Clodron 800 Mg Hexal Filmtabletten
Zul.-Nr.: 47282.00.00, 47282.01.00
Fachinformation
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DERS ARZNEIMITTELS
Clodron 400 mg HEXAL® Filmtabletten Clodron 800 mg HEXAL®~Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Clodron 400 mg HEXAL
1 Filmtablette enthält 500 mg Clodronsäure^-Dinatriumsalz x 4 H2O, entsprechend 400 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz.
Clodron 800 mg HEXAL
1 Filmtablette enthält 1.000 mg Clodronsäure, -Dinatriumsalz x 4 H2O, entsprechend 800 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat De-Vvollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten
Weiße, oblonge Filmtablette mit Bruchrille auf beiden Seiten.
Die Filmtablette kann in gleiche iDosenlrKRU Hälften geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z. B. Mamma-, Prostata-, Schilddrüsen-Karzinom) oder infolge häaematologischer Neoplasien (z. B. Plasmozytom).
Hypercalcämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumore induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.
4.2 Dosierun[KR2]g, und Art und Dauer der Anwendung Dosierung
Die Tagesdosis beträgt im allgemeinenAllgemeinen 4 (2)_Filmtabletten. Im Einzelfall kann eine höhere Tagesdosis —^bis maximal 8 (4)_Filmtabletten —-_ notwendig sein (1600 bis 3200 mg Dinatriumclodronat1.600-3.200 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz).
Kinder und Jugendliche
Clodron HEXAL ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Es gibt keine besonderen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten. Klinische Studien schlossen Patienten über 65 Jahre ein. Es wurden keine Nebenwirkungen berichtet, die für die Altersgruppe spezifisch sind.
Niereninsuffizienz
Clodronsäure wird vor allem über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Clodron HEXAL mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Die tägliche Dosis sollte 1.600 mg nicht dauerhaft überschreiten.
Es wird empfohlen, die Clodronsäure-Dosierung wie folgt zu reduzieren:
|
Grad der Niereninsuffizienz |
Creatinin-Clearance, ml/min |
Dosis |
|
Leicht |
50-80 ml/min |
1.600 mg täglich (keine Dosisreduktion empfohlen) |
|
Mittelgradig |
30-50 ml/min |
1.200 mg täglich |
|
Schwer |
< 30 ml/min |
800 mg täglich |
Art und Dauer der Anwendung[KR3]
Clodron 400 mg HEXAL wird mit reichlich Flüssigkeit, jedoch nicht mit Milch oder anderen calciumreichen Flüssigkeiten, eingenommen.
Ferner sollte Clodron 400 mg HEXAL nicht gleichzeitig mit Antazida und ArzneimittelArzneimitteln eingenommen werden, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten (siehe Abschnitt 4.5. “Wechselwirkungen mit anderen Mitteln”).).
Die Tagesdosis sollte auf einmal, z. B. morgens nüchtern— (einel Stunde vor dem Frühstück,) oder vor dem Schlafengehen —(mindestens 2 Stunden nach dem Abendessen), eingenommen werden.
Der Patient darf 1 Stunde lang vor und nach Verabreichung des Dinatriumclodronat-Präparatesvon Clodron HEXAL nichts essen, trinken (außer Wasser) oder andere Arzneimittel einnehmen.
Bei Magen-Darm-Unverträglichkeit kann die Tagesdosis auch in zwei2 Einzelgaben verabreicht werden.
Die Dauer der Anwendung ist abhängig vom Krankheitsverlauf. Die Behandlung mit Clodron 400 mg HEXAL ist in der Regel eine Langzeittherapie.
Im allgemeinenAllgemeinen beträgt die Behandlungsdauer 6 Monate., Ssie kann jedoch je nach Krankheitszustand verlängert werden. Es kann ebenso nötig sein, die Behandlung nach einem behandlungsfreien Zeitraum wieder aufzunehmen.
Kinder und Jugendliche
Clodron 400 mg HEXAL ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Es gibt keine besonderen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten. Klinische Studien schlossen Patienten über 65 Jahre ein. Es wurden keine Nebenwirkungen berichtet, die für die Altersgruppe spezifisch sind.
Niereninsuffizienz
ClodronatClodronsäure wird vor allem über die NiereNieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Clodron 400 mg HEXAL mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Die tägliche Dosis sollte 1.600 mg nicht dauerhaft überschreiten.
Es wird empfohlen, die ClodronatClodronsäure-Dosierung wie folgt zu reduzieren:
Grad der Creatinin-Clearance, Dosis
Niereninsuffizienz ml/min
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Leicht |
50-80 ml/min |
1.600 mg täglich (keine Dosisreduktion |
|
Schwer |
< 30 ml/min |
800 mg täglich |
Besonderheit bei Behandlung der Hypercalcämie:
Die Behandlung der Hypercalcämie wird im allgemeinenAllgemeinen mit der intravenösen Applikation einer Dinatriumclodronat-Clodronsäure, Dinatriumsalz-Infusionslösung eingeleitet und dann mit DinatriumclodronatClodronsäure, Dinatriumsalz--Tabletten fortgesetzt.
4.3 Gegenanzeigen
Clodron 400 mg HEXAL darf nicht angewendet werden,
• -bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Clodronsäure, gegenüber
Bisphosphonaten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• — bei Niereninsuffizienz mit leiner [KR41Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min oder einem Serumkreatinin über 5 mg/dl mit -Ausnahme der kurzfristigen Anwendung bei rein funktioneller Einschränkung der renalen Clearance durch Hypercalcämie,
• bei schweren akuten Entzündungen des
GastrointestinaltraktesGastrointestinaltrakts,
• bei gleichzeitiger Gabe von anderen Bisphosphonaten
• während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• Wie [KR51andere Bisphosphonate ist Clodronsäure bei Patienten mit Missbildungen der Speiseröhre, die die ösophageale Leerung verzögern, wie Stenose oder Achalasie, kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.4).
Clodron 400 mg HEXAL sollte nicht an Kinder verabreicht werden, da keine Erfahrungen über die Anwendung an Kindern vorliegen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Unter der Therapie mit Clodron 400 mg HEXAL sind regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion (Transaminasen), des Blutbildes sowie des Serum-Phosphat-Spiegels vorzunehmen.
Die Nierenfunktion ist unter der Therapie mit Clodron 400 mg HEXAL regelmäßig (alle 4 Wochen) zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion infolge einer Hypercalcämie. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion ist Clodron 400 mg HEXAL abzusetzen.
Iln [KR61klinischen Studien sind asymptomatische, reversible Erhöhungen der Transaminasen aufgetreten, ohne Veränderungen anderer Leberwerte (siehe Abschnitt 4.8).
Unter der Therapie mit Clodron 400 mg HEXAL ist der Serum-Calcium-Spiegel in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren (siehe. auch Abschnitt 4.5. “Wechselwirkungen”).).
Tritt eine Hypocalcämie auf, sollte die Dosis von Clodron 400 mg HEXAL dem individuellen Bedarf entsprechend reduziert werden.
Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte während der Behandlung sichergestellt sein. Dies ist insbesondere bei der Behandlung der Hypercalcämie sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die mit Clodron 400 mg HEXAL behandelt werden dürfen, zu beachten (siehe Abschnitt 4.3).
Ferner wird empfohlen, dass der HydrierungstatusHydrierungsstatus und die Nierenfunktion durch Messen der Serumkreatininwerte während der Behandlung | geprüft werden. Die Serum-CalciumkonzentrationenCalcium-Konzentrationen sollten regelmäßig bestimmt werden.
Bis jetzt konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von ClodronatClodronsäure und der Entwicklung von Leukämie und Leukopenie festgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen”).).
Kieferknochennekrosen
Bei Krebspatienten, die im Rahmen eines Behandlungsschemas Bisphosphonate sowohl intravenös als auch oral erhielten, wurde eine Osteonekrose des Kiefers, in der Regel assoziiert mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Osteomyelitis), berichtet. Ein großer Teil dieser Patienten erhielt darüber hinaus Chemotherapeutika und Kortikosteroide.
Bei Patienten mit anderweitigen gleichzeitig vorliegenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) ist vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine präventive Zahnbehandlung in Betracht zu ziehen. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten sind invasive zahnmedizinische Eingriffe zu vermeiden.
Bei Patienten, die unter der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich der Zustand durch einen zahnmedizinischen Eingriff verschlechtern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keinerlei Daten vor, die Aufschluss darüber geben, ob ein Abbruch der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.
Der Behandlungsplan jedes einzelnen Patienten sollte sich an der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes basierend auf eine individuelleeiner individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung orientieren.
Gastrointestinale [KR7Hrritation
Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Irritationen der oberen Magen-DarmSchleimhaut hervorrufen. Aufgrund dieser möglichen reizenden Wirkungen und der Möglichkeit der Verschlimmerung der Grundkrankheit, ist Vorsicht geboten, wenn Clodronsäure an Patienten mit aktiven Problemen im oberen Magen-Darm-Trakt (z. B. bekanntem Barrett-Ösophagus, Dysphagie, anderen ösophagealen Erkrankungen, Gastritis, Zwölffingerdarmentzündung oder Geschwüren) verabreicht wird.
Unerwünschte Ereignisse wie Ösophagitis, ösophageale Ulzerationen und ösophageale Erosionen, die in manchen Fällen schwer verliefen und einen Krankenhausaufenthalt nötig machten, selten mit Blutungen oder gefolgt von ösophagealer Stenose oder Perforation, wurden bei Patienten berichtet, die mit oralen
Bisphosphonaten behandelt wurden. Das Risiko von schweren ösophagealen unerwünschten Ereignissen scheint größer zu sein bei Patienten, die die Dosierungsanweisung nicht einhalten und/oder weiter orale Bisphosphonate einnehmen, nachdem sie Symptome entwickelt haben, die auf eine ösophageale Reizung hindeuten. Patienten sollten die Hinweise zur Dosierung besonders beachten und in der Lage sein, diese zu befolgen.
Ärzte sollten durch jedes Anzeichen oder Symptom, das auf eine mögliche ösophageale Reaktion hinweist, alarmiert sein und Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Clodronsäure abzusetzen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie eine Dysphagie, Odynophagie, retrosternale Schmerzen oder erstmals auftretendes oder verschlimmertes Sodbrennen entwickeln.
Obwohl in kontrollierten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, gab es nach der Markteinführung Berichte über Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre nach Anwendung von oralen Bisphosphonaten, einige davon waren schwer und mit Komplikationen verbunden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder | Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clodron 400 mg HEXAL nicht einnehmen.
Hinweis für Diabetiker 1 Filmtablette enthält weniger als 0,01 BE.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Clodronsäure darf nicht gleichzeitig mit anderen Bisphosphonaten angewendet werden.
Infolge gleichzeitiger Einnahme von Clodronsäure mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet.
Clodronsäure bildet mit zweiwertigen Kationen schwer lösliche Komplexe. Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, z. B. Milch und Milchprodukte, vermindern die Resorption von Clodronsäure nach oraler Gabe (siehe unter Abschnitt 4.2.
“Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”). Das gleiche). Das Gleiche bewirken auch Arzneimittel mit einem hohen Gehalt an Calcium, Eisen oder Magnesium (z. B. Antazida).
Die Ccalciumspiegel-senkende Wirkung von Clodronsäure kann durch eine gleichzeitige und auch eine bis zu mehreren Wochen zeitlich versetzten Gabe von Aminoglykosiden verstärkt werden. In Einzelfällen wurden schwere Hypocalcämien beobachtet.
Auf eine möglicherweise zusätzlich vorliegende Hypomagnesiämie ist zu achten.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Clodronsäure mit Estramustinphosphat wurde ein Anstieg der Estramustinkonzentration im Serum von bis zu 80 % beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei schwangeren Frauen vor und die Tierversuche sind unzureichend (siehe auch 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit -Reproduktionstoxizität ").Abschnitt 5.3).
Deshalb darf Clodron 400 mg HEXAL während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Gebärfähigen Frauen ist eine wirksame Empfängnisverhütung anzuraten.
Stillzeit
Untersuchungen zum Übergang von ClodronatClodronsäure in die Muttermilch wurden nicht durchgeführt. Ist eine Behandlung in der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.
Fertilität
Clodronsäure [KR81verursachte keine fetalen Schäden in Tierversuchen, aber höhere Dosen verringerten die männliche Fruchtbarkeit. Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Clodronsäure auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Daten zur Auswirkung von ClodronatClodronsäure auf die Fahrtüchtigkeit.
Beim Steuern von Fahrzeugen und bei BedienungBedienen von Maschinen sollte die Möglichkeit erwogen werden, dass Benommenheit als Nebenwirkung gelegentlich auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
Die [KR91am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Diarrhö, die in der Regel mild und häufiger bei höherer Dosierung auftritt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben | zugrundegelegtzugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100, bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000, bis <1/100)
Selten (>1/10.000, bis <1/1.000)
Sehr selten (<_1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Gutartige, böoesartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Bei 4 von 663 bis 1981 behandelten Patienten wurde über eine Leukämie berichtet. Seitdem wurden keine weiteren Fälle aus Studien, die mit mehreren hundert Patienten durchgeführt wurden, gefunden. Der kausale Zusammenhang ist nicht gesichert. Bis weitere Informationen verfügbar sind, sollte Clodron 400 mg HEXAL daher bei der Behandlung der Osteolyse krankhaften Ursprungs nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher Risiken eingesetzt werden.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautreaktionen) beobachtet. In der Literatur wurde sehr selten über bronchospastische Reaktionen bei leiner Patientin mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma nach Gabe von Clodronsäure berichtet.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hypocalcämie
Augenerkrankungen[KR10]
Nicht bekannt: Uveitis
Konjunktivitis wurde unter Clodronsäure-Behandlung bei 1 Patienten berichtet, der gleichzeitig auch mit anderen Bisphosphonaten behandelt wurde.
Erkrankungen des GastrointestinaltraktGastrointestinaltrakts
Häufig: Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhoe können auftretenDiarrhö, besonders zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung (siehe Abschnitt 4.2).
SklelettmuskulaturSkelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).
^Schwere KnochenlrKR11l-, Gelenk- und Muskelschmerzen wurden bei Patienten, die mit Clodronsäure behandelt wurden, berichtet. Jedoch waren solche Berichte selten und in randomisierten, placebokontrollierten Studien zeigen sich keine Unterschiede zwischen Patienten unter Gabe von Placebo und Patienten unter Gabe von Clodronsäure. Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome variierte von Tagen bis zu mehreren Wochen nach Beginn der Behandlung mit Clodronsäure.
Es liegen vereinzelte Berichte über Osteonekrose des Kiefers vor, hauptsächlich bei Patienten, die zuvor mit Amino-Bisphosphonaten wie Zoledronat und Pamidronat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg des SerumcreatininsSerumkreatinins und Proteinurie), schwere Nierenschädigung insbesondere nach schneller intravenöser Infusion hoher Clodronatdosen.Clodronsäure-Dosen.
Es liegen vereinzelte Berichte über Niereninsuffizienz vor, in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR, meist Diclofenac.
Untersuchungen
Sehr selten: Verminderung des Serum-Phosphat-Spiegels, Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der LDH im Serum, Zunahme des Serum-Parathormons sowie Anstieg der Transaminasenaktivität (SGOT und SGPT).
Es wurde ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininwerte beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
4.9 Überdosierung
lEs[KR121 wurde über erhöhte Serumkreatinin-Spiegel und Nierenfunktionsstörung nach intravenöser Infusion von hohen Clodronsäure-Dosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Vergiftungen mit Clodronsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Es muss jedoch mit Übelkeit und Erbrechen gerechnet werden.
Die Therapie besteht in symptomatischen Maßnahmen.
Bei Aufnahme einer größeren Substanzmenge kann es infolge der Ccalcium-komplexierenden Wirkung der Substanz zur Hypocalcämie kommen. Die Therapie besteht in der Behebung der Hypocalcämie, z. B. durch Gabe calciumreicher Nahrung (Milch) oder in schweren Fällen durch intravenöse Gabe von Calcium.
Die Nierenfunktion sowie der Serum-Calcium-Spiegel sollte überwacht und für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte gesorgt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate ATC-Ccode: M05B-A02
Die Clodronsäure gehört zur Stoffklasse der Bisphosphonate, die spezifisch auf den Knochen wirken. Diese selektive Wirkung auf das Knochengewebe beruht auf der hohen Affinität der Bisphosphonate zu den Calciumsalzen des Knochens.
Bisphosphonate hemmen die Aktivität der Osteoklasten, der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt.
In vivo verhindert Clodronsäure die durch Ausfall der Gonadenfunktion, Immobilisation, CorticosteroideKortikosteroide, Heparin, Parathormone, Retinoide, Tumore oder Tumorprodukte experimentell induzierte Knochenzerstörung.
Weiterhin wurde durch kinetische Studien mit 45-Ca, durch die Hydroxyprolinausscheidung sowie durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingelagertem radioaktiv markiertemmarkiertemn Tetrazyklin auch die Hemmung der endogenen Knochenresorption nachgewiesen.
In Konzentrationen, die zur Hemmung der Osteolyse führen, hat Clodronsäure keine Wirkung auf die normale Mineralisation des Knochens.
Bei hypercalcämischen Patienten kam es nach intravenöser Anwendung von Clodronsäure zu einer Abnahme der Serum-Calciumspiegel.Calcium-Spiegel. Eine Normocalcämie wurdenwurde nach 2-5 Tagen erreicht. In den meisten Fällen lag die Wirkdauer bei ca. 2-3 Wochen.
Bei normocalcämischen Patienten wurde die antiosteolytische Wirkung von Clodronsäure anhand der Abnahme der Calcium- und Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin nachgewiesen. Clodronsäure wirkt auch schmerzlindernd bei Knochenzerstörung aufgrund von Tumoren und verringert die Wahrscheinlichkeit von Frakturen bei solchen Patienten. Bei Langzeitgabe von Clodronsäure ist die Bildung neuer und das Wachstum bereits bestehender osteolytischer Läsionen verringert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Wie bei allen Bisphosphonaten ist die intestinale Resorption von Clodronsäure nach oraler Verabreichung gering. Von der resorbierten Menge werden ca. 70 % durch die NiereNieren ausgeschieden und die übrigen 30 % vorwiegend an Knochengewebe gebunden. Wegen der hohen Affinität zu Calcium-Salzen des Knochens wirkt die Clodronsäure selektiv auf den Knochen. Die Substanz wird nicht metabolisiert, sondern unverändert im Urin ausgeschieden. Bei der Bestimmung der SerumkonzentrationSerum-Konzentration von Clodronsäure über mindestens 24 Std. werden mehrere Halbwertszeiten beobachtet, die auf ein Mehrkompartimentverhalten hinweisen. Die Halbwertszeiten liegen im Bereich von 1-16 Std. Die über die Urinausscheidung berechnete Halbwertszeit liegt bei 10-13 Std. Aufgrund dieser Halbwertszeiten und der Langzeitbeobachtungen ist bei der empfohlenen Tagesdosis mit keiner Akkumulation im Serum zu rechnen. Eine Sättigungsdosis ist nicht notwendig. Aufgrund der geringen Resorption wird jedoch mit initial intravenöser Verabreichung eine stärkere und schnellere Wirkung erreicht.
Die klinische Wirkung der Clodronsäure beruht auf der Konzentration der Substanz am Wirkort, d. h. im Knochengewebe. Die Halbwertszeit im Knochen ist abhängig von dessen Umbaurate. Wenn beim Knochenabbau die an Knochengewebe gebundene Substanz freigesetzt wird, entstehen am Ort der Osteolyse hohe lokale Konzentrationen, die eine direkte Wirkung auf die knochenresorbierenden Osteoklasten und andere knochenabbauende Zellen ausüben.
Eine im Jahr 1999 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 100 gesunden, männlichen Probanden (18-41 Jahre) ergab nach einer Einzeldosis von jeweils 16001.600 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Werte:
Testpräparat Referenzpräparat
Gmax-Epg/ll- 16501.650,08 ± 12611.261:20-19111.911,73 ± 19081.90881
maximale Plasmakonzentration
tmax [h] 1,17 ± 2,17-1,02 ± 1,44
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
AUGqi [ua/l*h1 57695.769,27 ± 34623.46387-63436.343,12 ± 52645.264,12
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
AUC^ [ua/l*h]-6.270,84 ± 3.656,67 6.952,74 ± 5.575,73
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Clodronsäure im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem KonzentrationKonzentrations-Zeit-Diagramm:
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute, subchronische und chronische Toxizität
Experimentelle Untersuchungen zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität zeigten keine spezifische Toxizität (siehe auch Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen").).
Kanzerogenität und Mutagenität
Kanzerogenitätsstudien an Maus und Ratte erbrachten keinen Hinweis auf ein karzinogenes PotentialPotenzial bei Dosen, die eine geringgradige Toxizität und eine deutliche Veränderung der Knochenstruktur aufwiesen (d. h. bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 400 mg/kg/Tag bei Mäusen).
Stand: SeptemberJuni 2013 ÄA Seite 10 von 12
In vitro- und [in v/vo--Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes PotentialPotenzial.
Reproduktionstoxizität
Die vorliegenden Studien geben Hinweise auf Störungen der Knochenentwicklung beim FoetusFötus. Bei hoher systemischer Exposition sind bei Mäusen Missbildungen beschrieben worden. Fertilitätsuntersuchungen sind mit Clodronsäure nicht durchgeführt worden.
In tierexperimentellen Studien zeigte Clodronsäure keine fetotoxische Wirkung, verringerte in hohen Dosen jedoch männliche Fertilität. Nach einmonatiger subkutaner Gabe von Clodronsäure an neugeborene Ratten wurden osteopetroseähnliche Knochenveränderungen festgestellt, die mit der pharmakologischen Wirkung von Clodronsäure in Zusammenhang stehen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• mikrokristallineMikrokristalline Cellulose
• Croscarmellose-Natrium
• Glyceryl-(mono,tri)docosanoat
• Hypromellose
• Lactose-Monohydrat
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
• Macrogol 4.000
• Povidon 40.000
• hochdispersesHochdisperses Siliciumdioxid
• Farbstoff Titandioxid
Hinweise für Diabetiker siehe unter Abschnitt 4.4. “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Anwendung”..
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/Aluminiumblistern
Originalpackungen mit 60 (N2) und 120 (N3)-Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 -Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
HexalEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Tel.: (08024) 908-0
Fax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Clodron 400 mg HEXAL 47282.00.00
Clodron 800 mg HEXAL 47282.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
11. Januar01 .2002/13. Dezember 2011
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2013September 2011
11. VERKAUFSABGRENZUNGVERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
Stand: SeptemberJuni 2013 AA Seite 12 von 12