken einer Monotherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg täglich) bzw. einer Kombinationstherapie mit MPA (0,625 mg/2,5 mg täglich) im Vergleich zu Placebo bezüglich der Prävention bestimmter chronischer Erkrankungen zu beurteilen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK, definiert als nicht tödlicher Herzinfarkt, stiller Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle). Der primäre Endpunkt bezüglich Sicherheit war die Inzidenz von invasivem Mammakarzinom. Ein „Globalindex“ umfasste das früheste Vorkommen von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom (nur bei der Kombinationstherapie), Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall aufgrund anderer Ursachen. Die Wirkungen der Behandlung mit konjugierten Estrogenen alleine oder in Kombination mit MPA auf menopausale Symptome wurden in der Studie nicht untersucht.

WHI-Mono-Studie

Die Studie zur Estrogen-Monotherapie (WHI-Mono-Studie) wurde vorzeitig beendet, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und davon auszugehen war, dass keine weiteren Informationen hinsichtlich der Nutzen und Risiken einer Estrogen-Monotherapie in den zuvor festgelegten Studienendpunkten gewonnen werden konnten. Die Ergebnisse aus der Substudie zur Estrogen-Monotherapie, die 10 739 Frauen einschloss (Durchschnittsalter: 63,6 Jahre; Spanne: 50 bis 79 Jahre; 75,3% kaukasisch, 15,1% schwarz, 6,1% hispanisch, 3,6% andere; durchschnittliche Beobachtungszeit: 7,1 Jahre), werden in Tabelle 3 gezeigt.

TABELLE 3: RELATIVES UND ABSOLUTES RISIKO GEMÄß DER WHI-MONO-
	STUDIE
Ereignis	Relatives Risiko der	Placebo	Estrogenersatz
	Estrogenersatzthera		therapie
	pie vs. Placebo	n = 5 429	n = 5 310
	(nominales 95-%-KI) a	Absolutes Risiko pro 10 000 Frauenjahre
KHK-Ereignisse b	0,95 (0,78 bis 1,16)	57	54
nicht tödlicher Herzinfarkt b	0,91 (0,73 bis 1,14)	43	40
KHK-bedingter Todesfall b	1,01 (0,71 bis 1,43)	16	16
Alle Schlaganfälle b	1,33 (1,05 bis 1,68)	33	45
ischämischer Schlaganfall b	1,55 (1,19 bis 2,01)	25	38
Tiefe Venenthrombose b c	1,47 (1,06 bis 2,06)	15	23
Lungenembolie b	1,37 (0,90 bis 2,07)	10	14
Invasives Mammakarzinom b	0,80 (0,62 bis 1,04)	34	28
Kolonkarzinom d	1,08 (0,75 bis 1,55)	16	17
Hüftfraktur b	0,65 (0,45 bis 0,94)	19	12
Wirbelfraktur b, c	0,64 (0,44 bis 0,93)	18	11
Unterarm-/ Handgelenkfraktur b c	0,58 (0,47 bis 0,72)	59	35
Frakturen, insgesamt b c	0,71 (0,64 bis 0,80)	197	144
Todesfälle aufgrund anderer Ursachen d e	1,08 (0,88 bis 1,32)	50	53
Gesamtsterblichkeit b c	1,04 (0,88 bis 1,22)	75	79
Globalindex f	1,02 (0,92 bis 1,13)	201	206

^a Nominale Konfidenzintervalle wurden nicht bzgl. multipler Auswertungen und multipler Vergleiche korrigiert.

^b Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten für einen durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 7,1 Jahren.

^c nicht im Globalindex enthalten

^d Ergebnisse beziehen sich auf einen durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 6,8 Jahren.

^e alle Todesfälle, außer durch Mamma- oder Kolonkarzinom, gesicherte/ wahrscheinliche KHK, Lungenembolie oder zerebrovaskuläre Erkrankungen verursacht

^f Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „Globalindex“ zusammengefasst, definiert als das früheste Vorkommen von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall aufgrund anderer Ursachen.

WHI-Kombi-Studie

Die Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination (WHI-Kombi-Studie) wurde vorzeitig beendet. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,6 Jahren überwogen zu diesem Zeitpunkt, entsprechend der vorher definierten Abbruchkriterien, die erhöhten Risiken für Mammakarzinom und kardiovaskuläre Ereignisse die spezifizierten Nutzen, die im „Globalindex“ enthalten waren. Das absolute Risiko von zusätzlichen Ereignissen, die im „Globalindex“ enthalten waren, betrug 19 Fälle pro 10 000 Frauenjahre.

Für diejenigen Endpunkte, die im WHI-„Globalindex“ enthalten waren und die nach einer Beobachtungszeit von 5,6 Jahren statistische Signifikanz erreichten, betrugen die absoluten Risiken pro 10 000 Frauenjahre in der Gruppe, die mit CEE plus MPA behandelt wurde, 8 zusätzliche Fälle von Schlaganfall, 10 zusätzliche Fälle von Lungenembolie und 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs, während die absolute Risikominderung pro 10 000 Frauenjahre 6 weniger Fälle von Kolorektalkarzinom und 5 weniger Fälle von Hüftfrakturen betrug.

Die Ergebnisse aus der Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination, die 16 608 Frauen einschloss (Durchschnittsalter: 63 Jahre; Spanne: 50 bis 79 Jahre), werden in der unten stehenden Tabelle gezeigt. Diese Ergebnisse geben die zentral ausgewerteten Daten nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,6 Jahren wieder.

Relatives und absolutes Risiko gemäß der WHI-Kombi-Studie nach durchschnittlich 5,6 Jahrena
Ereignis	Relatives Risiko der Hormonersatzthera	Hormonersatz therapie	Placebo
	pie vs. Placebo	n = 8 506	n = 8 102
	(95-%-nKI) b	Absolutes Risiko pro 10 000 Frauenjahre
KHK-Ereignisse	1,23 (0,99 bis 1,53)	41	34
nicht tödlicher Herzinfarkt b	1,28 (1,00 bis 1,63)	31	25
KHK-bedingter Todesfall	1,10 (0,70 bis 1,75)	8	8
Alle Schlaganfälle	1,31 (1,03 bis 1,68)	33	25
ischämischer Schlaganfall	1,44 (1,09 bis 1,90)	26	18
Tiefe Venenthrombose c	1,95 (1,43 bis 2,67)	26	13
Lungenembolie	2,13 (1,45 bis 3,11)	18	8
Invasives Mammakarzinom d	1,24 (1,01 bis 1,54)	41	33
Invasives Kolonkarzinom	0,61 (0,42 bis 0,87)	10	16
Endometriumkarzinom c	0,81 (0,48 bis 1,36)	6	7
Zervixkarzinom c	1,44 (0,47 bis 4,42)	2	1
Hüftfraktur b	0,67 (0,47 bis 0,96)	11	16
Wirbelfraktur c	0,65 (0,46 bis 0,92)	11	17
Unterarm-/ Handgelenksfraktur c	0,71 (0,59 bis 0,85)	44	62
Frakturen, insgesamt c	0,76 (0,69 bis 0,83)	152	199
Gesamtsterblichkeit e	1,00 (0,83 bis 1,19)	52	52
Globalindex f	1,13 (1,02 bis 1,25)	184	165

^a Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten.

^b Nominale Konfidenzintervalle wurden nicht bzgl. multipler Auswertungen und multipler Vergleiche korrigiert.

^c nicht im Globalindex enthalten

^d metastasierter und nicht metastasierter Brustkrebs mit Ausnahme von In-situ-Brustkrebs

^e alle Todesfälle, außer durch Mamma- oder Kolonkarzinom, gesicherte/ wahrscheinliche KHK, Lungenembolie oder zerebrovaskuläre Erkrankungen verursacht

^f Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „Globalindex“ zusammengefasst, definiert als das früheste Vorkommen von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall aufgrund anderer Ursachen.

Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)

In der WHIMS-Studie zur Estrogen-Monotherapie, einer Nebenstudie der WHI-Studie, waren 2 947 hysterektomierte Frauen ab einem Alter von 65 Jahren eingeschlossen

(45 % waren 65 bis 69, 36 % 70 bis 74 und 19 % 75 Jahre und älter), um den Einfluss einer täglichen Einnahme von CEE (0,625 mg) auf die Inzidenz von wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu ermitteln. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren betrug das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz gegenüber Placebo 1,49 (95-%-KI: 0,83 bis 2,66). Das absolute Risiko betrug 37 vs. 25 Fälle pro 10 000 Frauenjahre.

In einer zweiten Population von WHIMS erhielten 4 532 vorwiegend gesunde postmenopausale Frauen ab einem Alter von 65 Jahren (47 % waren 65 bis 69, 35 % 70 bis 74 und 18 % 75 Jahre und älter) eine Estrogen-Gestagen-Kombination (0,625 mg CEE plus 2,5 mg MPA) oder Placebo. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4 Jahren betrug das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz gegenüber Placebo 2,05 (95-%-KI: 1,21 bis 3,48). Das absolute Risiko betrug 45 vs.

22 Fälle pro 10 000 Frauenjahre.

Die in beiden o. g. Studien verwendete Definition von wahrscheinlicher Demenz umfasste Alzheimer-Erkrankung (AD), vaskuläre Demenz (VaD) und gemischte Formen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch VaD). AD war sowohl in den Behandlungs- als auch in den Placebo-Gruppen die häufigste Klassifizierung von wahrscheinlicher Demenz. Da die Substudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen übertragbar sind.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Konjugierte Estrogene sind wasserlöslich und werden aus dem Gastrointestinaltrakt nach Freisetzung aus der Darreichungsform gut resorbiert. Aufgrund der speziellen Formulierung werden die konjugierten Estrogene aus einer überzogenen Tablette über einige Stunden langsam freigesetzt. Maximale Plasmakonzentrationen werden 6 bis 10 Stunden nach der Einnahme gemessen. Die Estrogene werden in der Regel nahezu parallel eliminiert, wobei die Halbwertszeiten von 10 bis 20 Stunden reichen, wenn sie nach Bedarf unter Berücksichtigung der endogenen Konzentrationen korrigiert werden. Nach oraler Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit der beiden Hauptkomponenten Estron und Equilin etwa 70 %.

Eine im Jahre 1992 mit 52 Probandinnen durchgeführte Studie ergab bezüglich der pharmakokinetischen Zielkriterien c_max (maximale Plasmakonzentration), t_max (Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration) und AUC₀_„ (Fläche unter der KonzentrationZeit-Kurve) für Estron und Equilin die folgenden Ergebnisse:

Einmalige p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen:

Verbindung	cmax (ng/ml)	tmax (h)	AUC0-» (ng x h/ml)
Estron, unkonjugiert	0,16 ± 0,06	8,5 ± 2,2	3,76 ± 1,51
Estron, unkonjugiert + konjugiert	6,82 ± 4,04	7,0 ± 2,0	109 ± 61
Equilin, unkonjugiert	0,08 ± 0,03	7,8 ± 2,8	1,33 ± 0,58
Equilin, unkonjugiert + konjugiert	5,18 ± 2,83	5,5 ± 1,9	69,1 ± 44,7

Die Zahlen entsprechen den Mittelwerten ± SD.

Die pharmakokinetischen Daten des Estrons sind bzgl. der jeweiligen Basalwerte korrigiert.

Die Abbildungen 1a und 1b zeigen die in diesen Studien ermittelten mittleren Plasmakonzentration-Zeit-Kurven. (Da die maximale Plasmakonzentration c_max bei den Probanden zu unterschiedlichen Zeitpunkten tmax auftreten kann, sind Unterschiede zwischen den arithmetischen Werten für c_max und t_max der Tabellen und den entsprechenden graphischen Darstellungen möglich.)

Abb. 1a: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes Estron und Equilin nach p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen

Abb. 1b: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes + konjugiertes Estron und Equilin nach p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen

Verteilung

Die exogenen Estrogene weisen eine ähnliche Verteilung auf wie die endogenen Estrogene. Die Estrogene verteilen sich weit im Organismus und finden sich in den Zielorganen der Sexualhormone in der Regel in höherer Konzentration. Die konjugierten Estrogene binden vorrangig an Albumin, während die nicht konjugierten Estrogene sowohl an Albumin als auch an SHBG binden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) der verschiedenen Estrogene wird durch die langsame Resorption aus der überzogenen Tablette verlängert und beträgt zwischen 10 und 24 Stunden.

Biotransformation

Die exogenen Estrogene werden auf die gleiche Art und Weise metabolisiert wie die endogenen Estrogene. Zirkulierende Estrogene existieren in einem dynamischen metabolischen Interkonversionsgleichgewicht. Diese Umwandlungen finden hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estron umgewandelt, wobei beide in Estriol, den Hauptmetaboliten im Harn, umgewandelt werden können. Estrogene unterliegen zudem einem enterohepatischen Kreislauf mittels Glucuronidierung bzw. Sulfatierung in der Leber, der Ausscheidung der Konjugate über die Galle in den Darm sowie der Hydrolyse im Darm, gefolgt von der Rückresorption. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Teil der zirkulierenden Estrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere als Estronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Estrogene dient.

Elimination

Wasserlösliche Konjugate der Estrogene besitzen stark saure Eigenschaften und liegen in den Körperflüssigkeiten ionisiert vor. Hierdurch wird die renale Elimination begünstigt, zumal die tubuläre Rückresorption minimal ist.

Besondere Patientengruppen

Pharmakokinetische Studien bei besonderen Patientengruppen, einschließlich Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber, wurden nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigten Estrogene in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Climopax mono 0,3 mg:

Cellulosepulver, Methylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Hydroxylapatit, Macrogol 20 000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose, Povidon 29/32, Carnaubawachs, Titandioxid (E 171), Natriumbenzoat, Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.), Stearinsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich], Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Climopax mono 0,625 mg:

Cellulosepulver, Methylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hydroxylapatit, Macrogol 20 000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose, Carnaubawachs, Titandioxid (E 171), Povidon, Stearinsäure, Natriumbenzoat (E 211), Erythrosin, Aluminiumsalz (E 127), Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132), Gelborange S (E 110)

Climopax mono 1,25 mg:

Cellulosepulver, Methylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Hydroxylapatit, Macrogol 20 000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose, Carnaubawachs, Stearinsäure, Eisen(N,NI)-oxid (E 172), Chinolingelb (E 104), Gelborange S (E 110), Titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen bestehend aus PVC/Aluminium-Folie

Packungsgrößen:

Climopax mono 0,3 mg:

3 x 28 überzogene Tabletten (N2)

Climopax mono 0,625 mg/ Climopax mono 1,25 mg:

20 überzogene Tabletten (N1)

60 überzogene Tabletten (N2)

100 überzogene Tabletten (N3)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Climopax mono 0,3 mg:

Zul.-Nr. 56054.00.00

Climopax mono 0,625 mg:

Zul.-Nr. 41915.00.00

Climopax mono 1,25 mg:

Zul.-Nr. 41915.01.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Climopax mono 0,3 mg:

Erteilung der Zulassung: 17. Januar 2007 Verlängerung der Zulassung: 18. Februar 2013

Climopax mono 0,625 mg/ Climopax mono 1,25 mg:

Erteilung der Zulassungen: 5. April 2004 Verlängerung der Zulassungen: 18. Februar 2013

10.    STAND DER INFORMATION

Januar 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

spcde-5v6cpm-t-0

spcde-5v6cpm-t-0 28 20.01.2015

1

   Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/ Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

2

   Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).